重組人促紅細胞生成素對早產兒腦損傷的防治作用

信 軍，康 樂，張藝森，張 劍，時英才

(駐馬店市中心醫(yī)院新生兒科，河南 駐馬店 463000)

隨著我國醫(yī)療水平的提高及早產兒重癥監(jiān)護技術的進步，早產兒存活率不斷升高[1]，但早產兒組織器官發(fā)育尚未成熟，腦損傷發(fā)生率較高，若不及時進行干預，極易出現(xiàn)學習障礙、認知行為缺陷、癲癇、腦性癱瘓等后遺癥，嚴重影響早產兒生活質量[2-3]。研究顯示，重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)對早產兒腦損傷有神經保護作用[4]。本研究旨在探討rhEPO預防性應用對早產兒腦損傷的防治作用。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年1月至2016年12月駐馬店市中心醫(yī)院接收治療的早產兒72例為研究對象，所有早產兒出生后即入院治療，胎齡<33周，出生體質量<2 500 g；排除有嚴重感染、紅細胞增多癥、母子血型不合溶血、先天性心臟病及貧血等早產兒。72例早產兒根據(jù)家屬意愿及治療方法分為觀察組和對照組，每組36例。觀察組：男17例，女19例；胎齡29～32(30.87±1.02)周；體質量 1 103～2 240(1 683.28±163.87)g；分娩方式：臀位助產2例，順產11例，剖宮產23例。對照組：男16例，女20例；胎齡29～31(30.26±1.10)周；體質量 1 120～2 210(1 685.63±162.39)g；分娩方式：臀位助產1例，順產13例，剖宮產22例。2組早產兒的性別、胎齡、體質量及分娩方式比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，早產兒家屬均簽署知情同意書。

1.2治療方法對照組早產兒給予暖箱保暖、維持血糖和血壓、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療措施，必要時可給予機械通氣。觀察組早產兒在常規(guī)治療基礎上給予rhEPO(深圳新鵬生物工程有限公司，國藥準字S20150800)250 IU·kg-1，靜脈注射，每周3次，4周為1個療程，共治療3個療程。

1.3觀察指標

1.3.1血清S100β、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)水平2組早產兒分別于糾正胎齡40周(治療前)及治療后抽取晨起空腹靜脈血5 mL，3 500 r·min-1離心15 min，取上清液，-20 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清S100β、IL-6和EPO水平，試劑盒均購自蘇州科銘生物技術有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.2新生兒行為神經測定(neonatalbehavioralneurologicalassessment，NBNA)評分2組早產兒分別于治療前及治療后采用NBNA評分法進行神經行為測試，該量表共有20個基本項目，分可為以下5方面：一般評估(3項)、原始反射(3項)、被動肌張力(4項)、主動肌張力(4項)、行為能力(6項)，總分為40分，評分<35分提示存在腦損傷。

1.3.3并發(fā)癥觀察2組早產兒并發(fā)癥發(fā)生情況。

2 結果

2.12組早產兒血清S100β、IL-6及EPO水平比較結果見表1。治療前2組早產兒血清S100β、IL-6及EPO水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組早產兒治療后血清S100β及IL-6水平顯著低于治療前，EPO水平顯著高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組早產兒血清S100β及IL-6水平顯著低于對照組，EPO水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表12組早產兒血清S100β、IL-6及EPO水平比較

組別nS100β/(μg·L-1)IL-6/(ng·L-1)EPO/(IU·L-1)對照組36 治療前0.68±0.1226.42±4.123.64±0.95 治療后0.38±0.14a24.29±4.13a5.39±1.32a觀察組36 治療前0.67±0.1326.37±4.383.47±1.02 治療后0.27±0.10ab22.03±5.24ab11.53±2.57ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

2.22組早產兒NBNA評分比較結果見表2。治療前2組早產兒NBNA評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組早產兒NBNA評分顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且觀察組早產兒NBNA評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表22組早產兒NBNA評分比較

