學(xué)齡前兒童呼出一氧化氮及氣道高反應(yīng)性與哮喘控制的相關(guān)性研究

曾 靖,胡 琦，鐘世民，范文婷，吳雪婷，廖 偉

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院兒科,重慶 400038)

論著·臨床研究doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.25.025

學(xué)齡前兒童呼出一氧化氮及氣道高反應(yīng)性與哮喘控制的相關(guān)性研究

曾 靖,胡 琦，鐘世民，范文婷，吳雪婷，廖 偉△

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院兒科,重慶 400038)

目的探討學(xué)齡前哮喘兒童不同控制階段氣道高反應(yīng)性指標(biāo)(脈沖震蕩肺功能檢測指標(biāo))、呼出一氧化氮(FeNO)與哮喘控制的相關(guān)性。方法選取2015年4月至2017年2月該院兒科門診確診的哮喘兒童74例，體檢檢查肺功能及FeNO的兒童25例作為對(duì)照，年齡3～5歲，根據(jù)2016年版兒童支氣管哮喘防治指南標(biāo)準(zhǔn)分為3組：控制組(n=26)、非控制組(n=48)及對(duì)照組(n=25)，收集所有入組患兒FeNO及脈沖震蕩肺功能檢測指標(biāo)呼吸道總阻力(R5)、中心呼吸道阻力(R20)、周邊呼吸道阻力(R5-20)、電抗面積(AX)、周邊彈性阻力(X5)、響應(yīng)頻率(Fres)等數(shù)據(jù)，分析3組間FeNO、脈沖震蕩肺功能檢測值及其相關(guān)性。結(jié)果(1)非控制組FeNO檢測值(34.00±18.17)明顯高于控制組(20.23±11.07)及對(duì)照組(28.00±17.30)(P<0.05)。非控制組AX檢測值(37.29±15.27)明顯高于控制組(30.17±9.50)(P<0.05)。(2)控制組R20與FeNO呈弱負(fù)相關(guān)(P<0.05)，非控制組、對(duì)照組R20與FeNO無相關(guān)性(P>0.05)。非控制組、控制組及對(duì)照組FeNO與R5、R5-20、AX、X5、Fres均無明顯相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論學(xué)齡前哮喘兒童FeNO可反映氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥控制，不能反映氣道高反應(yīng)性；FeNO與脈沖振蕩肺功能指標(biāo)(氣道高反應(yīng)性指標(biāo)AX等)聯(lián)合使用更能精確判斷哮喘是否控制。

