日本早期胃癌內(nèi)鏡篩查和診斷現(xiàn)狀*

梁 靜 王鳳梅 谷口清章

天津市第三中心醫(yī)院消化內(nèi)科1(300170) 東京女子醫(yī)科大學(xué)病院消化器中心2

·綜 述·

日本早期胃癌內(nèi)鏡篩查和診斷現(xiàn)狀*

梁 靜1#王鳳梅1&谷口清章2

天津市第三中心醫(yī)院消化內(nèi)科1(300170)東京女子醫(yī)科大學(xué)病院消化器中心2

胃癌是全球范圍內(nèi)死亡率較高的惡性腫瘤，日本的早期胃癌內(nèi)鏡診治水平一直處于世界領(lǐng)先地位，其診治現(xiàn)狀和標(biāo)準(zhǔn)值得我們了解和學(xué)習(xí)。本文回顧了大量日本內(nèi)鏡學(xué)者的研究論文、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，以及近年來日本在早期胃癌內(nèi)鏡篩查、診斷方面的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)日本早期胃癌的內(nèi)鏡篩查流程和要求、內(nèi)鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)和進(jìn)展進(jìn)行梳理和總結(jié)，并分析了日中兩國(guó)在早期胃癌內(nèi)鏡篩查和診斷策略方面存在的差異。

早期胃癌； 日本； 篩查； 內(nèi)鏡檢查； 內(nèi)鏡診斷

Correspondenceto: WANG Fengmei, Email: wangfengmeitj@126.com

AbstractGastric cancer is a leading cause of cancer death worldwide. It is well known that Japan is the world leader in endoscopic diagnosis and treatment of early gastric cancer (EGC), thus the current status and executive standard in this area in Japan is worthy of studying. This paper reviewed numerous researches, reviews and epidemiological data, summarized the basic principles, standardized protocols, and the diagnostic algorithm and criteria and progress on endoscopic screening and diagnosis of EGC in Japan. Finally, the differences in endoscopic strategies for EGC existed between Japan and China were compared.

KeywordsEarly Gastric Cancer; Japan; Screening; Endoscopy; Endoscopic Diagnosis

胃癌在全球惡性腫瘤發(fā)病率中居第五位，尤其是在東亞地區(qū)，年齡標(biāo)化發(fā)病率為北美地區(qū)的6倍[1]。對(duì)2012年亞洲胃癌發(fā)病率和死亡率的分析顯示，韓國(guó)、蒙古、日本的胃癌標(biāo)化發(fā)病率分居前三位，標(biāo)化死亡率分居前三位的則分別是蒙古、塔吉克斯坦和吉爾吉斯斯坦[2]。日本和韓國(guó)的胃癌發(fā)病率雖高，但死亡率與發(fā)病率的比值卻明顯低于西方國(guó)家，可能的解釋是日本和韓國(guó)的胃癌篩查、早期診斷和治療水平均居世界前列，尤其是日本的早期胃癌內(nèi)鏡診治水平一直處于世界領(lǐng)先地位，因此其診治現(xiàn)狀和標(biāo)準(zhǔn)值得我們了解和學(xué)習(xí)。本文就日本早期胃癌的內(nèi)鏡篩查和診斷現(xiàn)狀、流程及其標(biāo)準(zhǔn)作一綜述。

一、日本胃癌篩查的現(xiàn)狀

1983年，日本健康服務(wù)法推行應(yīng)用上消化道鋇餐造影對(duì)≥40歲的居民每年進(jìn)行胃癌篩查并將胃癌篩查納入國(guó)民癌癥篩查計(jì)劃[3]。2004年，日本有440萬居民接受胃癌篩查(上消化道造影或胃鏡檢查)，占全國(guó)符合篩查條件(≥40歲)人口總數(shù)的13%[4]。一項(xiàng)納入2003—2010年間胃癌死亡病例的以社區(qū)為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究[5]顯示，接受內(nèi)鏡篩查和接受造影篩查人群的胃癌死亡率分別較未篩查人群下降30%和13%。2002—2006年間接受篩查的早期胃癌患者經(jīng)10年隨訪觀察，5年生存率達(dá)到96.5%[6]。Hosokawa等[7]的隊(duì)列研究亦表明，內(nèi)鏡篩查可顯著降低胃癌死亡率。因此，精準(zhǔn)的內(nèi)鏡診斷是日本早期胃癌高檢出率的主要原因。2015年，日本修改了胃癌篩查指南，將內(nèi)鏡篩查作為優(yōu)選胃癌篩查方法[8]，今后可能替代常規(guī)上消化道造影檢查。

