牡甲化纖方治療各種原因所致慢性肝病肝纖維化患者的臨床研究*

沈 震 費新應(yīng) 劉文濤 程雪花 邵志林

鄂東醫(yī)療集團黃石市中醫(yī)醫(yī)院(黃石市傳染病醫(yī)院)(湖北 黃石， 435100)

牡甲化纖方治療各種原因所致慢性肝病肝纖維化患者的臨床研究*

沈 震 費新應(yīng)△劉文濤 程雪花 邵志林

鄂東醫(yī)療集團黃石市中醫(yī)醫(yī)院(黃石市傳染病醫(yī)院)(湖北 黃石， 435100)

目的：評價中藥牡甲化纖方對幾種不同病因肝纖維化患者的臨床療效。方法240例肝纖維化患者隨機分成治療組與對照組各120例，治療組患者采用牡甲化纖方治療，對照組患者口服復(fù)方鱉甲軟肝片，兩組均給予相應(yīng)的病因治療，以12周為1個療程，2個療程后判定療效。比較兩組患者治療前后兩組總有效率、肝功能、單胺氧化酶(MAO)、肝纖維化指標及對Ishak評分的影響。結(jié)果①第24周治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，但兩組間相同病因所致的肝纖維化療效比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。②與對照組比較，治療前及第12周治療組患者TBil、AST、ALT、GLO、GGT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；第24周治療組患者TBil、AST、ALT、GLO、GGT較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。③與對照組比較，治療前及第12周治療組患者HA、PIIIP、ⅣC、LN、MAO差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；第24周治療組患者HA、PIIIP、Ⅳ-C、LN、MAO較低，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。④治療前兩組Ishak評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；第24周治療組Ishak評分較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論牡甲化纖方對肝纖維化患者有良好的臨床療效。

牡甲化纖方；單胺氧化酶；肝纖維化；臨床研究

AbstractObjective:To evaluate clinical curative effect of MuJia HuaXian decoction on several different etiology of hepatic fibrosis.Methods:Two hundred and fourty patients were randomly divided into the treatment group and the control group, 120 cases in each group.The treatment group were given Mu JiaHuaXian decoction, the control group were given Biejiaruangan tablets, two groups both given the corresponding etiological treatment. Three months a course, judging curative effect after 2 courses. Compared the difference of TCM clinical symptom score, liver function, MAO, indexes of hepatic fibrosis between two groups before treatment and after 12 and 24 weeks.Results:(1)The overall effect of treatment group was better than control group after 24 weeks, the difference was significant statistically (P<0.01), but the effects of hepatic fibrosis caused by same factors had no statistical significance (P>0.05). (2)Compared with control group, the levels of TBIL, AST, ALT, GLO and GGT were not statistically significant in treatment group before treatment and after 12 weeks(P>0.05).The difference were statistically significant after 24 weeks between two groups (P<0.05). (3)Compared with control group, the levels of HA, PIIIP, ⅣC, LN, MAO were not statistically significant in treatment group before treatment and after 12 weeks (P>0.05). (4)Compared with control group, the scores of Ishak stage were not statistically significant in treatment group before treatment (P>0.05). The difference were statistically significant between two groups after 24 weeks(P<0.01).The difference were statistically significant after 24 weeks between two groups (P<0.01).Conclusion: The MuJia HuaXian decoction had good clinical effect on patients with liver fibrosis caused by various reasons.

