血清胃蛋白酶原和胃泌素-17在胃癌和癌前病變篩查中的價值*

李夢穎 馬 晨 焦晨陽 陳衛(wèi)昌

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科(215006)

血清胃蛋白酶原和胃泌素-17在胃癌和癌前病變篩查中的價值*

李夢穎 馬 晨 焦晨陽 陳衛(wèi)昌#

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科(215006)

背景：我國是胃癌高發(fā)地區(qū)，有研究指出，血清胃蛋白酶原(PG)和胃泌素-17(G-17)水平可用于胃癌的篩查。目的：探討血清PG和G-17水平篩查胃癌前病變和胃癌的價值。方法：選取2016年3月—2016年10月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)胃鏡和病理學(xué)檢查確診的211例患者，以67名健康者作為對照。應(yīng)用ELISA法檢測血清PGⅠ、PGⅡ、G-17和Hp-IgG抗體水平。結(jié)果：與對照組相比，萎縮性胃炎組PGⅠ水平、PGR顯著降低(P<0.01)；低級別上皮內(nèi)瘤變組、高級別上皮內(nèi)瘤變組和胃癌組PGⅠ水平、PGR均顯著降低(P<0.01)，G-17水平顯著升高(P<0.01)。根據(jù)ROC曲線，PGⅠ、PGR和G-17診斷胃癌及其癌前病變的最佳界值分別為74.74 ng/mL(敏感性88.3%，特異性78.0%)、6.59(敏感性87.0%，特異性73.8%)、13.02 pmol/L(敏感性54.2%，特異性84.4%)。PGR和G-17為胃癌及其癌前病變的獨立預(yù)測因素，PGⅠ、PGR和G-17聯(lián)合診斷胃癌及其癌前病變的敏感性為89.9%，特異性為84.4%。結(jié)論：血清PGⅠ、PGR、G-17可作為胃癌及其癌前病變篩查的指標(biāo)。PG聯(lián)合G-17診斷胃癌及其癌前病變的敏感性和特異性較單獨血清PG或G-17更高。

胃蛋白酶原類； 胃泌素類； 胃腫瘤； 癌前病變； 診斷

Correspondenceto: CHEN Weichang, Email: weichangchen@126.com

Background: China is an area with high incidence of gastric cancer, studies have shown that serum pepsinogen (PG) and gastrin-17 (G-17) levels can be used for gastric cancer screening.Aims: To investigate the values of serum PG and G-17 levels in screening gastric precancerous lesion and gastric cancer.Methods: A total of 211 patients with gastroduodenal disease diagnosed by endoscopy and biopsy from March 2016 to October 2016 at the First Affiliated Hospital of Soochow University were enrolled, and 67 healthy subjects were served as controls. Serum levels of PGⅠ, PGⅡ, G-17 and Hp-IgG antibodies were determined by ELISA.Results: Compared with control group, PGⅠ level and PGR were significantly decreased in atrophic gastritis group (P<0.01); serum PGⅠ level and PGR were significantly decreased, and G-17 level was significantly increased in low grade intraepithelial neoplasia group, high grade intraepithelial neoplasia group and gastric cancer group (P<0.01). ROC curve showed that the best cutoff values of PGⅠ, PGR and G-17 for diagnosing gastric cancer and gastric precancerous lesion were 74.74 ng/mL (sensitivity 88.3%, specificity 78.0%), 6.59 (sensitivity 87.0%, specificity 73.8%), 13.02 pmol/L (sensitivity 54.2%, specificity 84.4%), respectively. PGR and G-17 were the independent predictors of gastric cancer and gastric precancerous lesion. The sensitivity and specificity of combined detection of PGⅠ, PGR and G-17 for diagnosing gastric precancerous lesion and gastric cancer were 89.9% and 84.4%, respectively.Conclusions: Serum PGⅠ, PGR and G-17 may be used as indicators of gastric cancer and gastric precancerous lesion screening. PG combined with G-17 for diagnosing gastric cancer and gastric precancerous lesion is more sensitive and specific than using serum PG or G-17 alone.