二、內(nèi)鏡檢查流程

盡管內(nèi)鏡檢查可發(fā)現(xiàn)早期胃黏膜改變，其水平的提升有助于提高早期胃癌檢出率，但內(nèi)鏡診斷仍有10%～15%的漏診率[9]。多種因素可能影響內(nèi)鏡檢查的質(zhì)量，如內(nèi)鏡醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、檢查前準(zhǔn)備、內(nèi)鏡裝備等，因此規(guī)范的內(nèi)鏡檢查程序?qū)τ谠缙诎l(fā)現(xiàn)胃癌至關(guān)重要。

1. 內(nèi)鏡檢查前的問診：在日本，無論是對(duì)無癥狀者的早期胃癌篩查，還是對(duì)有癥狀者或其他檢查已有陽性發(fā)現(xiàn)者，內(nèi)鏡檢查前均需仔細(xì)問診，詢問內(nèi)容包括幽門螺桿菌(Hp)感染史、Hp根除史、胃癌家族史、煙酒嗜好[10]、既往病史以及非甾體消炎藥(NSAIDs)、抗血小板藥物[11]、抗菌藥物應(yīng)用史。應(yīng)仔細(xì)記錄上述項(xiàng)目，并在檢查前提供給內(nèi)鏡醫(yī)師。

2.檢查前處理：在常規(guī)應(yīng)用咽部麻醉的同時(shí)，為獲得清晰圖像、減少黏液和氣泡帶來的干擾，可將祛泡劑二甲硅油4 mL、黏液溶解劑鏈霉蛋白酶20 000 IU和1 g碳酸氫鈉溶解于50 mL水中，于檢查前10 min口服[12]。為減少胃蠕動(dòng)的影響，一般于檢查前肌肉注射10 mg或20 mg丁溴酸東莨菪堿，但有研究[13]發(fā)現(xiàn)解痙藥對(duì)于減少胃蠕動(dòng)作用不大，反而會(huì)增加口干等不良反應(yīng)。

3. 麻醉：在日本，無痛內(nèi)鏡檢查和治療的應(yīng)用十分普遍，僅約1/3的上消化道內(nèi)鏡檢查不使用鎮(zhèn)靜劑[14]。如需行無痛上消化道內(nèi)鏡檢查，相關(guān)指南推薦中度鎮(zhèn)靜(Ramasy評(píng)分3～4級(jí))[15]，即應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物使患者達(dá)到睡眠狀態(tài)，以提高其耐受性和舒適感，減少檢查過程中可能的損傷，同時(shí)給內(nèi)鏡醫(yī)師提供理想的檢查環(huán)境。常用鎮(zhèn)靜方法為靜脈注射苯二氮卓類藥物如咪達(dá)唑侖、地西泮、氯硝西泮[16]，然而在臨床實(shí)踐中，許多內(nèi)鏡醫(yī)師愿意使用丙泊酚，因其可快速達(dá)到鎮(zhèn)靜狀態(tài)且清醒快，鎮(zhèn)靜過程中全程行生命體征監(jiān)測(cè)，對(duì)高齡患者亦較安全[17]。氟馬西尼常用于拮抗咪達(dá)唑侖的鎮(zhèn)靜效應(yīng)，約在靜脈注射后120 s起效，因其作用時(shí)間較短，患者清醒后仍應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)[18]，故日本的內(nèi)鏡室均設(shè)有復(fù)蘇觀察室，以便于短期監(jiān)測(cè)。