KeywordsMuJia HuaXian Decoction；MAO；hepatic fibrosis

牡甲化纖方出自于黃石市中醫(yī)院首批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承指導(dǎo)者朱志純老先生的經(jīng)驗方，課題組運用該方治療各種原因所致的肝纖維化，發(fā)現(xiàn)該方在改善患者肝功能及纖維化指標等方面有較好的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年9月-2013年9月在黃石市中醫(yī)醫(yī)院肝病科就診的門診及住院的慢性肝病患者240例,隨機分為治療組和對照組各120例。其中，治療組男68例，女52例， 平均年齡56.12±12.35歲；對照組男70例，女50例，平均年齡58.04±13.30歲，兩組在年齡、性別、病程等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照2006年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會制定的“肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南”中的診斷要點。納入標準：①年齡18～65歲，性別不限；②治療前3個月未進行肝纖維化治療者；③符合西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；④依從性好，已簽知情同意書自愿配合檢查與治療者。排除標準：①肝硬化失代償期出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥者，如肝性腦病、原發(fā)性肝癌、肝腎綜合征等；②合并結(jié)核、艾滋病等重大傳染病患者；③用藥依從性差，無法判斷療效或資料不全無法準確判定療效者；④年齡18歲以下或65歲以上者。

1.3 治療方法 治療組患者采用牡甲化纖方(主要藥物：海藻、制鱉甲、生牡蠣、莪術(shù)、丹參、枳實、白術(shù)等)，由我院制劑室代加工為膠囊，4粒/次(相當于生藥8g)，3次/d。復(fù)方鱉甲軟肝片組(由內(nèi)蒙古福瑞中蒙藥科技股份有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準字Z19991011)0.25g/粒，4粒/次，3次/d。每例患者均針對基礎(chǔ)疾病治療，如酒精性肝纖維化給予戒酒，自身免疫性肝病致肝纖維化患者給予激素或優(yōu)思弗治療；符合抗病毒指征者給予抗病毒治療。12周1個療程,2個療程后判定療效。

1.4 觀察指標 所有患者均在治療第0、12、24周分別采靜脈血送生化室查肝功能指標(TBIL、ALT、AST、ALB、GLO、GGT)、肝纖維化指標(HA、LN、PⅢP、IV-C)及單胺氧化酶(MAO)。愿意配合肝組織活檢者簽署知情同意書，在床邊B超下定位進行。16G活檢針采集2cm肝組織，10%中性甲醛溶液中固定，送病理科行組織病理學(xué)檢查。常規(guī)石蠟包埋，進行HE染色及網(wǎng)狀纖維Gomori氏法染色，并評價炎癥及纖維化等級。

1.5 療效判定標準 參照2006年8月24日中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會通過的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》臨床療效評價標準；肝臟組織病理評判按病變的輕重分別給予相應(yīng)的分值:A:碎屑樣壞死(分為0-4分);B:融合性壞死(分為0-6分);C:點狀壞死、凋亡小體和灶性炎癥(分為0-4分);D:匯管區(qū)炎癥(分為0-4分)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同病因的肝纖維化治療前后總體療效情況 見表1。第24周兩組治療前后總體療效比較，治療組總體有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.997，P=0.003)，但同種病因所致的肝纖維化療效比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(CHB/CHC：Z=-1.738，P=0.082；AIH/PBC/PSC：Z=-1.464，P=0.144；酒精性：Z=-1.635，P=0.102；脂肪性：Z=-1.167，P=0.243)。

表1 兩組患者總體療效比較 (n)

2.2 兩組患者治療前后肝功能變化情況 見表2。第12周，兩組TBil、AST、ALT、GLO、GGT均較治療前明顯降低，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.839、2.120、2.213、1.652、0.723，P=0.067、0.035、0.028、0.100、0.470)；第24周，與對照組比較，治療組TBil、AST、ALT、GLO、GGT較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.082、2.076、2.483、2.377、2.530，P=0.039、0.039、0.018、0.014、0.012)，見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能變化情況比較

與對照組同期比較：*P<0.05

表3 兩組患者治療前后肝纖維化五項比較

與對照組同期比較，*P<0.05

2.3 兩組患者治療前后肝纖維化五項指標變化情況 見表3。第12周，兩組HA、PIIIP、Ⅳ-C、LN、MAO均較治療前明顯降低，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.496、1.162、0.880、1.742、0.526，P=0.621、0.246、0.380、0.083、0.600)；第24周，與對照組比較，治療組HA、PIIIP、Ⅳ-C、LN、MAO較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.771、3.214、2.807、2.979、2.850，P=0.006、0.002、0.005、0.003、0.005)。