KeywordsPepsinogens; Gastrins; Stomach Neoplasms; Precancerous Lesions; Diagnosis

胃癌是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，全球每年新發(fā)病例約為100萬例，其死亡率在各類惡性腫瘤中位列第二[1]。有研究表明，早期胃癌患者行內(nèi)鏡下根除治療后，5年生存率可高達90%[2]，而進展期胃癌患者即使接受了以外科手術(shù)為主的綜合治療，5年生存率僅為30%左右。因此，提高胃癌前病變和胃癌的早期診斷率有助于降低胃癌的病死率。目前內(nèi)鏡加活組織病理學(xué)檢查仍是診斷胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但胃鏡作為一種侵入性檢查，具有創(chuàng)傷較大、對檢查設(shè)備和醫(yī)師操作水平要求較高等缺點，難以應(yīng)用于胃癌的普查。近年多項研究[3-7]結(jié)果顯示血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)和胃泌素-17(gastrin-17, G-17)水平對癌前疾病和胃癌的診斷具有重要的臨床價值。本研究通過檢測不同患者血清PGⅠ、PGⅡ和G-17水平，旨在探討其在胃癌及其癌前病變篩查中的價值，從而為胃癌及其癌前病變的篩查提供一定的理論依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

選取2016年3月—2016年10月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的211例患者，其中男85例，女126例，男女比例為1∶1.48，年齡40～77歲。收集患者的基本信息(包括性別、年齡、聯(lián)系方式)、腫瘤家族史、飲食生活習(xí)慣等。根據(jù)組織病理學(xué)結(jié)果將受檢者分為5組：胃十二指腸潰瘍組(n=33)、萎縮性胃炎組(n=73)、低級別上皮內(nèi)瘤變(LGIN)組(n=31)、高級別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)組(n=20)、胃癌組(n=54)。根據(jù)WHO國際診斷標(biāo)準(zhǔn)：將LGIN定義為上皮結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)異常僅局限于上皮的下半部；HGIN定義為上皮結(jié)構(gòu)和細(xì)胞學(xué)異常擴展至上皮的上半部乃至全層，相當(dāng)于重度異型增生和原位癌。排除嚴(yán)重的心肝腎等重要臟器功能障礙者，排除既往曾接受過胃部手術(shù)者(包括外科手術(shù)、ESD和EMR)。入選前兩周內(nèi)未服用過影響本研究結(jié)果的藥物，如質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、H2受體拮抗劑、胃黏膜保護劑等。同時選擇胃鏡檢查結(jié)果無異?；蜉p度慢性非萎縮性胃炎患者67例作為對照，其中男31例，女36例，年齡43～82歲，平均(56.7±11.3)歲。各組間性別、年齡相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受檢者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

二、研究方法

所有受檢者均于清晨抽取5 mL空腹外周靜脈血，離心后取上層血清，以酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、幽門螺桿菌(Hp)-IgG抗體水平，并計算PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)。Hp-IgG抗體<30 U/mL界定為Hp陰性，反之則為陽性。試劑盒均由芬蘭Biohit HealthCare提供，具體步驟嚴(yán)格按說明書進行操作。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、血清PG水平

與對照組相比，胃十二指腸潰瘍組PGR顯著升高(P<0.05)；而萎縮性胃炎組、LGIN組、HGIN組和胃癌組血清PGⅠ水平、PGR均顯著降低(P<0.01)。與萎縮性胃炎組相比，LGIN組、HGIN組血清PGⅠ水平和PGR均無明顯差異；而胃癌組PGR顯著降低(P<0.01)。胃癌組血清PGⅠ水平、PGR均顯著低于LGIN組、HGIN組(P<0.05)。胃癌組、HGIN組和萎縮性胃炎組血清PGⅡ水平均顯著高于對照組(P<0.05)，但三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

