膠質(zhì)母細(xì)胞瘤放療結(jié)合替莫唑胺治療對(duì)比單獨(dú)放療的Meta分析

李 梅,陳 通△,宋向奇,張衛(wèi)紅,付愛(ài)軍,朱 軍,李建民

(1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，河北唐山 063000;2.河北省肅寧縣人民醫(yī)院神經(jīng)外科 061000;3.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院護(hù)理部，河北唐山 063000)

2016年度重慶市出版專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目

循證醫(yī)學(xué)doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.25.029

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤放療結(jié)合替莫唑胺治療對(duì)比單獨(dú)放療的Meta分析

李 梅1,陳 通1△,宋向奇2,張衛(wèi)紅3,付愛(ài)軍1,朱 軍1,李建民1

(1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，河北唐山 063000;2.河北省肅寧縣人民醫(yī)院神經(jīng)外科 061000;3.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院護(hù)理部，河北唐山 063000)

目的評(píng)價(jià)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者放療結(jié)合替莫唑胺治療方案的有效性和安全性。方法按Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，分別檢索Pubmed、Cochrane library、Medline、OVID數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，提取數(shù)據(jù)后進(jìn)行Meta分析。結(jié)果納入的研究中替莫唑胺組對(duì)比單獨(dú)放療組匯總顯示：12個(gè)月總生存率[RR1.22，95%CI(1.01，1.47)，P=0.04]、24個(gè)月總生存率[RR2.65，95%CI(1.86，3.78)，P<0.01]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率[RR2.59，95%CI(1.53～4.40)，P=0.000 4]、24個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率[RR6.77，95%CI(2.82～16.26)，P<0.01]，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血液毒性反應(yīng)：替莫唑胺組中同步治療期對(duì)比放療期 [RR3.21，95%CI(1.89，5.46)，P<0.01]；替莫唑胺組中輔助治療期對(duì)比放療組[RR6.11，95%CI(3.70，10.09)，P<0.01]；替莫唑胺組中同步治療期對(duì)比輔助治療期[RR0.48，95%CI(0.36，0.65)，P<0.01]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；非血液毒性反應(yīng)事件[RR1.11，95%CI(0.72，1.70)，P=0.64]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論放療結(jié)合同步和隨后輔助替莫唑胺治療提高了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，較高血液毒性反應(yīng)發(fā)生率與替莫唑胺治療藥物相關(guān)。

放射療法；藥物療法；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成人最常見(jiàn)的原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，占成人惡性腦腫瘤60%以上[1]；其預(yù)后差，平均總生存期僅12～18個(gè)月，即使患者具有年齡較小、積極手術(shù)切除、放療和化療等有利條件，大多數(shù)依舊在2年內(nèi)死亡[2-3]。近年來(lái)，替莫唑胺作為一種口服烷化劑類抗腫瘤藥物，通過(guò)直接殺死腫瘤細(xì)胞來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)，口服治療后有幾乎完整的生物利用度；易通過(guò)血腦屏障，在腦脊液中達(dá)到很高的藥物濃度，不良反應(yīng)發(fā)生率低[4-6]。2005年Stupp等[7]進(jìn)行了一個(gè)較大的隨機(jī)試驗(yàn)(EORTC/NCIC)證實(shí)，術(shù)后放療結(jié)合同步和隨后輔助替莫唑胺治療對(duì)比術(shù)后單獨(dú)放療均延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。隨后，美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)在手術(shù)后放療的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方案中加入替莫唑胺治療形成新的標(biāo)準(zhǔn)方案。同年，Athanassiou等[6]進(jìn)行的一個(gè)較小的隨機(jī)試驗(yàn)得出結(jié)論與Stupp相似，在該試驗(yàn)中同步治療期的方案與其相同，但在輔助治療期有些差異，該方案為每2星期連續(xù)5 d替莫唑胺治療代替每4星期連續(xù)5 d的方案。在此基礎(chǔ)上，本研究收集了相關(guān)外文隨機(jī)或非隨機(jī)試驗(yàn)(截止檢索日期為2016年5月31日)，旨在評(píng)估膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者術(shù)后替莫唑胺同步放療結(jié)合隨后輔助治療對(duì)比術(shù)后單獨(dú)放療的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象年齡小于70歲，經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者；(2)研究類型為前瞻性、回顧性、隨機(jī)、非隨機(jī)研究；(3)干預(yù)措施為試驗(yàn)組標(biāo)準(zhǔn)放療(每星期連續(xù)放療5 d，每天2 Gy，共6個(gè)星期，總劑量為60 Gy)結(jié)合同步替莫唑胺(75 mg/m2)治療，隨后輔助替莫唑胺治療(150～200 mg/m2,每28天連續(xù)治療5 d，28 d為1個(gè)周期，總共6個(gè)周期)，對(duì)照組單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)放療(與治療組相同)；(4)全面檢索所有外文文獻(xiàn)，不進(jìn)行語(yǔ)言限定。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重血液、肝、腎功能障礙等系統(tǒng)性疾??；伴隨其他部位原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤；顱內(nèi)膿腫史；哺乳或懷孕婦女；之前接受其他方式化療、放療或免疫治療；對(duì)替莫唑胺治療過(guò)敏；單臂和動(dòng)物模型試驗(yàn)。