哮喘；氣道高反應(yīng)性；兒童

支氣管哮喘是一種以氣道高反應(yīng)性為特征的氣道慢性炎癥性疾病，具有異質(zhì)性[1]。調(diào)查顯示兒童哮喘發(fā)病在中國呈逐年遞增的趨勢，2009-2010年我國城市中兒童哮喘的總患病率為3.02%，嚴(yán)重危害兒童健康[2]。目前臨床可通過誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞分類計(jì)數(shù)和呼出一氧化氮(fractional concentration of exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)檢測等無創(chuàng)檢查方法進(jìn)行哮喘氣道炎癥的評(píng)估。尤其是FeNO檢測操作簡單、無創(chuàng)、可重復(fù)性高，被美國胸科協(xié)會(huì)(American Thoracic society，ATS)推薦作為反映氣道炎癥特別是氣道嗜酸性細(xì)胞炎癥的一項(xiàng)生物標(biāo)志[3]，并與炎癥嚴(yán)重程度相關(guān)[4]。哮喘氣道高反應(yīng)性(bronchial hyper responsiveness,BHR)的評(píng)估常常用肺通氣功能檢測[5]。但學(xué)齡前兒童由于年齡小、理解力差及其自身生理特點(diǎn)， 不能主動(dòng)完成傳統(tǒng)的用力呼氣肺功能檢測，脈沖振蕩肺功能(IOS)技術(shù)的出現(xiàn)解決了這一問題，該技術(shù)目前已廣泛應(yīng)用于臨床。雖然指南并不推薦評(píng)估BHR及氣道炎癥嚴(yán)重程度作為哮喘臨床用藥決策及臨床控制減藥、停藥依據(jù)，但在成人哮喘研究中發(fā)現(xiàn)，盡管哮喘臨床控制良好，但仍可能存在BHR及氣道炎癥，造成以后的氣道重塑[6-7]。目前，哮喘控制、氣道炎癥及BHR相關(guān)性的研究存在爭議。準(zhǔn)確了解學(xué)齡前兒童哮喘控制、氣道炎癥及BHR的關(guān)系，有助于判斷兒童哮喘遠(yuǎn)期預(yù)后，防止氣道重塑。因此本研究通過橫斷面調(diào)查，研究學(xué)齡前兒童哮喘控制、BHR指標(biāo)(IOS指標(biāo))與FeNO之間相關(guān)性及臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年4月至2017年2月本院兒科門診確診的哮喘兒童74例，體檢檢查肺功能及FeNO的兒童25例，年齡3～5歲。其中所有哮喘患兒均符合全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)(2008版)[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷兒童支氣管哮喘后維持低劑量糖皮質(zhì)激素(ICS)吸入治療3個(gè)月。結(jié)合最新版兒童支氣管哮喘防治指南癥狀控制水平分級(jí)[1]，將哮喘患兒分為控制組(良好控制，n=26)和非控制組(包括部分控制和未控制，n=48)，同時(shí)將體檢兒童納入對(duì)照組(n=25)。小于6歲哮喘患兒癥狀控制水平分級(jí)：過去4周內(nèi)，持續(xù)至少數(shù)分鐘的哮喘日間癥狀超過1次；夜間因哮喘憋醒或咳嗽；應(yīng)急緩解藥物使用每周超過1次；因哮喘出現(xiàn)活動(dòng)受限。上述癥狀均無為良好控制；存在1～2項(xiàng)為部分控制；存在3～4項(xiàng)為未控制。本研究通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且患兒家長知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡3～5歲，性別不限；(2)既往明確診斷為支氣管哮喘；(3)病情嚴(yán)重程度為輕-中度持續(xù)性支氣管哮喘，并維持低劑量ICS吸入治療3個(gè)月；(4)依從性好，治療前后均能配合完成ISO、FeNO檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有慢性活動(dòng)性肺部疾??；(2)納入研究前4周有哮喘急性發(fā)作需要全身使用ICS；(3)肺功能測定前6 h吸入ICS和(或)短效支氣管舒張劑；(4)FeNO測定前4 h進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)；(5)FeNO測定前進(jìn)食菠菜、動(dòng)物內(nèi)臟等含氮高的食物，測定2 h內(nèi)飲用咖啡、可樂等刺激性飲料；(6)未同時(shí)完成FeNO及ISO檢測。

1.2方法

1.2.1FeNO的測定 所有患兒接受激素治療3個(gè)月后測定FeNO，測定采用納庫侖電量傳感器Sunvou，計(jì)量單位為ppb，測定方法符合《一氧化氮呼氣測定指南》[8]，測定前向患兒解釋測定方法并觀看錄像。測試時(shí)測試對(duì)象取端坐位，平靜呼吸，測試對(duì)象吸入NO氣體接近肺總量，然后以50 mL/s的流速呼氣，記錄測定結(jié)果。

1.2.2ISO測定 采用德國耶格公司(Jaeger)脈沖震蕩肺功能儀，通過記錄患者的自主呼吸波，即可快速、精確得到患者的各種呼吸阻力在呼吸系統(tǒng)的分布情況。

2 結(jié) 果

2.1基本臨床指標(biāo)比較 測定所有納入研究哮喘患兒身高、體質(zhì)量，統(tǒng)計(jì)其年齡等基本信息，3組兒童年齡、身高、體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1、2。

2.2FeNO檢測值比較 所有納入研究兒童均已完成FeNO檢測、ISO檢測。結(jié)果提示控制組、對(duì)照組FeNO檢測值均明顯低于非控制組(P<0.05)，控制組與對(duì)照組FeNO檢測值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.3IOS指標(biāo)比較 激素治療后3個(gè)月，控制組、非控制組及對(duì)照組中心呼吸道阻力(R20)、響應(yīng)頻率(Fres)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非控制組哮喘患兒呼吸道總阻力(R5)、周邊呼吸道阻力(R5-20)、周邊彈性阻力(X5)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，非控制組與控制組R5、R5-20、X5比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非控制組與控制組、對(duì)照組電抗面積(AX)、有明顯差異，且控制組AX明顯低于非控制組(P<0.05)，見表3。

表1 3組年齡、身高、體質(zhì)量比較

表2 治療前3組基本信息比較[n(%)]

表3 3組ISO指標(biāo)比較

2.4FeNO與IOS指標(biāo)的相關(guān)性 開始激素治療3個(gè)月，控制組R20與FeNO呈弱負(fù)相關(guān)(P<0.05)，非控制組、對(duì)照組R20與FeNO無相關(guān)性(P>0.05)。非控制組、控制組及對(duì)照組FeNO與R5、R5-20、AX、X5、Fres均無明顯相關(guān)性(P>0.05)，見表4。

