肺腺癌患者的EGFR基因突變與 PET／CT的18F?FDG攝取值的相關(guān)性研究

王 崢，司婧文，遲明友，石珍亮，徐醫(yī)軍，張 遜

（1天津市胸科醫(yī)院胸外科，天津300350；2天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院病理科，天津300199）

肺腺癌患者的EGFR基因突變與 PET／CT的18F?FDG攝取值的相關(guān)性研究

王 崢1，司婧文2，遲明友1，石珍亮1，徐醫(yī)軍1，張 遜1

（1天津市胸科醫(yī)院胸外科，天津300350；2天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院病理科，天津300199）

目的：探討EGFR基因突變與PET／CT中病灶的SUV最大值之間的相關(guān)性．方法：回顧性分析天津市胸科醫(yī)院胸外科 Linkdoc數(shù)據(jù)庫(kù)中 2015－01－01／2016－06－30 在治療前同時(shí)接受了PET／CT檢查和EGFR基因檢測(cè)的61例肺腺癌患者．探究EGFR基因突變與患者各項(xiàng)臨床特征以及SUV最大值之間的相關(guān)性，并進(jìn)行了多變量邏輯回歸分析．結(jié)果：EGFR基因突變患者的SUV最大值（5．39±4．35）明顯低于EGFR基因野生型患者的SUV最大值（9．98±5．46），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．001）．ROC 曲線提示 SUV 最大值的臨界值為 6．8，AUC為 0．72（95%可信區(qū)間 0．59－0．84）．多變量邏輯回歸分析結(jié)果顯示，性別以及SUV最大值對(duì)EGFR基因的突變起著重要的預(yù)測(cè)作用．結(jié)論：對(duì)于無(wú)法獲得組織學(xué)病理的肺腺癌患者來(lái)說(shuō)，PET／CT的SUV最大值和性別對(duì)于EGFR基因突變有著重要的預(yù)測(cè)價(jià)值．

EGFR 突變；SUV；PET／CT；肺腺癌

0 引言

18F 氟代脫氧葡萄糖 （18?fluoro?2?deoxyglucose，18F?FDG）PET／CT 是一種分子影像學(xué)方法，廣泛應(yīng)用于腫瘤的診斷、分期、療效評(píng)估及預(yù)后判斷等［5］．此外，一些研究發(fā)現(xiàn)FDG攝取的輕度升高甚至可以預(yù)測(cè) TKI藥物的治療效果［6－7］．因此，我們提出假設(shè)，PET／CT作為一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)檢查，其18F?FDG攝取值的量化可以成為一種預(yù)測(cè)EGFR基因突變的有效方法．

本研究對(duì)在天津市胸科醫(yī)院胸外科接受治療的患者進(jìn)行了回顧性分析，旨在探討18F?FDG攝取值以及患者的臨床特點(diǎn)同EGFR基因突變之間的關(guān)系．

1 資料和方法

1．1 一般資料 回顧性分析天津市胸科醫(yī)院胸外科linkdoc數(shù)據(jù)庫(kù) 2015－01－01／2016－06－30 收治的 61例肺腺癌患者的相關(guān)數(shù)據(jù)．所有患者均為天津市胸科醫(yī)院病理科經(jīng)組織學(xué)病理診斷為肺腺癌．患者在接受任何治療前（包括新輔助化療及放療）均接受了PET／CT檢查及組織學(xué)的基因檢測(cè)．

1．2 EGFR基因檢測(cè) 全體患者的基因檢測(cè)均由雅康博公司進(jìn)行．所有檢測(cè)標(biāo)本均取自患者手術(shù)切除或活檢穿刺等的石蠟組織標(biāo)本．采用熒光定量 PCR法對(duì)61例肺腺癌患者EGFR的19號(hào)及21號(hào)外顯子的突變狀況進(jìn)行檢測(cè)．

1．3 協(xié)變量 患者的一般信息包括年齡、性別以及治療前的吸煙狀態(tài)．吸煙狀態(tài)分為2組，吸煙組為既往吸煙患者，無(wú)論當(dāng)前是否戒煙．非吸煙組則為既往從未吸煙的患者．腫瘤相關(guān)信息包括腫瘤大小和TNM分期．全部患者的腫瘤信息均來(lái)自患者的病理報(bào)告及PET／CT報(bào)告．TNM分期參照第7版AJCC和UICC聯(lián)合制定的分期執(zhí)行．

