谷賴胰島素與門冬胰島素治療胰島β細(xì)胞功能衰竭2型糖尿病的療效與安全性比較

王愛平，陳琰，鄭雪菲，蘇靜，石雪，王彥君

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長春 130021）

谷賴胰島素與門冬胰島素治療胰島β細(xì)胞功能衰竭2型糖尿病的療效與安全性比較

王愛平，陳琰，鄭雪菲，蘇靜，石雪，王彥君

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長春 130021）

目的探討谷賴胰島素與門冬胰島素聯(lián)合甘精胰島素在治療胰島β細(xì)胞功能衰竭2型糖尿病的療效與安全性差異。方法選取2015年12月-2016年6月于吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科住院及門診治療的胰島β細(xì)胞功能衰竭的2型糖尿病患者68例。所有入選患者進(jìn)行糖尿病宣傳教育、飲食及運(yùn)動(dòng)控制，監(jiān)測每日空腹、餐前、三餐后2 h及睡前血糖。入選患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組給予谷賴胰島素聯(lián)合甘精胰島素皮下注射降糖治療，對照組給予門冬胰島素聯(lián)合甘精胰島素皮下注射降糖治療，比較兩組在治療前后空腹、餐前、三餐后2 h睡前血糖變化、日需胰島素劑量、糖化血紅蛋白（HbA1c）變化及低血糖發(fā)生次數(shù)。結(jié)果①經(jīng)過3個(gè)月的治療隨訪觀察，兩組在空腹、餐前、三餐后2 h、睡前血糖及糖化血紅蛋白上均較治療前有下降（P＜0.05）；②兩組在控制血糖達(dá)標(biāo)所需日胰島素劑量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)（P＞0.05）；③對照組在餐前及夜間血糖控制上優(yōu)于實(shí)驗(yàn)組（P＜0.05）；④實(shí)驗(yàn)組在控制餐后2 h血糖上優(yōu)于對照組（P＜0.05）；⑤兩組在糖化血紅蛋白控制上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)（P＞0.05）；⑥實(shí)驗(yàn)組的低血糖次數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論谷賴胰島素聯(lián)合甘精胰島素較門冬胰島素聯(lián)合甘精胰島素能更好控制胰島β細(xì)胞功能衰竭2型糖尿病的血糖，耐受好、低血糖發(fā)生次數(shù)少及降低血糖波動(dòng)，減少或延緩糖尿病的各種急慢性并發(fā)癥發(fā)生。

谷賴胰島素；門冬胰島素；甘精胰島素；胰島β細(xì)胞功能；2型糖尿病

Abstract:ObjectiveTo discuss the differences in curative effect and safety between insulin glulisine with insulin glargine and insulin aspart with insulin glargine when treating islet beta cell dysfunction in type 2 diabetes.MethodsSixty-eighttype 2 diabetespatientswith isletbeta celldysfunction who were hospitalized in the Endocrinology Department of the Second Hospital of Jilin University or received outpatient treatment from December 2015 to June 2016 were selected and randomly divided into the experimental group administered with a glucose-lowering treatment through subcutaneous injection of insulin glulisine with insulin glargine and the control group administered with a glucose-lowering treatment through subcutaneous injection of insulin aspart with insulin glargine.All the cases received publicity and education of diabetes,and diet and exercise management.The changes of blood glucose of fasting,before meal,2 hours after three meals and bedtime,daily insulin dose,glycosylated hemoglobin (HbA1c)and frequency of hypoglycemia were comparedbefore and after treatment.Results Through three months of follow-up,there was a significant decline in both groups in terms of glucose of fasting,before meal,2 hours after three meals and bedtime,and HbA1c compared with the counterparts before treatment(P＜0.01).There was no significant difference in daily insulin dose to target level to control the glucose between the groups(P＞0.05).The control group was better than the experimental group in terms of glucose control before meal and during nighttime(P＜0.05).The experimental group was better than the control group in terms of controlling the glucose 2 hours after meal(P＜0.05).There was no significant difference in controlling the glycosylated hemoglobin between the groups(P＞0.05).The experimental group evidently had a lower frequency of hypoglycemia than the control group did,which was statistically significant(P＜0.05).ConclusionsInsulin glulisine combined with insulin glargine is better in controlling the glucose of patients with islet beta cell dysfunction in type 2 diabetes than insulin aspart combined with insulin glargine,performing a better tolerance and a lower frequency of hypoglycemia,lowering the glucose fluctuation and reducing or delaying the occurrence of various acute and chronic complications of diabetes.

Keywords: insulin glulisine;insulin aspart;insulin glargine;islet beta cell function;type 2 diabetes mellitus