二、血清G-17水平

與對照組相比，胃十二指腸潰瘍組、萎縮性胃炎組血清G-17水平無明顯差異(P>0.05)。胃癌組、LGIN組和HGIN組血清G-17水平顯著升高(P<0.01)，胃癌組又明顯高于LGIN組和HGIN組(P<0.05)，但LGIN組與HGIN組血清G-17水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 各組PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平

與對照組比較，*P<0.05，#P<0.01；△與萎縮性胃炎組比較，P<0.01；▲與LGIN組、HGIN組比較，P<0.05

三、血清PG和G-17的診斷效率

PGⅠ、PGR、G-17的ROC曲線下面積分別為0.856、0.868和0.693，診斷胃癌及其癌前病變的最佳臨界值分別為74.74 ng/mL(敏感性88.3%，特異性78.0%)、6.59(敏感性87.0%，特異性73.8%)和13.02 pmol/L(敏感性54.2%，特異性84.4%)(圖1、圖2)。

圖1 PGⅠ、PGR診斷胃癌及其癌前病變的ROC曲線

圖2 G-17診斷胃癌及其癌前病變的ROC曲線

四、血清PG聯(lián)合G-17篩查胃癌及其癌前病變的效果評價

聯(lián)合PGⅠ、PGR和G-17三個預(yù)測因子繪制ROC曲線，聯(lián)合預(yù)測的診斷點為P=0.551，其敏感性和特異性分別為89.9%和84.4%(圖3)。回歸方程Logit(P)=4.524-0.03PGⅠ-0.241PGR+0.069G-17(表2)，預(yù)測值P>0.551即為陽性，反之為陰性。

圖3 PGⅠ、PGR、G-17聯(lián)合診斷胃癌及其癌前病變的ROC曲線

表2 PGⅠ、PGR和G-17的Logistic回歸系數(shù)和P值

五、胃癌及其癌前病變的危險因素

單因素分析顯示，PGR、G-17、高鹽飲食、家族史、吸煙、Hp感染與胃癌及其癌前病變的發(fā)生相關(guān)(P<0.05)，而性別、年齡、水果、飲酒與胃癌及其癌前病變的發(fā)生無關(guān)(P>0.05)(表3)。進一步行多因素Logistic回歸分析顯示，PGR、G-17水平是胃癌及其癌前病變的獨立預(yù)測因素(P<0.05)，高鹽飲食、吸煙和Hp感染是胃癌及其癌前病變的獨立危險因素(P<0.05)(表4)。

表3 胃癌及其癌前病變危險因素的單因素分析

表4 胃癌及其癌前病變危險因素的多因素分析

討 論

PG是胃黏膜分泌的一種消化酶前體，屬于門冬氨酸家族，在酸性條件下可轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘奈傅鞍酌?。按免疫原性不同，PG可分為PGⅠ和PGⅡ兩個亞型，PGⅠ主要由胃底腺主細(xì)胞和頸黏液細(xì)胞分泌，PGⅡ除由胃底腺分泌外， 胃竇幽門腺和近端十二指腸Brunner腺亦可分泌。大部分PG分布于胃腔內(nèi)，1%的PG可透過胃黏膜毛細(xì)血管進入血液循環(huán)[8]，因此，外周血清PGⅠ、PGⅡ水平和PGR可在一定程度上反映胃黏膜腺體和細(xì)胞的數(shù)量和分泌功能。本研究中，胃癌前病變和胃癌患者血清PGⅠ水平、PGR較對照組顯著降低(P<0.05)。胃癌組血清PGⅠ水平、PGR顯著低于萎縮性胃炎組、LGIN組和HGIN組(P<0.05)，與國內(nèi)多項研究[9-11]結(jié)果相似。當(dāng)胃黏膜萎縮時，主細(xì)胞和頸黏液細(xì)胞減少，PGⅠ水平逐漸下降；而PGⅡ來源廣泛，其水平可保持相對穩(wěn)定，從而導(dǎo)致PGR下降。隨著萎縮程度加重，出現(xiàn)腸化生、異型增生甚至是癌變時，致癌因子使胚細(xì)胞中PG基因突變，失去分泌PG的能力，血清PG水平持續(xù)降低。因此，檢測血清PG有助于評估胃黏膜的狀態(tài)和功能，對胃癌前病變和胃癌的診斷具有一定意義。

