恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床研究*

李莎莎 譚 林 姜 寧

阜陽市第二人民醫(yī)院肝病科 (安徽 阜陽， 236015)

恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床研究*

李莎莎 譚 林 姜 寧

阜陽市第二人民醫(yī)院肝病科 (安徽 阜陽， 236015)

目的:探討恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎(CHB)肝纖維化的療效。方法216例慢CHB肝纖維化患者按1:1隨機分為采用恩替卡韋單藥治療的對照組和恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療的治療組，各108例。療程為48周，觀察兩組患者治療前后的ALT、TBil、HBV DNA及肝硬度值(LSM)、APRI值，并進行比較。結(jié)果治療后兩組患者ALT、TBil、HBV DNA水平均較治療前明顯降低，但兩組比較，差異無顯著性意義(P>0.05)；而治療后兩組患者的肝纖維化指標(biāo)均有不同程度地下降，治療組患者LSM值從(12.1±7.4)KPa降至(8.3±4.9)KPa、APRI值從(1.68±1.12)降至(0.76±0.87)；對照組的LSM值從(13.1±7.8)KPa降至(9.8±5.5)KPa、APRI值從(1.76±1.23)降至(0.97±0.73)，治療組的降低幅度高于對照組(P﹤0.05)。結(jié)論恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療CHB肝纖維患者的療效優(yōu)于單用恩替卡韋。

恩替卡韋；復(fù)方鱉甲軟肝片；肝炎，乙型，慢性；肝纖維化

AbstractObjective： To Approach the clinical effect of entecavir combined compound Biejiaruangan tablet in treatment of liver fibrosis with chronic hepatitis B.Methods： 216 cases of chronic hepatitis B patients randomised 1:1 for entecavir monotherapy group treatment and entecavir combined with Biejiaruangan tablet treatment group,the course of treatment was 48 weeks, observat two groups of ALT, TBil, HBV DNA and liver stiffness, APRI values.Results：After treatment, the ALT, TBil, HBV DNA level of Combined treatment group and monotherapy group was significantly lower than before treatment , but the two groups compared no significant difference (P>0.05); two groups of liver fibrosis were varying degrees of decline, The LSM values of combined treatment group reduced from (12.1±7.4)KPa to (8.3±4.9)KPa, APRI values reduced from (1.68±1.12) to (0.76±0.87), The LSM values of entecavir monotherapy group reduced from (13.1±7.8)KPa to(9.8±5.5)KPa, APRI values reduced from (1.76±1.23)to (0.97±0.73),The liver fibrosis index of combined treatment group decreased faster than that of entecavir treatment group(P< 0.05).Conclusion:Entecavir combined with Fufangbiejiaruangan tablet for improving the efficacy of hepatic fibrosis of hepatitis B is better than entecavir monotherapy.

KeyWordsEntecavir；Biejiaruangan tablet；Hepatitis B；Liver fibrosis

我國目前15～29歲人群HBsAg陽性率為4.38%[1]，如不進行干預(yù)，部分可進展至肝纖維化，甚至肝硬化。肝纖維化的主要形成原因為長期反復(fù)的慢性肝臟炎癥損傷?？共《局委熆赏ㄟ^抑制乙肝病毒(HBV)復(fù)制達到抑制肝臟炎癥的目的。恩替卡韋是強效低耐藥性的抗病毒藥物，復(fù)方鱉甲軟肝片是我國傳統(tǒng)中藥制劑，具有減輕肝纖維化的作用。本研究應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化，動態(tài)觀察患者肝功能及肝纖維化相關(guān)指標(biāo)，以探索其抗肝纖維化的效果。

1 資料與方法

1.1 病例來源 選取2012年5月-2014年12月我院病房及門診收治的慢性乙型肝炎患者216例，其中男152例，女64例；年齡22～59歲，平均(41.7±6.9)歲。所有患者均符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》[2]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。乙型肝炎病史為1～20年，平均(8.9±7.2)年。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～65歲之間；②血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)在2～5倍正常上限，血清HBV DNA≥1×104copies/ml；③初治患者或停用抗HBV藥物6個月以上，既往對恩替卡韋無耐藥者；④ 6個月內(nèi)未應(yīng)用過抗肝纖維化藥物。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非HBV感染所致的肝纖維化者；②合并肝衰竭、失代償期肝硬化、肝癌等嚴(yán)重肝病者；③合并未控制的其他器官嚴(yán)重疾病者；④妊娠或近期內(nèi)有生育要求者。

1.4 分組與治療 按1∶1將所有入選患者隨機分為兩組，治療組108例,其中男79例，女29例；年齡36～59歲，平均(44.0±7.6)歲；CHB輕度74例，中度24例。對照組108例，其中男73例，女35例；年齡(22～56)歲，平均(41.0±7.3)歲；CHB輕度82例，中度26例。兩組患者在性別、年齡、病程、病情方面比較，差異無顯著性意義(p>0.05)，具有可比性。兩組患者均口服予恩替卡韋膠囊(福建廣生堂藥業(yè))0.5mg/次，1次/d；治療組患者加服復(fù)方鱉甲軟肝片(內(nèi)蒙古福瑞制藥)，4片/次，3次/d。治療時間為48 周。