4. 觀察過程：關(guān)于胃癌篩查和診斷的操作過程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但有研究[19]指出，上消化道內(nèi)鏡檢查的時(shí)間與高危病變或腫瘤性病變的檢出率呈正相關(guān)，長(zhǎng)時(shí)間檢查可提高胃癌檢出率。檢查過程中應(yīng)仔細(xì)觀察整個(gè)胃黏膜的微細(xì)改變并采集高質(zhì)量的內(nèi)鏡圖像。有研究[20]以問卷形式對(duì)日本54家醫(yī)院、44個(gè)診所的98名內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示半數(shù)以上的日本內(nèi)鏡醫(yī)師在上消化道內(nèi)鏡檢查中采集圖像數(shù)超過40張。日本福岡大學(xué)筑紫病院Kenshi Yao[21]建議使用簡(jiǎn)化胃篩查操作程序——“systematic screening protocol for the stomach (SSS)”以觀察整個(gè)胃黏膜狀態(tài)并獲得清晰圖像。

5. 內(nèi)鏡篩查中值得注意的發(fā)現(xiàn)：Hp感染、腸上皮化生、萎縮性胃炎被認(rèn)為與胃癌發(fā)生密切相關(guān)，因此日本醫(yī)師在內(nèi)鏡檢查過程中會(huì)特別關(guān)注上述病變特點(diǎn)。由于通過呼氣試驗(yàn)或抗體檢測(cè)得到的Hp感染狀態(tài)的信息并不能在內(nèi)鏡檢查前常規(guī)獲得，日本研究者提出了與Hp感染相關(guān)的內(nèi)鏡下表現(xiàn)，包括胃黏膜萎縮、黏膜皺襞蜿蜒和增厚、胃竇結(jié)節(jié)等，而無胃竇結(jié)節(jié)、集合小靜脈排列規(guī)則、存在胃底腺息肉則提示無Hp感染[22-23]。

6. 活檢：對(duì)于內(nèi)鏡檢查中的活檢數(shù)量，迄今尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)和歐洲推薦取6～8塊活檢，日本的要求則是針對(duì)可疑病變有目的地取活檢而非隨意活檢[24]，目前未見關(guān)于活檢數(shù)量與早期胃癌精確診斷相關(guān)性的研究。由于圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡(image-enhanced endoscopy)提高了早期胃癌的診斷準(zhǔn)確性，日本研究者提出對(duì)于可疑病變，取2塊活檢足以滿足有效診斷的需要，而無需取更多活檢以免對(duì)后續(xù)內(nèi)鏡治療造成影響[25]。建議取自不同部位的活檢標(biāo)本分瓶放置。

7. 病變的記錄：早期胃癌的診斷應(yīng)包括以下幾個(gè)方面：病變部位、所在胃壁、肉眼分型、深度判斷、有無潰瘍。內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)對(duì)所采集的標(biāo)本作詳細(xì)描述，詳細(xì)的臨床信息和對(duì)病變表現(xiàn)的記錄對(duì)于病理醫(yī)師對(duì)病變作出診斷至關(guān)重要。應(yīng)詳細(xì)描述內(nèi)鏡下病變特征、活檢部位、內(nèi)鏡診斷以及對(duì)病理診斷的要求[26]。

三、早期胃癌的診斷

1. 早期胃癌的內(nèi)鏡分型和診斷：早期胃癌定義為癌腫浸 潤(rùn)深度局限于黏膜內(nèi)(mucosa,M)或黏膜下層(sub-mucosa, SM)的胃癌，而不考慮是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在日本，早期胃癌的內(nèi)鏡分型仍按巴黎分型將淺表型病變分為0-Ⅰ 隆起型、0-Ⅱ平坦型和0-Ⅲ凹陷型；0-Ⅱ型根據(jù)病灶輕微隆起、平坦、輕微凹陷分為0-Ⅱa、0-Ⅱb 和0-Ⅱc三個(gè)亞型[27](圖1)。

圖1 早期胃癌內(nèi)鏡分型(巴黎分型)