1.2結(jié)局測(cè)量指標(biāo) 主要指標(biāo)為總生存期(overall survival，OS)。次要指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和不良反應(yīng)事件(血液或非血液毒性反應(yīng))。

1.3檢索策略 分別對(duì)Pubmed、Cochrane library、Medline、OVID各數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索日期為建庫(kù)到2016年5月31日；檢索式為：(glioma OR glioblastoma)AND temozolomide AND (radiotherapy OR radiation therapy)AND (random OR randomized controlled trial OR nonrandom OR nonrandomized controlled trial)，人工檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)、雜志期刊、會(huì)議論文，檢索WHO國(guó)際臨床注冊(cè)網(wǎng)站，查詢正在進(jìn)行的研究和已完成但尚未發(fā)表的臨床研究。

1.4資料篩選與質(zhì)量評(píng)估 兩名評(píng)價(jià)者均接受專業(yè)培訓(xùn)，按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立地篩選文獻(xiàn)檢索結(jié)果并閱讀全文，采用Cochrane質(zhì)量評(píng)估方法和(或)NOS分別對(duì)納入研究的隨機(jī)試驗(yàn)和非隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估過(guò)程中為避免納入研究選擇偏倚的出現(xiàn)，對(duì)選擇文獻(xiàn)有任何不一致意見(jiàn)均經(jīng)兩人討論后解決或者與第三方協(xié)商解決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，生存資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)進(jìn)行OS和PFS分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如果原始文獻(xiàn)中沒(méi)有給出或無(wú)法從原作者處獲得HR值和95%CI數(shù)值，可以采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及其95%CI代替。納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)使用χ2和I2統(tǒng)計(jì)量，當(dāng)P<0.1、I2>20%時(shí)，認(rèn)為結(jié)果有顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索流程 見(jiàn)圖1。