1．4 PET／CT資料 患者的PET／CT均由天津市武警醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院完成．全部報(bào)告均為兩名高年資核醫(yī)學(xué)醫(yī)師獨(dú)立完成并校對(duì)．先對(duì)原始圖像進(jìn)行定性分析，在瘤體主題圈定高代謝區(qū)域，然后對(duì)其進(jìn)行定量分析SUV值．SUV最大值反映的是腫瘤對(duì)于FDG的最大攝取值．SUV最大值＝組織的放射性濃度÷注入的劑量÷患者的體質(zhì)量．對(duì)于全身多發(fā)病灶的患者，計(jì)算其全部病灶的SUV最大值．

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用入SPSS19．0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)．連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，分類(lèi)變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)．應(yīng)用受試者操作特征曲線（ROC曲線）確定原發(fā)腫瘤的SUV最大值的臨界值．采用多變量邏輯回歸分析檢驗(yàn)各個(gè)變量在EGFR基因突變中的預(yù)測(cè)價(jià)值．P＜0．05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義．

2 結(jié)果

2．1 一般資料與EGFR基因突變的關(guān)系 本研究最終納入61例患者進(jìn)行分析，其中男31例，女30例．患者中EGFR基因突變26例，占全組患者的42．6%．研究發(fā)現(xiàn)，女性的 EGFR基因突變率高于男性（56．7%vs 29．0%，P ＝ 0．040）．EGFR 基因野生型的TNM分期要晚于EGFR基因突變型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．020）．全組患者中吸煙者共計(jì)31例，占全部患者的51．7%．非吸煙患者的 EGFR基因突變率高于吸煙患者（56．7%vs 29．0%，P ＝ 0．040）．本研究根據(jù)原發(fā)灶的大小將患者分為2組，研究發(fā)現(xiàn)腫物直徑≥3 cm的患者EGFR基因突變率高于腫物直徑＜3 cm的患者（P＝0．019，表 1）．

西山這個(gè)鬼地方，到處都是黑色，山黑，地黑，天黑，連風(fēng)也黑，恐怕這里人的心也是黑的吧？人的心一旦黑了，就不好對(duì)付了。我只有忍著饑餓，向前走著，走著。我明明知道這里一切都是黑的，但我還是忍饑挨餓地要來(lái)到這里。這里除了一切是黑的，還有讓人向往的一樣?xùn)|西：錢(qián)。錢(qián)啊！人活著，是離不了錢(qián)的??！

表1 EGFR基因突變與臨床特征的相關(guān)性

2．2 SUV最大值同EGFR基因突變之間的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變患者SUV最大值（5．39±4．35）明顯低于EGFR基因野生型患者的SUV最大值（9．98±5．46），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．001）．不同基因突變（即EGFR 19號(hào)外顯子缺失突變和EGFR 21號(hào)外顯子點(diǎn)突變）的患者的SUV最大值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．624）．

ROC曲線提示SUV最大值的臨界值為6．8，AUC為 0．72（95%可信區(qū)間 0．59－0．84）（圖 1），敏感度為80．0%，特異度為 42．3%，約登指數(shù)為 0．377，達(dá)到最大值．SUV最大值相對(duì)較低的患者更容易發(fā)生EGFR基因突變（表1）．

圖1 PET的SUV最大值同EGFR基因突變的關(guān)系

2．3 EGFR基因突變的多因素分析 單因素分析發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變同性別、吸煙史、原發(fā)灶大小，TNM分期以及原發(fā)灶的SUV最大值代謝相關(guān)．多變量邏輯回歸分析結(jié)果顯示，性別以及SUV最大值對(duì)EGFR基因的突變起著重要的預(yù)測(cè)作用．而吸煙史、原發(fā)灶大小和TNM分期并非重要的預(yù)測(cè)因素（表2）．

表2 EGFR基因突變預(yù)測(cè)因子的多變量邏輯回歸分析

3 討論

本研究回顧性分析了肺腺癌患者的FDG攝取值同EGFR基因突變之間的關(guān)系．研究發(fā)現(xiàn)SUV最大值較低的患者更容易出現(xiàn)EGFR基因突變，而通過(guò)ROC曲線發(fā)現(xiàn)其敏感性（80．0%）優(yōu)于特異度（42．3%）．換言之，較低的SUV最大值對(duì)于EGFR基因突變的預(yù)測(cè)價(jià)值要優(yōu)于較高的SUV最大值．本研究發(fā)現(xiàn)非吸煙的女性患者更容易發(fā)生EGFR基因突變，這與先前的研究結(jié)果一致［8－9］．我們對(duì)常見(jiàn)的EGFR基因突變點(diǎn)19號(hào)外顯子缺失突變和EGFR21號(hào)外顯子點(diǎn)突變進(jìn)行了分析，而對(duì)一些相對(duì)罕見(jiàn)的突變位點(diǎn)如18，20號(hào)外顯子的突變情況未納入分析．由于這兩種突變率相對(duì)較低，需要在今后更大樣本量的研究中加以分析．