日本的上消化道內(nèi)鏡診斷大致分為發(fā)現(xiàn)癌的診斷(存在診斷)和決定已發(fā)現(xiàn)癌的合適治療方法的診斷(診斷質(zhì)與量)，其中存在診斷基本應(yīng)用普通白光內(nèi)鏡(white light endoscopy)進(jìn)行觀察，當(dāng)懷疑有癌變存在時(shí)，同時(shí)使用圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡進(jìn)行質(zhì)的診斷和側(cè)向發(fā)育診斷，最終通過活檢作出癌的確診診斷[28]。因此，盡管內(nèi)鏡設(shè)備更新和發(fā)展迅速，普通白光內(nèi)鏡仍是胃癌常規(guī)篩查和存在診斷的主要工具。

普通白光內(nèi)鏡最常用于內(nèi)鏡篩查，但其只能觀察存在明顯形態(tài)改變的病變，缺乏特異性。常見改變包括顏色改變?nèi)琊つぐl(fā)紅、發(fā)白、表面輪廓改變、隆起或凹陷、局部黏膜顆粒狀粗糙改變、萎縮性黏膜血管像消失等[29]。平坦病變?cè)诎坠鈨?nèi)鏡下較難被發(fā)現(xiàn)。

目前色素內(nèi)鏡(chromoendoscopy)廣泛應(yīng)用于臨床，以提高早期胃癌的內(nèi)鏡診斷準(zhǔn)確性，其操作簡(jiǎn)便、費(fèi)用低，適用于更基層的醫(yī)療單位開展早期胃癌篩查。在人群內(nèi)鏡篩查方面，盡管缺乏色素內(nèi)鏡檢查有效性的數(shù)據(jù)，但已有meta分析結(jié)果顯示色素內(nèi)鏡診斷早期胃癌的準(zhǔn)確性高于普通白光內(nèi)鏡[30]。常用的色素包括亞甲藍(lán)、靛胭脂等，后者在日本的應(yīng)用更為普遍。在有乙酸存在的情況下，相對(duì)于周圍正常黏膜，靛胭脂能更快地從癌表面黏膜洗脫。有日本學(xué)者報(bào)道乙酸輔助的靛胭脂染色判斷隆起型或輕微隆起型早期胃癌邊界的精確性相當(dāng)高[31]。但亦有報(bào)道認(rèn)為對(duì)于直徑≤5 mm的微小胃癌，色素內(nèi)鏡的敏感性和準(zhǔn)確性均低于窄帶成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡(magnifying endoscopy with narrow-band imaging, ME-NBI)[32]。

2. ME-NBI診斷早期胃癌：近數(shù)十年來，日本內(nèi)鏡裝置的發(fā)展，尤其是圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡技術(shù)如窄帶成像(narrow-band imaging, NBI)技術(shù)的發(fā)展，使早期胃癌的診斷出現(xiàn)了革命性的改變。ME-NBI是目前進(jìn)展較快的技術(shù)，在日本廣泛應(yīng)用于早期胃癌的診斷。多項(xiàng)研究證實(shí)ME-NBI能更清晰地顯示黏膜表面微細(xì)結(jié)構(gòu)和微血管的變化，更準(zhǔn)確地區(qū)分癌黏膜與非癌黏膜。目前日本廣泛應(yīng)用的診斷模式為微血管模式(microvessle pattern)和微表面模式(microsurface pattern)，即VS分類系統(tǒng)(VS classification system)。這一診斷標(biāo)準(zhǔn)由Kenshi Yao[33]提出，并為日本以及多個(gè)國(guó)家的內(nèi)鏡醫(yī)師所接受，在早期胃癌內(nèi)鏡篩查中的診斷準(zhǔn)確性和敏感性達(dá)到95%以上[34]。該標(biāo)準(zhǔn)將ME-NBI下的微血管模式分為3類，分別為規(guī)則微血管模式、不規(guī)則微血管模式和微血管消失；黏膜微表面模式亦分為黏膜腺體規(guī)則、黏膜腺體不規(guī)則和黏膜腺體消失三類。胃癌的診斷依賴于分界線(demarcation line)的存在并出現(xiàn)微血管和(或)微表面異常模式，約97%的早期胃癌符合這一診斷標(biāo)準(zhǔn)，能與非癌黏膜準(zhǔn)確區(qū)分[35]。近期，日本胃癌協(xié)會(huì)、日本消化內(nèi)鏡協(xié)會(huì)和世界內(nèi)鏡組織提出了基于這一診斷模式的ME-NBI診斷早期胃癌的流程(圖2)，目的是通過簡(jiǎn)便、標(biāo)準(zhǔn)化的方法制訂統(tǒng)一的早期胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，從而簡(jiǎn)化診斷過程，提高診斷準(zhǔn)確性[36]。