2.2納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入4篇文獻(xiàn)，其中2篇為非隨機(jī)試驗(yàn)，2篇為隨機(jī)試驗(yàn)，根據(jù)研究設(shè)定對(duì)不同試驗(yàn)類型采用不同的評(píng)估方式(表1、2)，研究中對(duì)原始文獻(xiàn)有任何問(wèn)題，通過(guò)電話或者郵件咨詢?cè)髡呓鉀Q。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1OS Meta分析顯示(圖2、3)，根據(jù)研究類型分為2個(gè)亞組，12個(gè)月總生存率分析中隨機(jī)試驗(yàn)組(P=0.47，I2=0%)和非隨機(jī)試驗(yàn)組(P=0.15，I2=51%)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)試驗(yàn)?zāi)Ｐ汀ｋS機(jī)試驗(yàn)組[RR1.18，95%CI(1.03，1.35)，P=0.02]，非隨機(jī)試驗(yàn)組[RR1.51，95%CI(0.83,2.74)，P=0.18]；匯總：4個(gè)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.43，I2=0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR1.22，95%CI(1.01,1.47)，P=0.04]。24個(gè)月總生存率分析：2個(gè)亞組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。隨機(jī)試驗(yàn)組[RR2.57，95%CI(1.76,3.75)，P<0.01]，非隨機(jī)試驗(yàn)組[RR3.22，95%CI(1.12,9.27)，P=0.03]；匯總：4個(gè)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.69)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR2.65，95%CI(1.86,3.78)，P<0.01]。

2.3.2PFS Meta分析顯示(圖4、5)納入的4個(gè)研究中只有3個(gè)研究獲得無(wú)進(jìn)展生存率，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分析：非隨機(jī)試驗(yàn)亞組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.11，I2=61%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。隨機(jī)試驗(yàn)組[RR2.95，95%CI(1.95，4.46)，P<0.01]，非隨機(jī)試驗(yàn)組[RR2.30，95%CI(0.72，7.40)，P=0.16]；匯總：3個(gè)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.70)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR2.59，95%CI(1.53，4.40)，P=0.000 4]。24個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分析：2個(gè)亞組無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。隨機(jī)試驗(yàn)組[RR7.72，95%CI(2.76，21.60)，P<0.01]，非隨機(jī)試驗(yàn)組[RR4.49，95%CI(0.82，24.63)，P=0.08]；匯總：3個(gè)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.59)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR6.77，95%CI(2.82，16.26)，P<0.01]。此外，Szczepanek等[9]報(bào)道了放療組和替莫唑胺治療組無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.0個(gè)月和7.5個(gè)月，揭示了替莫唑胺組比單獨(dú)放療組無(wú)進(jìn)展生存期提高了2.5個(gè)月。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

納入研究隨機(jī)隱藏分組盲法資料選擇性報(bào)告其他Stupp等2005[7]是不清楚不清楚完整無(wú)不清楚Szczepanek等2013[9]是不清楚不清楚完整無(wú)不清楚

表2 非隨機(jī)試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)估

1：獨(dú)立的確定研究病例；2：病例人口學(xué)代表性；3：醫(yī)院對(duì)照；4：無(wú)膠質(zhì)瘤病史；5A：研究中年齡的控制；5B：其他研究因素的控制；6：結(jié)果評(píng)價(jià)的質(zhì)量；7：足夠的隨訪時(shí)間；8：整個(gè)試驗(yàn)的完整性

圖2 12個(gè)月總生存率

圖3 24個(gè)月總生存率

2.3.3不良反應(yīng)事件 納入的4個(gè)研究，2個(gè)非隨機(jī)試驗(yàn)僅報(bào)道了替莫唑胺組不良反應(yīng)事件發(fā)生率高于放療組，然而并沒(méi)有獲得詳細(xì)的數(shù)據(jù)記錄。2個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)根據(jù)替莫唑胺治療的不同時(shí)期之間與放療組血液毒性反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行亞組分析。3個(gè)亞組分析均無(wú)異質(zhì)性(P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型；結(jié)果顯示分別為替莫唑胺組中同步治療期對(duì)比放療組 [RR3.21，95%CI(1.89,5.46)，P<0.01]；替莫唑胺組中輔助治療期對(duì)比放療組[RR6.11，95%CI(3.70,10.09)，P<0.01]；替莫唑胺組中同步治療期對(duì)比輔助治療期[RR0.48，95%CI(0.36,0.65)，P<0.01]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)中替莫唑胺組對(duì)比放療組非血液毒性反應(yīng)事件無(wú)異質(zhì)性(P=0.21，I2=36%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR1.11，95%CI(0.72,1.70)，P=0.64]。