3 討 論

Simpson等[9]將哮喘炎癥表型分成4型:嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘、中性粒細(xì)胞性哮喘、少粒細(xì)胞性哮喘及混合粒細(xì)胞性哮喘。研究證明，F(xiàn)eNO與嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥相關(guān)[10]。劉娜等[11]發(fā)現(xiàn)外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與FeNO呈正相關(guān),說明FeNO與嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥相關(guān)。目前臨床資料證實(shí)，F(xiàn)eNO可較好地評(píng)估支氣管哮喘炎癥，特別是嗜酸性粒細(xì)胞炎癥。

既往關(guān)于哮喘臨床癥狀控制和FeNO關(guān)系的研究，其結(jié)果各不相同。Thomas等[12]對(duì)學(xué)齡期及青春期哮喘兒童進(jìn)行研究，結(jié)果顯示兒童支氣管哮喘的臨床控制與FeNO不相關(guān)。其他較多的研究支持這一結(jié)論[13]。但另有學(xué)者對(duì)越南哮喘兒童研究顯示，F(xiàn)eNO是一種較為合適且有用的評(píng)估哮喘控制的工具[14]。Visitsunthorn等[15]發(fā)現(xiàn)激素治療但癥狀未控制的哮喘患兒，F(xiàn)eNO檢測值較高；研究還發(fā)現(xiàn)，非激素治療組患兒，哮喘控制越差，F(xiàn)eNO檢測值越高。本研究結(jié)果顯示，學(xué)齡前輕至中度持續(xù)性哮喘兒童非控制組、控制組FeNO檢測值存在明顯差異，控制組患兒FeNO檢測值明顯低于非控制組。提示哮喘控制越好，F(xiàn)eNO檢測值越低。與Visitsunthorn等[15]的報(bào)道一致。故推測在哮喘管理早期FeNO檢測值與學(xué)齡前兒童輕-中度持續(xù)性哮喘控制相關(guān)，即學(xué)齡前兒童輕-中度持續(xù)性哮喘控制與氣道炎癥控制相關(guān)。

Batmaz等[16]研究發(fā)現(xiàn)IOS檢測與肺通氣功能檢測指標(biāo)有明顯相關(guān)性，若哮喘患兒不能配合完成肺通氣功能檢測，可考慮完成IOS檢測替代。Kalliola等[17]針對(duì)3～8歲兒童研究發(fā)現(xiàn)，R5-20可用于BHR評(píng)估。Kim等[18]研究發(fā)現(xiàn)哮喘兒童脈沖振蕩肺功能檢測指標(biāo)X5用于評(píng)估BHR更敏感。Peták等[19]針對(duì)5～18歲兒童研究認(rèn)為，AX用于評(píng)估BHR更敏感。同樣有研究表明IOS是一種可靠的評(píng)估哮喘控制的檢測方法，有國內(nèi)學(xué)者針對(duì)6～17歲哮喘患兒研究發(fā)現(xiàn)， R5-20、AX、Fres、X5可用于鑒別哮喘是否控制[20]。另有針對(duì)學(xué)齡期兒童研究發(fā)現(xiàn)，R5-20及AX檢測值增高可提示哮喘控制不佳[20-21]。綜上所述，脈沖震蕩肺功能檢測相關(guān)指標(biāo)可反映BHR，其可能與哮喘控制相關(guān)。本研究結(jié)果顯示3組相比R20、Fres均無明顯差異?？刂平M與非控制組AX有明顯差異，且非控制組AX檢測值明顯高于控制組。據(jù)此推測，在學(xué)齡前輕-中度持續(xù)性哮喘患兒BHR與哮喘控制可能相關(guān)，IOS檢測指標(biāo)AX提示哮喘控制較其他指標(biāo)敏感。該研究結(jié)果與Peták等結(jié)論一致。其他BHR指標(biāo)如R5-20、X5是否與哮喘控制相關(guān)，需進(jìn)一步研究。