SUV最大值同EGFR基因突變二者之間的關(guān)系在之前的研究中尚無(wú)明確定論．Na等［10］認(rèn)為原發(fā)灶SUV最大值＜9．2的患者更易出現(xiàn)EGFR基因突變，而Mak等［11］則認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)化 SUV（原發(fā)灶與肺動(dòng)脈SUVmax比值）大于5時(shí)，更不易發(fā)生EGFR基因突變．本研究結(jié)果同這兩項(xiàng)研究基本一致．但是，Huang等［12］認(rèn)為原發(fā)灶SUV最大值≥9．5的患者更易出現(xiàn)EGFR基因突變．這可能與該研究排除了腺癌中的部分原位腺癌以及微浸潤(rùn)腺癌有關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)這部分患者往往在PET／CT中呈低度的SUV攝取甚至無(wú)SUV攝取，但是其同樣容易發(fā)生EGFR基因突變．此外，Ko等［13］認(rèn)為 SUV最大值≥6的患者更易出現(xiàn)EGFR基因突變．在該研究中，作者剔除了腫瘤直徑＜1 cm大小的患者，但本研究發(fā)現(xiàn)，直徑更小的腫瘤反而更容易發(fā)生EGFR基因的突變，這也導(dǎo)致了該研究的結(jié)果同本研究的結(jié)果存在著一定的不一致性．此外，NSCLC患者的FDG攝取同腫瘤的增殖情況呈正相關(guān)［14－15］，因而 EGFR 野生型的患者往往具備更強(qiáng)的腫瘤侵襲性．

本研究為單中心小樣本量的回顧性研究，因此難免存在一些統(tǒng)計(jì)學(xué)上的偏倚．這使得本研究向其它中心進(jìn)行推廣存在著一定的局限性．此外，本研究單純納入了EGFR基因突變進(jìn)行了分析，其他一些相對(duì)少見(jiàn)的基因，如K?ras，ALK等尚未納入分析，需要在今后的更大樣本量的研究中加以分析．

總而言之，較低的PET／CT的原發(fā)灶的SUV最大值同EGFR基因突變存在一定的相關(guān)性．一些不易獲得組織學(xué)病理的肺腺癌患者可以通過(guò)PET／CT來(lái)預(yù)測(cè)EGFR基因突變，進(jìn)而對(duì)于靶向藥物的選擇提供一定的參考意義．

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消 息

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Correlation between EGFR gene mutation and uptake value of 18F?FDG of PET／CT in patients with lung adenocarcinoma

WANG Zheng1， SI Jing?Wen2， CHI Ming?You1， SHI Zhen?Liang1，XU Yi?Jun1， ZHANG Xun11Department of Thoracic Surgery， Tianjin Chest Hospital， Tianjin 300350， China；2Department of Pathology， Tianjin Central Hos?pital of Gynecology Obstetrics， Tianjin 300199， China

AIM： To predict the correlation between EGFR gene mutation and maximum standardized uptake value（SUVmax） of PET／CT．METHODS： A total of 61 patients with lung adenocar?cinoma undergoing EGFR mutation testing and pretreatment posi?tron emission tomography／computed tomography （ PET／CT）admitted into TianJin Chest Hospital from January 2015 to June 2016 were selected as objects of study．The relationship of EGFR gene mutations with both SUVmax and patients'characteristics were evaluated，and a multivariate logistic regression analysis was performed．RESULTS： The SUVmax values were significantly lower in EGFR gene mutations patients（5．39±4．35） than those of EGFR gene wild?type （9．98±5．46）， with statistically significant difference（P＜0．001）．ROC curve analysis showed that the critical value of SUVmax was 6．8， for which the AUC was 0．72 （95%CI，0．59－0．84）．In addition， multivariate analysis also showed that SUVmax and gender were predictors of EGFR gene mutations．CONCLUSION：The specific FDG uptake value could be con?sidered to effectively predict EGFR gene mutation status of patients with adenocarcinoma when genetic tests are not available．

EGFR mutation； SUV； PET／CT； lung adenocarcinoma

R734．2

A

2095?6894（2017）09?32?04

2017－03－11；接受日期：2017－03－25

國(guó)家重點(diǎn)專(zhuān)科，天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目（17YFZCSY00850）

王 崢．碩士，住院醫(yī)師．研究方向：胸外科．E?mail：emre＿schlager＠ 163．com

張 遜．主任醫(yī)師，博導(dǎo)．研究方向：胸外科．E?mail：zhangxun69＠ 163．com