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    “一鍋法”合成奧拉西坦關(guān)鍵中間體2,4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺

    2017-10-16 09:04:05童永正高建榮
    浙江化工 2017年9期
    關(guān)鍵詞:吡咯烷碳酸鉀乙酰胺

    童永正,顧 凱,高建榮

    (浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院,浙江 杭州 310014)

    “一鍋法”合成奧拉西坦關(guān)鍵中間體2,4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺

    童永正,顧 凱,高建榮*

    (浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院,浙江 杭州 310014)

    以4-氯乙酰乙酸乙酯(Ⅰ)和甘氨酰胺鹽酸鹽(Ⅱ)為原料,經(jīng)“一鍋法”反應(yīng)得到奧拉西坦關(guān)鍵中間體2,4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺。經(jīng)過(guò)堿、溶劑、溫度、反應(yīng)物配比的篩選,確定較佳的合成工藝條件為 n(Ⅰ)∶n(Ⅱ)∶n(K2CO3)=1∶1.2∶2.4,乙醇作為溶劑,回流溫度下滴加化合物Ⅰ,滴完后回流反應(yīng)5 h,收率為78%。

    奧拉西坦;中間體;2,4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺;一鍋法

    奧拉西坦[1](Oxiracetam)的化學(xué)名為:2-(4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酰胺,是一種新的環(huán)狀GABOB衍生物,由意大利史克比切姆公司于1974年合成得到,并于1987年在意大利上市,是新一代腦代謝改善藥,可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成,促進(jìn)腦代謝,并能透過(guò)血腦屏障對(duì)特異性中樞神經(jīng)通路產(chǎn)生刺激作用,改善智力和記憶力。其合成方法[2-23]眾多,常用的合成方法存在合成路線長(zhǎng),操作復(fù)雜,原料不易得或提純困難等缺點(diǎn)。其中中國(guó)專利CN101121688A[23]報(bào)道了以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料,經(jīng)甲磺酸催化甲基化,再與甘氨酸縮合并進(jìn)一步關(guān)環(huán)、酯化、氨解、脫甲基得到關(guān)鍵中間體2,4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺,最后經(jīng)KBH4還原得到奧拉西坦,合成路線如下:

    雖然該合成路線可以成功制得奧拉西坦產(chǎn)品,但由于合成步驟較長(zhǎng),總收率僅為28.2%。為了縮短該路線的反應(yīng)步驟,提高收率,本文設(shè)計(jì)了以4-氯乙酰乙酸乙酯和甘氨酸鹽酸鹽為原料,以碳酸鉀為縛酸劑,經(jīng)縮合和環(huán)合“一鍋法”反應(yīng)得到中間體2,4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺,反應(yīng)式如下:

    本文對(duì)反應(yīng)中所用的堿、溶劑、溫度以及反應(yīng)物的配比進(jìn)行了探索和優(yōu)化。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 試劑與儀器

    核磁共振儀 (AVANCEⅢ500 MHz,瑞士,Bruker公司);Varian 300-MS型氣質(zhì)聯(lián)用儀;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(R-1001N,鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)易有限公司);4-氯乙酰乙酸乙酯:AR,上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司;甘氨酰胺鹽酸鹽:CP,北京偶合科技有限公司;無(wú)水乙醇:AR,天津市永大化學(xué)試劑有限公司;磷酸二氫鉀:AR,湖州湖試化學(xué)試劑有限公司;磷酸:AR,上海凌峰化學(xué)試劑有限公司;碳酸鉀:AR,江蘇彤晟化學(xué)試劑有限公司;三乙胺:AR,上海化學(xué)試劑采購(gòu)供應(yīng)五聯(lián)化工廠;碳酸鈉:AR,太倉(cāng)美達(dá)試劑有限公司;碳酸氫鈉:AR,溫州市化學(xué)用料廠;碳酸氫鉀:AR,南京化學(xué)試劑有限公司;異丙醇:AR,天津市永大化學(xué)試劑有限公司;1,4-二氧六環(huán):AR,上?;瘜W(xué)試劑采購(gòu)供應(yīng)五聯(lián)化工廠。

    1.2 合成

    在三口燒瓶中,加入 1.61 g(0.015 mol)甘氨酰胺鹽酸鹽,4.03 g(0.029 mol)碳酸鉀,50 mL 無(wú)水乙醇,在回流溫度下,緩慢滴加2.0 g(0.012mol)4-氯乙酰乙酸乙酯,約0.5 h滴加完,滴完后回流反應(yīng)5 h,趁熱過(guò)濾,濾液濃縮后柱層析提純,得到2,4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺1.48 g,收率78%。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6) δ 7.67 (s,1H),7.49 (s,1H),7.22 (s,1H),4.65 (s,2H),4.48(s,1H),3.67 (d,J=5.6 Hz,2H);13C NMR(125 MHz,DMSO-d6)174.71,169.90,168.97,79.37,67.16,46.90;GC/MS: m/z=156。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 堿對(duì)反應(yīng)的影響