1.5 觀察指標(biāo) 應(yīng)用美國雅培I2000型全自動免疫化學(xué)發(fā)光儀進行HBV血清學(xué)檢測；應(yīng)用日立7600-020全自動生化分析儀檢測ALT、TBil(總膽紅素)生化指標(biāo)；應(yīng)用日本希森美康CA7000全自動血細胞分析儀進行血小板檢測；采用PCR熒光定量檢測方法檢測HBV DNA(診斷試劑為廣州達安基因公司提供，檢測下限值為500拷貝/mL)； 應(yīng)用肝臟硬度值和APRI評分評價肝臟纖維化程度。APRI評分計算、計標(biāo)方法為AST/ULN(AST正常上限)×100/血小板值(109/L)；應(yīng)用Fibroscan 502儀器(法國Echosens公司出品)進行瞬時彈性成像檢測計算肝臟硬度值(LSM，單位為KPa)，具體檢查方法為：患者平臥位，選取右側(cè)腋前線至腋后線第7-8或8-9肋間為檢測點，連續(xù)進行10次檢測，計算10次檢測結(jié)果的中位數(shù)為最終檢測值，要求檢測成功率在60%以上，符合以上各點方能視為彈性檢測的有效結(jié)果。所有入組患者的Fibroscan檢查由具有操作資質(zhì)的同一位醫(yī)師進行。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血生化和HBV DNA檢測結(jié)果 見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能和HBV DNA檢測結(jié)果比較

與本組治療前比較,*P<0.05；與對照組治療后比較，△P>0.05

2.2 兩組患者治療前后肝臟硬度值變化情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝臟硬度值變化比較

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，▲P<0.05

2.3 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

CHB是導(dǎo)致肝纖維化的一個重要原因，肝纖維化是以肝內(nèi)細胞外基質(zhì)過度沉積為特征表現(xiàn)的病理性組織修復(fù)過程[3]，如在此階段不加以控制，當(dāng)病情繼續(xù)進展至肝臟彌漫性肝纖維化伴有肝臟再生結(jié)節(jié)或假小葉形成時，即形成肝硬化。因此，我們需要在肝臟出現(xiàn)纖維化時即開始治療，以達到減緩肝硬化進程、逆轉(zhuǎn)肝纖維化的目的。目前的觀點認(rèn)為肝纖維化是可逆轉(zhuǎn)的，治療可從以下幾方面著手：①控制病因；②抑制肝星狀細胞活化；③減少纖維組織形成；④增加纖維組織降解等幾方面[4]。

恩替卡韋是一種強效低耐藥的核苷類抗HBV藥物，長期服用不僅可使HBV DNA控制在檢測線以下，而且可以明顯改善患者肝臟的炎癥和纖維化水平。復(fù)方鱉甲軟肝片是我國傳統(tǒng)中藥制劑，含有鱉甲、莪術(shù)、赤芍、當(dāng)歸、三七、黨參、紫河車、冬蟲夏草、板藍根、連翹等11味中藥，具有抗肝纖維化作用。目前的研究認(rèn)為復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化的主要機制有：①降低肝組織內(nèi)基質(zhì)蛋白酶抑制劑的表達量，而提高基質(zhì)蛋白酶表達量[5]；②降低肝臟環(huán)氧合酶-(COX-2)水平[6]。

肝纖維化程度的檢測方法有肝組織活檢病理檢查、肝臟瞬時彈性成像檢測、APRI評分、FIB-4指數(shù)、RPR指數(shù)[7](紅細胞分布寬度/血小板值)、血清肝纖維化指標(biāo)及影像學(xué)檢查等。其中肝穿病理檢查是評價患者肝纖維化程度的金指標(biāo)，但該方法為有創(chuàng)檢查，且費用高，不易反復(fù)進行。APRI評分是WHO推薦的檢查方法，目前在我國也列入指南[1]，操作簡便，可在基層醫(yī)院推廣。肝臟瞬時彈性成像檢測是目前比較可靠地一項檢測技術(shù)，當(dāng)ALT水平在3倍ULN以下時，ALT水平對檢測結(jié)果影響不大[8]。本研究結(jié)果提示，瞬時彈性成像檢查和APRI評分均是較好的反應(yīng)肝臟纖維化程度的無創(chuàng)檢查指標(biāo)[9]。

恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療CHB肝纖維化是從抗病毒和抗肝纖維化兩個方面進行。國內(nèi)學(xué)者應(yīng)用多項觀察指標(biāo)，如肝穿病理檢查肝纖維化分級、肝臟瞬時彈性成像檢查LSM值、血清肝纖維化檢查透明質(zhì)酸、層黏連蛋白、IV型膠原和脯肽酶濃度、彩超檢查門靜脈、脾靜脈寬度等[10，11]，均證實該治療方法可改善CHB患者的肝纖維化程度。

本研究結(jié)果亦提示恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療CHB肝纖維化患者的療效優(yōu)于單用恩替卡韋者，可在臨床推廣該治療方案，并可應(yīng)用APRI評分和肝臟瞬時彈性成像技術(shù)進行肝臟纖維化檢測。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J].中華肝臟病雜志，2015，23(12)：888-905.

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TheclinicalefficacyresearchofentecavircombinedwithFufangBiejiaRuangantabletintreatmentofpatientswithchronichepatitisB

LiShasha，TanLin，JiangNing.FuyangNo2People’sHospital

(FuyangAnhui,236015)China

2016-06-05 編輯：韋 怡)

10.3969/j.issn.1005-0264.2017.01.010

王寶思肝纖維化研究基金(No.2013xjs)；△通迅作者：E-mail：Tan 558@163.com.