組別nNBNA評分治療前治療后tP對照組3628.50±5.3535.42±7.394.551<0.05觀察組3628.49±5.8439.49±9.306.010<0.05t0.0082.056P>0.05<0.05

2.32組早產兒并發(fā)癥發(fā)生率比較對照組早產兒發(fā)生腦室出血2例，腦積水4例，腦室增大3例，腦萎縮4例，并發(fā)癥發(fā)生率為36.11%(13/36)；觀察組早產兒發(fā)生腦室出血1例，腦積水1例，腦室增大1例，腦萎縮2例，并發(fā)癥發(fā)生率為13.89%(5/36)；觀察組早產兒并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.741，P<0.05)。

3 討論

隨著我國醫(yī)療水平的提高及早產兒重癥監(jiān)護技術的進步，早產兒的存活率不斷升高。研究顯示，早產兒腦損傷發(fā)生率明顯高于足月新生兒[5-6]。由于早產兒的腦組織解剖結構及各系統(tǒng)功能尚未發(fā)育完善，加上缺氧、缺血、感染等多種因素的影響，易出現(xiàn)腦損傷。早產兒腦損傷常表現(xiàn)為輕度神經發(fā)育障礙及腦性癱瘓等，影響早產兒的運動神經發(fā)育及認知和行為狀況。研究顯示，早產兒腦損傷如未得到及時的治療和干預，患兒極易出現(xiàn)學習障礙、認知行為缺陷等[7]。因此，臨床上應積極采取干預措施對早產兒進行治療，以防止腦損傷的發(fā)生。

S100β蛋白是特異性酸性鈣結合蛋白，其主要由中樞神經系統(tǒng)的星形膠質細胞合成，中樞神經系統(tǒng)受到損傷，會將S100β釋放至腦脊液中，并通過受損的血腦屏障進入血液循環(huán)，S100β水平與早產兒腦損傷程度呈正相關[8]。研究顯示，炎性細胞因子活化所導致的炎癥反應與早產兒腦損傷有關[9]。IL-6屬于多小細胞因子，能夠促進T細胞的群體擴增及活化，調節(jié)急性期的炎癥反應，進而影響神經內分泌系統(tǒng)及神經心理行為等[10]。

目前，早產兒腦損傷的預防和治療方法主要包括谷氨酸受體拮抗劑、重組人生長激素、自由基清除劑、腦源性神經營養(yǎng)因子的應用、亞低溫療法及預防圍生期微血管損傷、感染、細胞內鈣離子堆積引發(fā)的鈣超載效應等，但上述治療方法仍在探索階段，其臨床效果不甚滿意。

EPO是一種新型的神經營養(yǎng)因子，能夠刺激紅細胞的生成，早產兒貧血與EPO產生不足密切相關，且與神經系統(tǒng)的正常發(fā)育密切相關。既往認為EPO作為一種大分子，不能透過血腦屏障，但近年來有研究顯示，EPO可經過與細胞表面特異性受體相結合，從而透過血腦屏障，對神經保護發(fā)揮作用[11]。目前，EPO對中樞神經系統(tǒng)的保護作用機制尚不完全清楚，可能與阻斷神經元凋亡、減輕腦組織炎癥反應、阻止腦內一氧化氮生成等有關[12-13]。本研究結果顯示，2組早產兒治療后血清S100β及IL-6水平顯著低于治療前，EPO水平顯著高于治療前；治療后，觀察組早產兒血清S100β及IL-6水平顯著低于對照組，EPO水平顯著高于對照組；提示rhEPO能夠升高早產兒血清EPO水平，降低S100β和IL-6水平，從而發(fā)揮腦保護作用。

NBNA評分是測試神經行為的公認指標，能夠用于評估早產兒的腦發(fā)育情況。本研究結果顯示，2組早產兒治療后NBNA評分顯著高于治療前，且治療后觀察組早產兒NBNA評分顯著高于對照組；提示rhEPO預防性應用對早產兒中樞神經功能有保護作用。

綜上所述，rhEPO預防性應用可以有效改善早產兒神經系統(tǒng)功能，減輕腦損傷。