2.4敏感性分析 對(duì)以上Meta分析均進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果均未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，說(shuō)明本研究結(jié)果可靠。

圖4 12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率

圖5 24個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率

3 討 論

膠質(zhì)母細(xì)胞的治療依舊是一個(gè)極具挑戰(zhàn)的問(wèn)題。早期進(jìn)行的一個(gè)開(kāi)放性二期試驗(yàn)納入64例新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者探索放療結(jié)合同步替莫唑胺治療和隨后輔助6個(gè)周期替莫唑胺治療的安全性和可耐受性，揭示該方案在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中是安全的。隨后大量研究探索該方案對(duì)比單獨(dú)放療的療效。

本研究收集了4個(gè)相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果揭示替莫唑胺同步放療結(jié)合隨后輔助替莫唑胺治療對(duì)比單獨(dú)放療顯著提高了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率。納入的試驗(yàn)中所有患者均給予預(yù)防肺孢子蟲(chóng)肺炎和止吐劑治療，兩治療組非血液毒性反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.64)，常見(jiàn)的反應(yīng)為疲勞、無(wú)力、惡心、感染等；然而在替莫唑胺組同步治療期和輔助治療期分別對(duì)比單獨(dú)放療組血液毒性反應(yīng)發(fā)生率顯著提高，同時(shí)在替莫唑胺組輔助期相對(duì)于同步期血液毒性反應(yīng)的發(fā)生率增加了48%，揭示血液毒性反應(yīng)的發(fā)生率增加可能與替莫唑胺治療相關(guān)，但在納入的研究中所有不良反應(yīng)經(jīng)過(guò)治療均可逆轉(zhuǎn)，因不良反應(yīng)事件發(fā)生終止治療的患者所占比例也極少。

O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)是一種細(xì)胞DNA修復(fù)蛋白酶在O6鳥(niǎo)嘌呤位置快速逆轉(zhuǎn)烷基化，因此可以中和烷化劑的細(xì)胞毒性作用[11-12]。Hegi等[13]進(jìn)行的一個(gè)前瞻性臨床試驗(yàn)證實(shí)了MGMT甲基化狀態(tài)在烷化劑治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。隨后Stupp等[14]進(jìn)行試驗(yàn)的5年分析中也揭示了MGMT啟動(dòng)子甲基化是最強(qiáng)的生存期預(yù)測(cè)因子，可以從替莫唑胺治療中獲益。然而，來(lái)自日本單中心試驗(yàn)的結(jié)果揭示了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者可以從Stupp方案中獲益但MGMT的表達(dá)與延長(zhǎng)生存期沒(méi)有顯著關(guān)系[15]。除此之外，在EORTC/NCIC試驗(yàn)的5年分析中依舊考慮了手術(shù)切除方式、年齡、遞歸分區(qū)分級(jí)(RPA)在替莫唑胺治療中的獲益，揭示部分或完全手術(shù)切除比僅單純活檢患者從替莫唑胺治療中獲益顯著，年齡大于或等于50歲比小于50歲的患者降低了替莫唑胺治療的療效，同樣RPAⅤ/Ⅳ級(jí)對(duì)比RPAⅢ級(jí)也降低了替莫唑胺治療的療效，提出這些因素的存在可能對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后存在一定的影響。然而本文納入的772例患者大部分有較好的基線狀態(tài)(包括年齡，手術(shù)切除方式，卡氏評(píng)分等)，在原始文獻(xiàn)中根據(jù)這些可能的預(yù)后影響因素沒(méi)有給予詳細(xì)的數(shù)據(jù)分組分析，因此本研究也沒(méi)有在該方面進(jìn)行詳細(xì)的亞組分析。

