腸道微生物與慢性阻塞性肺疾病和哮喘相關(guān)性研究進(jìn)展

單怡凡，李慧君，吳 輝，李海斌，曾 祥，李玉春，張貴成，吳衛(wèi)東

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院 河南省空氣污染健康效應(yīng)與干預(yù)國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，河南 新鄉(xiāng) 453003)

慢性肺部疾病如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)為常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病，但常伴有慢性胃腸道疾病如炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)或腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)。多達(dá)50%的成年人患有IBD，雖然許多患者無(wú)急性或慢性呼吸系統(tǒng)疾病史，但33%的IBD患者會(huì)出現(xiàn)肺損傷，表現(xiàn)為炎癥或肺功能受損[1-2]。此外，部分COPD患者可能會(huì)被診斷為IBD[2]。哮喘患者的腸黏膜在功能和結(jié)構(gòu)上有改變，COPD患者腸黏膜的通透性增加[3]。雖然成年人的胃腸道和呼吸道所處的環(huán)境以及其功能不同，但是它們有相同的胚胎起源，且結(jié)構(gòu)相似，因此，這2個(gè)部位可能在健康和疾病中相互作用，但是其潛在機(jī)制尚不太清楚。近年來(lái)，腸道微生物在呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中的作用已受到重視。本文主要圍繞腸道菌群與哮喘和COPD相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群和肺部微生物

到目前為止，胃腸道是研究最多的與宿主相關(guān)的微生物生態(tài)系統(tǒng)，一部分原因是胃腸道中微生物的豐富性，另一部分原因是其中的微生物可以通過(guò)比較容易獲得的糞便來(lái)分析。胃腸道中微生物具有豐富性和多樣性，且在某些特定部位如黏膜上和管腔內(nèi)會(huì)有變化[4]，這些差異受腸道動(dòng)態(tài)微環(huán)境的影響，包括pH值、膽汁酸濃度、食糜停留時(shí)間、黏液性質(zhì)和宿主防御因素[5]。雖然存在這些變化，但胃腸道菌群主要有厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門、梭門桿菌、疣微菌門，其中厚壁菌門和擬桿菌門占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)(>98%)。這些細(xì)菌按照對(duì)人體的相互作用可大致分為3類：(1)與宿主共生的生理性細(xì)菌，如乳酸桿菌；(2)與宿主共棲的條件致病菌，如腸球菌；(3)病原菌，如金黃色葡萄球菌[6]。

采用微生物群落分析的獨(dú)立培養(yǎng)方法對(duì)健康個(gè)體肺部微生物DNA進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些微生物可能是通過(guò)口腔微量吸入進(jìn)入肺，因?yàn)榭谇缓头芜@2個(gè)部位微生物群落的分類譜相似[7-8]。盡管肺部有微生物不斷進(jìn)入，但是肺部微生物所處的環(huán)境條件與機(jī)體其他部位大不相同，并且肺部的微生物是通過(guò)呼吸或者微量吸入短期內(nèi)繁殖的，因此，肺部有相對(duì)較少的微生物生物量。微生物的短暫性進(jìn)入以及其選擇性消除是肺部微生物組成和穩(wěn)態(tài)維持的主要決定因素。

2 腸道微生物與哮喘

哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加與生命早期腸道微生物的破壞能力有關(guān)?！靶l(wèi)生假說(shuō)”認(rèn)為，嬰幼兒期接觸一定的細(xì)菌、病毒等感染有利于抑制過(guò)敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展，即早期的微生物接觸和刺激可能影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)育，早期微生物刺激的缺乏可導(dǎo)致以后對(duì)無(wú)害抗原的異常免疫應(yīng)答[9]?！拔⑸飳W(xué)假說(shuō)”認(rèn)為，抗生素的使用、飲食習(xí)慣的改變以及生活方式的不同在很大程度上影響了胃腸道生物群的組成，擾亂了腸道黏膜免疫耐受機(jī)制[9]。在成人中，過(guò)敏性哮喘患者糞便菌群的整體組成與健康個(gè)體不同[10-11]。從過(guò)敏性哮喘的嬰幼兒體內(nèi)分離的熱滅活雙歧桿菌比從健康個(gè)體中分離出來(lái)的更易引起較強(qiáng)的炎癥反應(yīng)[12]。

最近的一些研究表明，腸道微生物可以通過(guò)以下幾種機(jī)制降低患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)：來(lái)自腸道脆弱擬桿菌的金黃色葡萄球菌表面抗原可以防止小鼠過(guò)敏性氣道疾病的發(fā)展[13]；幽門螺桿菌可以緩解患過(guò)敏性氣道疾病小鼠的病情，主要通過(guò)中性粒細(xì)胞激活蛋白[14]，或間接通過(guò)尿素酶-β促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的免疫耐受重組[15]；此外，來(lái)自幽門螺桿菌的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和空泡細(xì)胞毒素改變了樹突狀細(xì)胞的功能，從而緩解哮喘癥狀[16]；共生細(xì)菌也可以通過(guò)代謝產(chǎn)物(如短鏈脂肪酸)的產(chǎn)生和分泌來(lái)影響哮喘的發(fā)展；高纖維膳食可以提高血清和糞便中短鏈脂肪酸的水平，可防止小鼠出現(xiàn)哮喘癥狀[17]。

這些研究并沒(méi)有直接探索腸道和肺2個(gè)部位中微生物群落組成之間的相關(guān)性以及在預(yù)防疾病時(shí)腸道微生物和肺部微生物群的相對(duì)重要性，但這些研究對(duì)于決定在肺部或腸道進(jìn)行干預(yù)性治療有參考價(jià)值。