    對(duì)一些常見(jiàn)的無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿進(jìn)行了篩選,如表1所示。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)機(jī)堿的效果要好于有機(jī)堿,其中以碳酸鉀的效果最好。因此選擇以碳酸鉀作為堿來(lái)進(jìn)行后續(xù)條件篩選。

    表1 堿對(duì)收率的影響Table 1 Effectof base on the yield

    2.2 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

    表2表明醇類溶劑的收率較高,主要是因?yàn)楦拾滨0符}酸鹽與碳酸鉀在醇類溶劑中具有一定的溶解度,容易解離出甘氨酰胺。其中乙醇為溶劑要優(yōu)于異丙醇,因此本文選擇乙醇作為溶劑。用水作溶劑由于水解副反應(yīng)的增加,導(dǎo)致收率明顯下降。

    2.3 縮合反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

    選擇碳酸鉀作為堿,乙醇作為溶劑,考察不同縮合反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響,結(jié)果如表3所示。溫度越高,收率越高,總反應(yīng)時(shí)間越短。溫度越高時(shí),第一步縮合反應(yīng)得到的中間體越容易環(huán)合得到最終的中間體,減少了季胺化副反應(yīng)的發(fā)生,故收率提高。回流反應(yīng)時(shí)收率最高,反應(yīng)時(shí)間最短。因此本文選擇回流時(shí)滴加4-氯乙酰乙酸乙酯。

    表2 溶劑對(duì)收率的影響Table 2 Effect of solventson the yield

    表3 縮合反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響Table 3 Effect of the temperature of condensation reaction on the yield

    2.4 反應(yīng)物配比對(duì)反應(yīng)的影響

    選擇碳酸鉀作為溶劑,反應(yīng)物配比如表4所示,回流滴加4-氯乙酰乙酸乙酯,反應(yīng)約5 h。甘氨酰胺鹽酸鹽過(guò)量,有利于提高收率,過(guò)量太多時(shí)對(duì)收率就基本無(wú)影響了。4-氯乙酰乙酸乙酯稍微過(guò)量一點(diǎn)有利于提高收率,但是過(guò)量太多,使收率降低,主要因?yàn)榧景坊雀狈磻?yīng)增加。綜合來(lái)看,甘氨酰胺鹽酸鹽對(duì)反應(yīng)影響較大,考慮到成本等因素,選擇 n(化合物Ⅰ)∶n(化合物Ⅱ)=1∶1.2進(jìn)行后續(xù)的條件篩選。

    表4 反應(yīng)物配比對(duì)收率的影響Table 4 Effect of the reactant ratio on the yield

    2.5 堿配比對(duì)反應(yīng)的影響

    表5表明適當(dāng)提高堿的配比,有利于提高收率,但是堿配比過(guò)高會(huì)使收率略微下降,且成本提高。 故本文認(rèn)為選擇 n(化合物Ⅰ)∶n(堿)=1∶1.2較為合適。

    表5 堿配比對(duì)收率的影響Table 5 Effect of the base ratio on the yield

    3 結(jié)論

    本文以4-氯乙酰乙酸乙酯(Ⅰ)和甘氨酰胺鹽酸鹽(Ⅱ)為原料,經(jīng)“一鍋法”反應(yīng)得到奧拉西坦中間體2,4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺,并對(duì)反應(yīng)的條件進(jìn)行了優(yōu)化??紤]到成本、環(huán)保等因素,最佳反應(yīng)條件為:當(dāng)化合物Ⅰ用量為2 g(0.012mol)時(shí),碳酸鉀作為堿,n(化合物Ⅰ)∶n(化合物Ⅱ)∶n (碳酸鉀)=1∶1.2∶2.4, 乙醇作為反應(yīng)溶劑,攪拌溶解后,回流下滴加化合物Ⅰ,繼續(xù)回流攪拌反應(yīng)約5 h,反應(yīng)收率最高,為78%。

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    [23]楊華錚,宋洪海.合成奧拉西坦的改進(jìn)方法:CN,101121688A[P].2008-02-13.

    Abstract:(2,4-Dioxopyrrolidin-1-yl)acetamide,a key intermediate of Oxiracetam,was synthesized from ethyl 4-chloroacetoacetate(I)and glycinamide hydrochloride(II)via a one-pot reaction.The reaction conditionswere optimized from base,solvent,temperature and the reactant ratio.Itwas found that the optimal yield 78%was obtained when compound Iwas added dropwisely into the solution of compound II(1.2 equiv.) and K2CO3(1.2 equiv.) in EtOH at refluxing temperature and the reactantmixture was refluxed for 5 h。

    Keywords:oxiracetam;intermediate;(2,4-dioxopyrrolidin-1-yl)acetamide;one-pot synthesis

    One-pot Synthesis of Oxiracetam Key Intermediate(2,4-Dioxopyrrolidin-1-yl)acetam ide

    TONG Yong-zheng,GU Kai,GAO Jian-rong*
    (College of Chemical Engineering,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China)

    1006-4184(2017)9-0020-04

    2017-03-15

    高永正(1989-),男,浙江杭州人,碩士,主要從事醫(yī)藥中間體開發(fā)研究。

    *通訊作者:高建榮,E-mail:gjrarticle@163.com。

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