DL：分界線；IMVP：不規(guī)則微血管模式(irregular microvascular pattern)；IMSP：不規(guī)則微表面模式(irregular microsurface pattern)

圖2 ME-NBI早期胃癌診斷流程圖

3. 早期胃癌浸潤(rùn)深度的判斷：對(duì)于早期胃癌浸潤(rùn)深度的判斷，盡管內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography, EUS)可為癌腫浸潤(rùn)深度提供解剖依據(jù)，但有報(bào)道表明，在可疑早期胃癌患者中，EUS判斷病變浸潤(rùn)深度的準(zhǔn)確性并不優(yōu)于普通白光內(nèi)鏡[37]。早期胃癌浸潤(rùn)深度增加時(shí)，胃壁會(huì)增厚且僵硬，因此經(jīng)典的浸潤(rùn)深度判斷多是通過普通白光內(nèi)鏡或上消化道造影對(duì)病變形態(tài)的評(píng)估以及通過動(dòng)態(tài)觀察胃壁彈性和黏膜厚度進(jìn)行判斷[38](表1)。Abe等[39]通過對(duì)853例分化型早期胃癌進(jìn)行分析，提出了預(yù)測(cè)腫瘤浸潤(rùn)深度的量化評(píng)分系統(tǒng)。Logistic回歸分析顯示腫瘤直徑>30 mm、黏膜顯著發(fā)紅、病變表面粗糙和病變邊緣隆起與腫瘤浸潤(rùn)SM2顯著相關(guān)，將4種表現(xiàn)分別賦值2分、1分、1分、2分，總分≥3分提示病變浸潤(rùn)SM2；驗(yàn)證研究顯示該評(píng)分系統(tǒng)的準(zhǔn)確性達(dá)到82.5%～84.8%。

利用ME-NBI亦可判斷早期胃癌的浸潤(rùn)深度。Kobara等[40]提出了SM2病變?cè)贛E-NBI下的3種表現(xiàn)，分別為結(jié)構(gòu)消失、分散的血管和多種口徑的血管，并發(fā)現(xiàn)在分化型凹陷型胃癌中，這3種表現(xiàn)的診斷準(zhǔn)確性顯著高于普通白光內(nèi)鏡。但目前對(duì)應(yīng)用ME-NBI進(jìn)行早期胃癌浸潤(rùn)深度的評(píng)估尚無一致意見，因?yàn)镹BI只能發(fā)現(xiàn)表淺黏膜的變化，而早期胃癌，尤其是未分化型癌的癌組織常不暴露于病變表面，即使癌腫已浸潤(rùn)至黏膜下層，病變黏膜結(jié)構(gòu)可能仍然存在。基于上述原因，ME-NBI尚未被統(tǒng)一認(rèn)定用于早期胃癌浸潤(rùn)深度的判斷[41]。