3 腸道微生物與COPD

COPD是以不完全可逆氣流受限為特征的一種破壞性肺部疾病。中國(guó)每年約500萬(wàn)～1 000萬(wàn)人因患COPD而致殘，成為主要的醫(yī)療負(fù)擔(dān)之一，世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)2020年COPD將位居全球疾病第4位[18]。

有研究認(rèn)為，COPD的疾病狀態(tài)可隨著吸煙暴露的程度而變化的，這也是該病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[17]。雖然肺部微生物種群組成在健康吸煙人群和健康非吸煙人群中是相似的，但是2組人群的口腔菌群卻明顯不同[7]。在吸煙者體內(nèi)，從口腔吸入肺部的微生物及其種群與炎癥的加重有關(guān)[19]，口腔微生物的變化以及不能有效地清除從口腔吸入肺部的微生物可導(dǎo)致疾病的發(fā)展，這也解釋了為什么只有部分吸煙者會(huì)患COPD。此外，COPD患者與健康吸煙人群的肺部微生物有明顯不同[20-21]，因此，分析呼吸道微生物對(duì)于COPD的早期診斷是有幫助的。與非吸煙者相比，健康吸煙者的糞便菌群表現(xiàn)為普氏菌群數(shù)量增加，厚壁菌門和擬桿菌門數(shù)量下降[22-23]，上述糞便菌群組成的變化與腸道炎癥和IBD有關(guān)[24]。

吸煙引起腸道菌群組成變化的原因可能與環(huán)境、宿主以及微生物的攝入有關(guān)，如腸道和免疫平衡被破壞、病原體清除能力受損[25-26]、胃內(nèi)容物的酸化[27]以及攝入存在于香煙中的細(xì)菌[28]。此外，香煙煙霧會(huì)直接影響細(xì)菌和真菌的毒力，改變已知腸道細(xì)菌(例如動(dòng)物雙歧桿菌)胞外多糖的結(jié)構(gòu)和生長(zhǎng)，導(dǎo)致菌群失調(diào)[29]。即使停止吸煙后，許多導(dǎo)致菌群失調(diào)的因素還將持續(xù)作用較長(zhǎng)時(shí)間，因此，任何恢復(fù)腸道菌群的干預(yù)性治療可能都需要多次給藥以防止復(fù)發(fā)。

在缺乏縱向研究或干預(yù)性研究的情況下，很難確定腸道或呼吸道微生物的變化是COPD的原因還是后果，最有可能的是，二者都是真實(shí)存在的，并且在發(fā)病的同時(shí)或者在疾病的不同階段出現(xiàn)。環(huán)境刺激和發(fā)病可導(dǎo)致菌群失調(diào)，反之，菌群失調(diào)可能也會(huì)加重疾病的進(jìn)展。而且，使用某種特定的益生菌可能會(huì)使COPD患者受益，尤其是作為一種早期預(yù)防干預(yù)措施，口服干酪乳酸桿菌可改善成年男性吸煙者外周血自然殺傷性細(xì)胞的功能缺陷[30]。短雙歧桿菌和鼠李糖乳桿菌可以改變COPD模型小鼠肺部病理特征[31]，降低巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[32]。此外，攝入能夠增加短鏈脂肪酸生成的膳食可以預(yù)防彈性蛋白酶誘導(dǎo)的炎癥和肺氣腫的出現(xiàn)[33]。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧和環(huán)境顆粒物會(huì)降低嚙齒類動(dòng)物的脂肪酸濃度[34-35]，并且卷煙焦油會(huì)降低短鏈脂肪酸的生成[29]。腸毒素或者脂多糖等細(xì)菌毒物可促進(jìn)COPD的發(fā)生，微生物相關(guān)的腸道炎癥可能發(fā)展為全身系統(tǒng)性炎癥并促進(jìn)COPD的發(fā)生。短鏈脂肪酸改善腸黏膜屏障功能可能解釋了其在COPD動(dòng)物模型中的保護(hù)作用，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)[36-37]。

COPD屬中醫(yī)學(xué)“喘癥”、“肺脹”范疇，中醫(yī)認(rèn)為，“肺與大腸相為表里”，提示人體臟腑之間是相互聯(lián)系、相互影響的整體。有研究證明，對(duì)COPD模型大鼠施以理肺湯治療后，其腸道共生菌增加，條件致病菌降低，即理肺湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)，拮抗炎性反應(yīng)，達(dá)到治療COPD的效果[38]。因此，調(diào)節(jié)腸道菌群有望對(duì)COPD的預(yù)防和治療提供新的思路。

4 結(jié)論

隨著醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展，疾病譜和死因譜發(fā)生了重大變化，COPD和哮喘也被列入重大慢性非傳染性疾病管理體系中，屬于嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。醫(yī)學(xué)對(duì)COPD和哮喘從發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及流行病學(xué)等方面作出了大量研究，但還未從根本上揭示其本質(zhì)，也缺乏行之有效的治療方法。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)腸道菌群的結(jié)構(gòu)以及功能有了越來(lái)越全面的了解，正常的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)能夠發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)代謝、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫以及抗菌等作用。近年來(lái)，很多研究都證明腸道菌群與肺部病理狀態(tài)可以相互影響。調(diào)節(jié)患者的腸道微生物，維持腸道菌群的平衡，成為目前預(yù)防和治療COPD、哮喘等肺部疾病的新途徑。