Motomura等[22]研究證實(shí)，哮喘兒童BHR與炎癥相關(guān)，故炎癥指標(biāo)FeNO可反映BHR。另有研究顯示，評(píng)估喘息的學(xué)齡前兒童BHR，F(xiàn)eNO測定較IOS檢測更敏感。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)FeNO與BHR呈正相關(guān)，BHR越明顯，F(xiàn)eNO檢測值越高[23]。本研究顯示控制組FeNO與R20呈弱負(fù)相關(guān)，非控制組及對(duì)照組R20與FeNO無相關(guān)性。控制組、非控制組及對(duì)照組FeNO與R5、R5-20、AX、X5、Fres均無明顯相關(guān)。據(jù)此推論，在學(xué)齡前兒童輕-中度持續(xù)性哮喘管理早期，IOSBHR指標(biāo)與FeNO檢測值無相關(guān)性。該結(jié)論與Motomura的研究結(jié)論不符。BHR由氣道炎癥及氣道重塑二者共同決定，即使哮喘癥狀及氣道炎癥得到控制，仍可存在氣道重塑[24]。此外，哮喘患兒氣道存在中性粒細(xì)胞炎癥等非嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，可能是造成本實(shí)驗(yàn)結(jié)果與其他研究結(jié)果不同的另一原因。本實(shí)驗(yàn)中控制組FeNO與R20呈弱負(fù)相關(guān)，考慮可能為實(shí)驗(yàn)誤差，需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述， FeNO可反映學(xué)齡前哮喘患兒氣道炎癥，且與哮喘控制相關(guān)；非控制組AX檢測值明顯高于控制組，因此，學(xué)齡前輕-中度持續(xù)性哮喘患兒BHR與哮喘控制可能相關(guān)，IOS檢測指標(biāo)AX提示哮喘控制較其他指標(biāo)敏感。學(xué)齡前哮喘患兒控制組、非控制組及對(duì)照組FeNO與BHR指標(biāo)(R5-20、AX、X5)及R5、Fres均無明顯相關(guān)。因此，在學(xué)齡前哮喘兒童，F(xiàn)eNO可反映氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥控制，不能反映BHR，故需聯(lián)合FeNO與IOS指標(biāo)，更能精確判斷哮喘是否控制。故兒童支氣管哮喘經(jīng)短期治療，即使癥狀已控制，仍不適合立即停藥，需反復(fù)較長時(shí)間隨訪可考慮是否停藥。本研究初始納入哮喘患兒例數(shù)為520例，因患兒未定期隨訪、未能同時(shí)配合完成FeNO及IOS檢測，最后符合入組標(biāo)準(zhǔn)、納入研究的哮喘兒童不足100例。由此可見，哮喘控制過程中臨床治療及控制監(jiān)測固然重要，但哮喘治療相關(guān)宣教也同樣重要。

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StudyoncorrelationbetweenFeNO,bronchialhyperresponsivenessandasthmacontrolinpreschoolchildren*

ZengJing,HuQi,ZhongShimin,FanWenting,WuXueting,LiaoWei△

(DepartmentofPediatrics,SouthwestHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China)

ObjectiveTo find out the association between the indicators(pulse concussion lung function test index) of bronchial hyperresponsiveness (BHR) with fractional concentration of exhaled nitric oxide (FeNO) at different control periods among preschool asthmatic children.MethodsTotally 74 asthmatic children in the pediatric department of our hospital from April 2015 to February 2017 were enrolled in this study,and 25 children undergoing the lung function and FeNO examination served as the controls,aged 3-5 years old.The cases were divided into three groups according to the standard in 2016 version of the Prevention and Treament Guide of Children Bronchial Asthma:asthma control group(n=26),asthma non-control;group(n=48)and control group(n=25).All data of FeNO,resistance of the respiratory system at 5 Hz(R5),resistance of the respiratory system at 5 Hz (R20),difference of R5 and R20(R5-20),reactance area (AX),reactance of the respiratory system at 5 Hz (X5) and resonant frequency of reactance (Fres) were collected.The FeNO,pulse concussion lung function test value and their association were analyzed.Results(1) The FeNO value of asthma the non-control group was significantly higher than that of the asthma control group and the control group,which were 34.00±18.17,20.23±11.07 and 28.00±17.30 respectively.The AX detection value of the asthma non-control group was significantly higher than that of the control group(37.29±15.27vs. 30.17±9.50,P<0.05).(2)R20 had weak correlation with FeNO in the control group(P<0.05),while R20 had no correlation with FeNO in the non-control group and control group (P>0.05).FeNO had no obvious correlation with R5,R520,AX,X5 and Fres in the asthma non-control group,asthma control group and control group(P>0.05).ConclusionIn preschool children with asthma,FeNO can reflect the airway eosinophilic inflammation control,and does not reflect the airway hyperresponsiveness.Therefore it ie needed to combined with FeNO and IOS indicators (airway hyperresponsiveness index AX,etc.),which can more precisely judge whether asthma being controlled.

asthma;bronchial hyperresponsiveness;children

R256.12

A

1671-8348(2017)25-3529-03

2017-03-28

2017-06-16)

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81570022)。

曾靖(1989-)，碩士，住院醫(yī)師，主要從事兒童哮喘方面的研究。

△通信作者，E-mail:Liaowei01@163.com。