4.顯微內(nèi)鏡(endomicroscopy)診斷早期胃癌：顯微內(nèi)鏡系應(yīng)用內(nèi)鏡技術(shù)在顯微鏡水平對(duì)胃黏膜病變進(jìn)行細(xì)胞水平的診斷，目前主要有兩種系統(tǒng)，分別是細(xì)胞內(nèi)鏡(endocytoscopy)和共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy)[42]。細(xì)胞內(nèi)鏡是將光學(xué)顯微鏡整合至內(nèi)鏡頂端，而共聚焦激光顯微內(nèi)鏡是帶有小型共聚焦激光顯微鏡的電子內(nèi)鏡。顯微內(nèi)鏡具有極高的分辨率，能提供放大1 000倍的圖像，最終目的是在常規(guī)內(nèi)鏡檢查的同時(shí)作出組織學(xué)診斷，以減少活檢數(shù)量和取樣誤差，達(dá)到精確診斷。Kaise等[43]的研究評(píng)價(jià)了細(xì)胞內(nèi)鏡診斷早期胃癌的可行性，結(jié)果顯示以細(xì)胞內(nèi)鏡觀察到高級(jí)別異型性為標(biāo)準(zhǔn)診斷早期胃癌的敏感性、特異性、陽性和陰性預(yù)測(cè)值分別為86%、100%、100%和94%。顯微內(nèi)鏡在臨床上的應(yīng)用具有劃時(shí)代的意義，但其在胃內(nèi)觀察時(shí)，胃蠕動(dòng)、呼吸、心跳等的干擾可影響觀察的穩(wěn)定性和圖像質(zhì)量。此外，共聚焦激光顯微內(nèi)鏡檢查時(shí)往往需使用熒光對(duì)比劑。由于以上不足的存在以及顯微內(nèi)鏡對(duì)內(nèi)鏡醫(yī)師病理知識(shí)的要求，目前此類技術(shù)尚未得到廣泛應(yīng)用。

表1 提示早期胃癌浸潤(rùn)深度的內(nèi)鏡表現(xiàn)

四、我國(guó)胃癌篩查現(xiàn)狀

較之日本的早期胃癌篩查策略，我國(guó)于2014年發(fā)布的《中國(guó)早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見》建議40歲以上的高危人群作為胃癌篩查對(duì)象，并提出了早期胃癌篩查流程[44]，但未將胃癌篩查納入國(guó)家癌癥篩查計(jì)劃。近年來，隨著早期胃癌篩查和診斷技術(shù)的飛速發(fā)展，許多醫(yī)院在內(nèi)鏡設(shè)備、診斷水平方面已達(dá)到世界領(lǐng)先水平。然而我國(guó)消化內(nèi)鏡資源分布嚴(yán)重不均衡[45]，基層醫(yī)院的診斷規(guī)范性和診斷經(jīng)驗(yàn)、診斷水平參差不齊。筆者希望通過了解日本早期胃癌的內(nèi)鏡篩查和診斷現(xiàn)狀，借鑒其經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合我國(guó)不同地區(qū)的診治水平，制訂適用于當(dāng)?shù)氐男兄行У奈赴┖Y查策略，同時(shí)通過學(xué)習(xí)日本規(guī)范的內(nèi)鏡診查操作技術(shù)，完善我國(guó)內(nèi)鏡醫(yī)師的操作規(guī)范，掌握最新的早期胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷技巧，從而提高我國(guó)早期胃癌的發(fā)現(xiàn)率和診斷率，降低遠(yuǎn)期胃癌死亡率。使用高分辨率內(nèi)鏡、規(guī)范的操作以及對(duì)病變的深入認(rèn)識(shí)可使經(jīng)驗(yàn)并不豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師更易于發(fā)現(xiàn)早期胃癌，而不是單純依靠病理結(jié)果或運(yùn)氣。在內(nèi)鏡診斷過程中，理論知識(shí)與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的結(jié)合是更精確地發(fā)現(xiàn)早期胃癌的必備條件。

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(2017-04-16收稿；2017-05-25修回)

CurrentStatusofEndoscopicScreeningandDiagnosisofEarlyGastricCancerinJapan

LIANGJing1,WANGFengmei1,TANIGUCHIKiyoaki2.

1DepartmentofGastroenterology,TianjinThirdCentralHospital,Tianjin(300170);2DepartmentofGastroenterology,TokyoWomen’sMedicalUniversityHospital,Tokyo,Japan

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.09.010

天津市衛(wèi)生行業(yè)重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目(16KG151)；38期國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委日中笹川獎(jiǎng)學(xué)金項(xiàng)目

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&本文通信作者，Email: wangfengmeitj@126.com