綜上所述，本研究進(jìn)一步證實(shí)了在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中替莫唑胺同步放療結(jié)合隨后輔助替莫唑胺治療具有有效性和安全性；該方案提高了這類患者的OS和PFS，其中血液毒性反應(yīng)發(fā)生率的增高和替莫唑胺治療藥物相關(guān)。然而，在當(dāng)前的分析中依舊存在許多缺陷：(1)當(dāng)前試驗(yàn)納入的均為英文文獻(xiàn)，所有納入研究試驗(yàn)地點(diǎn)均在國(guó)外，較局限，基于我國(guó)的基本現(xiàn)狀、經(jīng)濟(jì)理念，在國(guó)內(nèi)推廣可能存在一定的困難；(2)在當(dāng)前的分析中手術(shù)后開(kāi)始治療的時(shí)間存在一定的差異，這些差異存在對(duì)患者預(yù)后的影響尚未可知；而且本研究沒(méi)有考慮先前試驗(yàn)提出的預(yù)后因素的影響；(3)當(dāng)前研究中僅敘述了替莫唑胺治療有利于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，然而并沒(méi)有區(qū)分其有效性來(lái)源于同步治療期、輔助治療期或者二者均存在。因此，在未來(lái)需要根據(jù)患者年齡、手術(shù)切除方式、遞歸分區(qū)分級(jí)、MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)等進(jìn)行大量的研究進(jìn)一步證實(shí)該類因素在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中對(duì)替莫唑胺制劑治療的影響，同時(shí)需要考慮替莫唑胺治療中同步治療期和輔助治療期存在的具體意義，用于指導(dǎo)個(gè)體化治療，期望患者從替莫唑胺治療中獲得最大的療效。

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Metaanalysisoncomparisonbetweenradiotherapycombinedwithtemozolomideandsingleradiotherapyinglioblastoma

LiMei1,ChenTong1△,SongXiangqi2,ZhangWeihong3,FuAijun1,ZhuJun1,LiJianmin1

(1.DepartmentofNeurosurgery,AffiliatedHospital,HuabeiUniversityofScienceandEngineering063000,China;2.SuningCountyPeople′sHospital,Hebei061000,China;3.DepartmentofNursing,AffiliatedHospital,HuabeiUniversityofScienceandEngineering,Tangshan,Hebei063000,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of radiotherapy combined with concurrent and then adjuvant temozolomide in the patient with glioblastoma.MethodsThe databases of PubMed,Cochrane library,Medline and OVID were retrieved according to the Cochrane systematical assessment method.The included literatures were performed the quality evaluation and the meta analysis was performed after extracting the data.ResultsThe summary of comparison between temozolomide group and radiotherapy group in the included studies showed that the 12-month overall survival rate[RR1.22,95%CI(1.01，1.47)，P=0.04]and 24-month overall survival rate[RR2.65,95%CI(1.53，4.40),P<0.01]had statistically significant differences;the 12-month pregrossion free survival rate[RR2.59，95%CI(1.53，4.40)，P=0.000 4] and 24-month pregrossion free survival rate[RR6.77，95%CI(2.82，16.26)，P<0.01]also showed statistically significant difference.The results of adverse reaction events revealed that the hematological toxic reactions in the temozolomide group had statistical difference between the concurrent therapy period and radiotherapy period [RR3.21，95%CI(1.89，5.46)，P<0.01];which in the temozolomide group had statistical difference between the concurrent period and adjuvant period [RR0.48，95%CI(0.36，0.65)，P<0.01);but the non-hematological toxic reaction had no statistical difference[RR1.11，95%CI(0.72，1.70)，P=0.64].ConclusionRadiotherapy combined with concurrent and then adjuvant temozolomide therapy improves the overall and progression free survival period in the patient with glioblastoma,the higher occurrence rate of hematologic toxic reactions is correlated with temozolomide treatment drugs.

radiotherapy;drug therapy;glioblastoma

R739.4

A

1671-8348(2017)25-3542-05

2016-12-06

2017-06-21)

李梅(1988-)，碩士，主要從事膠質(zhì)瘤方面的研究。

△通信作者,E-mail:ct.1973@163.com。