胃泌素是胃竇和十二指腸G細(xì)胞分泌的一種胃腸激素，其中80%～90%為G-17。當(dāng)胃黏膜萎縮以胃體細(xì)胞為主時，胃酸水平降低負(fù)反饋引起G-17水平升高；當(dāng)萎縮以胃竇細(xì)胞為主時，G細(xì)胞數(shù)量減少引起G-17水平降低；當(dāng)黏膜萎縮累及全胃時，其G-17水平略高于胃竇萎縮，但低于胃體萎縮。本研究中，萎縮性胃炎組血清G-17水平與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能由于本研究未嚴(yán)格區(qū)分黏膜萎縮部位所致。而胃癌組、LGIN組和HGIN組血清G-17水平較對照組顯著升高，與Sun等[12]的研究結(jié)果一致。Wang等[13]的動物實驗顯示，胃泌素能刺激胃內(nèi)壁細(xì)胞數(shù)量增加，隨著胃酸分泌增多，壁細(xì)胞數(shù)量逐漸下降，胃黏膜發(fā)生萎縮、腸化生、異型增生等癌前病變，進而發(fā)展成癌癥。因此，血清胃泌素水平在胃癌及其癌前病變患者中呈升高的趨勢，是篩查胃癌的重要指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，PGⅠ診斷胃癌前病變和胃癌的臨界值為74.74 ng/mL(敏感性88.3%，特異性 78.0%)、PGR的臨界值為6.59(敏感性87.0%，特異性 73.8%)、G-17的臨界值為13.02 pmol/L(敏感性54.2%，特異性84.4%)。單因素和多因素回歸分析表明，PGR、G-17水平是胃癌的獨立預(yù)測因素。因此，PG和G-17可用于胃癌和癌前病變的篩查，有較好的診斷價值。本研究的最佳診斷臨界值與國內(nèi)外報道[14-15]不一致，可能與人種、生活習(xí)慣、實驗試劑等因素有關(guān)。

有研究[16]證實聯(lián)合檢測血清G-17和PGⅠ、PGⅡ可明顯提高胃癌的檢出率。其原因主要是G-17檢測可彌補血清PG篩查胃竇部病變效果不理想的缺陷，兩者聯(lián)合檢測能較好地檢出不同部位和類型的胃癌。本研究通過建立PGⅠ、PGR和G-17聯(lián)合預(yù)測的回歸方程，并繪制ROC曲線，確定診斷點P=0.551，聯(lián)合診斷胃癌前病變和胃癌的敏感性為89.9%，特異性為84.4%。提示PGⅠ、PGR聯(lián)合G-17檢測的敏感性和特異性較單獨檢測血清PG或G-17更高，可作為胃癌前病變和胃癌的非侵入性診斷方法。

總之，本研究結(jié)果表明，胃癌前病變和胃癌患者血清PGⅠ、PGR水平顯著降低，G-17水平顯著升高。血清PGR和G-17均為胃癌的獨立預(yù)測因素，PGⅠ、PGR和G-17聯(lián)合檢測具有高敏感性和特異性、可操作性強、易于被患者接受等優(yōu)勢，可用于胃癌前病變和胃癌的篩查和診斷，有利于提高胃癌的檢出率，從而降低死亡率。但由于本研究樣本量有限，存在一定局限性，將來需行大樣本研究進一步驗證結(jié)果并建立血清學(xué)結(jié)果的參考區(qū)間。

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(2017-02-28收稿；2017-04-15修回)

ValuesofSerumPepsinogenandGastrin-17inScreeningGastricCancerandGastricPrecancerousLesion

LIMengying,MAChen,JIAOChenyang,CHENWeichang.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou,JiangsuProvince(215006)

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.09.006

江蘇省科技廳生命健康專項基金B(yǎng)L2014046(5201011003000103)

#本文通信作者，Email: weichangchen@126.com