2.4 兩組患者治療前后Ishak評分情況 見表4。第24周后，完成治療前后病理檢查的總?cè)藬?shù)141例，其中治療組73例，對照組68例。與對照組比較，第0周治療組Ishak分級、分期評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.356、0.291，P=0.177、0.772)，具有可比性；第24周后治療組Ishak分級、分期評分減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.472、2.832，P=0.001、0.005)。

表4 兩組患者治療前后Ishak評分比較

與對照組同期比較**P<0.01

3 討論

早期識別并阻止甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進展在肝病治療方面具有非常重要的意義。肝纖維化相關(guān)的血清標志物主要分為間接和直接標志物兩大類，可以對肝纖維化進行早期診斷和動態(tài)觀察。間接標志物以肝功能指標如AST、ALT、TBil、Alb和GLO、血小板等為代表，能反映肝功能的變化，但無法準確地反映肝纖維化程度；直接標志物更能反映細胞外基質(zhì)合成和降解的動力學(xué)平衡、有助于臨床診斷并監(jiān)測其進程[1]，比較有代表性的有MAO[2,3]。此外，臨床上常用的間接指標還有HA、LN、PⅢP和IV 型膠原(IV-C)[4]。

祖國醫(yī)學(xué)將肝纖維化歸于“積聚”、“肝積”的范疇，多數(shù)醫(yī)家認為其病位在肝，因外感濕熱毒邪、酒食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷、情志失調(diào)等導(dǎo)致肝脾臟腑氣機失調(diào)，氣滯、血瘀、痰濁互結(jié)于肝而成。牡甲化纖方取自黃石市中醫(yī)醫(yī)院名老中醫(yī)朱志純老先生的經(jīng)驗方，朱老中醫(yī)底蘊深厚，臨證經(jīng)驗豐富，被譽為“湖北中醫(yī)大師”。朱老認為，治療此類病證當以“調(diào)理氣機、活血化瘀、健脾化痰”為原則，故該方以生牡蠣、制鱉甲、海藻三藥為君，取其軟堅散結(jié)，化痰通絡(luò)之功能；臣藥以莪術(shù)、丹參行氣活血為主，佐以枳實、生山楂消積散堅；久病多虛，故有脾胃虛弱，故在方中加黨參、炒白術(shù)，功能益氣健脾，寓“抑木扶土”之意。本課題通過對肝纖維化患者肝功能和MAO、肝纖維化指標進行檢測，證明該方對肝纖維化相關(guān)的間接和直接標志物以及肝組織學(xué)Ishak評分均有明顯的改善作用(P<0.01或P<0.05),值得進一步深入研究和推廣應(yīng)用。

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[2] 許琳.肝病患者血清單胺氧化酶活性測定及臨床意義檢驗[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床,2013,10(13)：1716-1717.

[3] 徐軍麗.血清單胺氧化酶與肝纖維化四項在肝硬化早期診斷中的臨床價值[J].中國實用醫(yī)藥,2015,10(1):50-51.

[4] 李紅娟,李慶.血清肝纖維化四項檢查在肝硬化診斷中的價值[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 33(12):1532-1533.

AclinicalstudyonMuJiaHuaXiandecoctionondifferenttypesofpatientswithhepaticfibrosis

SHENZhen，F(xiàn)EIXin-Ying△，LIUWen-Tao，etal.

E-DongMedicalGroupofTraditionalofChineseMedicineHospital(InfectiousDiseaseHospital)(WuhanHubei,435100)China

，2016-11-01 編輯：程良斌)

10.3969/j.issn.1005-0264.2017.01.008

黃石市科技計劃項目(No.2013A077-13)；△通訊作者,E-mail:fei1970765@163.com