2型糖尿病是由于胰島素分泌相對不足和（或）胰島素抵抗致慢性血糖增高從而引起組織、器官功能紊亂及其結(jié)構(gòu)異常的一組代謝性疾病。其治療是一項(xiàng)長期乃至終生的管理過程，隨著病程進(jìn)展還需不斷調(diào)整治療方案。但不論采取何種治療方案，如果葡萄糖波動(dòng)較大且持續(xù)時(shí)間較長，則胰島β細(xì)胞長期暴露于超生理劑量的葡萄糖所致的非生理性的不可逆的胰島β細(xì)胞損害，常伴有因胰島素基因表達(dá)減少而引起的胰島素合成和分泌的降低[1-3]，最終可致胰島素分泌完全或近乎完全缺陷。對于糖尿病病程較長且胰島功能完全衰竭的患者，停用一切促胰島素分泌劑，采用胰島素替代治療，類似于1型糖尿病患者，但因患者β細(xì)胞功能完全喪失，缺乏來自內(nèi)源性的血糖依賴性胰島素分泌，為使血糖控制平穩(wěn)且減少低血糖的發(fā)生，多采用多次皮下注射胰島素或胰島素泵強(qiáng)化治療控制血糖。由于該階段的患者胰島功能差，血糖波動(dòng)性大，往往易致各種嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，因此，需積極控制并發(fā)癥的發(fā)生[2]。谷賴胰島素[4]作為一種在人胰島素分子B鏈第3位中性、疏水的天冬酰胺被堿性、親水的賴氨酸替代，同時(shí)B鏈第29位堿性的賴氨酸被酸性、親水的谷氨酸所替代而得到的一種新型、速效胰島素類似物，其獨(dú)特的無鋅結(jié)構(gòu)和緩沖體系中包含聚山梨酯-20，使谷賴胰島素更快的解離為單體，更少的二聚體、六聚體生成，吸收更快，發(fā)揮作用快，持續(xù)時(shí)間短。臨床研究證實(shí)，谷賴胰島素吸收快、起效快的機(jī)制可降低1型糖尿病患者血糖水平。本文將谷賴胰島素和門冬胰島素用于胰島β細(xì)胞功能衰竭的2型糖尿病治療，比較其安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月-2016年6月于吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科住院及門診治療的胰島β細(xì)胞功能衰竭2型糖尿病患者68例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合世界衛(wèi)生組織（WHO）（1999）的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病程均＞5年的50～70歲的2型糖尿病患者；③胰島β細(xì)胞功能為零或接近零；④糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbAlc）均 ＞8.0%；⑤排除糖尿病的各種急性并發(fā)癥或嚴(yán)重肝、腎功能受損及嚴(yán)重心肺功能不全患者。并按照隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組和對照組，每組34例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

所有入選患者進(jìn)行糖尿病宣傳教育、飲食及運(yùn)動(dòng)控制，監(jiān)測每日三餐前、三餐后2 h及睡前血糖變化情況。實(shí)驗(yàn)組給予谷賴胰島素聯(lián)合甘精胰島素皮下注射降糖治療，對照組給予門冬胰島素聯(lián)合甘精胰島素皮下注射降糖治療，在治療過程中密切監(jiān)測血糖變化，及時(shí)調(diào)整胰島素用量。回顧性分析比較兩組在治療前與治療后空腹、餐前、三餐后2 h及睡前血糖、糖化血紅蛋白，并計(jì)算日需胰島素劑量，監(jiān)測低血糖發(fā)生次數(shù)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

經(jīng)過3個(gè)月的治療觀察發(fā)現(xiàn)，兩組患者空腹、餐前、三餐后2 h及睡前的血糖、糖化血紅蛋白較治療前均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)組在控制餐后2 h血糖上優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對照組在三餐前及夜間的血糖控制上優(yōu)于實(shí)驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組在糖化血紅蛋白下降幅度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組血糖控制平穩(wěn)情況下，日所需胰島素劑量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），實(shí)驗(yàn)組較對照組發(fā)生低血糖次數(shù)少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1、2。

表1 兩組治療前后血糖及糖化血紅蛋白的比較 （±s）

表1 兩組治療前后血糖及糖化血紅蛋白的比較 （±s）

注：1）與治療前比較，P＜0.01；2）與對照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo) 空腹血糖/（mmol/L）早餐后2 h血糖/（mmol/L）午餐前血糖/（mmol/L）午餐后2 h血糖/（mmol/L）晚餐前血糖/（mmol/L）晚餐后2 h血糖/（mmol/L）睡前血糖/（mmol/L）糖化血紅蛋白（mmol/L）對照組治療前 10.71±1.08 13.90±1.35 12.97±1.48 12.45±1.74 12.50±1.58 12.43±1.29 10.58±1.06 10.01±1.23治療后 6.89±1.651） 11.52±1.341） 9.15±1.341） 10.51±1.191） 9.73±1.201） 10.58±1.601） 7.51±1.641） 8.96±1.171）t值 11.6811） 9.4381） 11.2661） 6.3021） 8.2711） 5.5381） 9.2221） 3.9991）P 值 0.0001） 0.0001） 0.0001） 0.0001） 0.0001） 0.0001） 0.0001） 0.0001）實(shí)驗(yàn)組治療前 10.74±0.98 14.05±1.28 13.00±1.25 12.41±1.43 12.58±1.32 12.36±1.26 10.42±1.22 10.19±1.65治療后 8.03±0.771）2） 9.89±1.091）2） 10.31±1.251）2） 9.56±1.151）2） 10.58±1.261）2） 9.34±1.431）2） 8.37±1.701）? 8.81±1.231）t值 12.8881），3.8312）20.3821），-5.3312） 8.2071）,3.1982）11.6421），-3.3512）8.7931），2.5132）10.6341），-3.7052）6.1931），2.3642）4.2071），-0.481 P 值 0.0001），0.0012） 0.0001），0.0002） 0.0001）,0.0032） 0.0001）,0.0022） 0.0001），0.0172） 0.0001），0.0012） 0.0001），0.0242） 0.0001），0.634

表2 兩組日需胰島素劑量及低血糖次數(shù)上的比較

3 討論

2型糖尿病已成為發(fā)展中國家最常見的慢性病，據(jù)美國醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)雜志一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，中國糖尿病患者人數(shù)已達(dá)1.14億，約占全球糖尿病人數(shù)的1/3。由于治療不規(guī)范，持續(xù)高血糖或血糖波動(dòng)，致胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰減，甚至完全衰竭，需完全依賴外源性胰島素治療，近似于1型糖尿病。有研究表明，低血糖風(fēng)險(xiǎn)常常是達(dá)到接近正常血糖水平的限制因素。胰島β細(xì)胞功能完全或近乎完全衰竭的2型糖尿病患者，由于完全性胰島素分泌缺失，使血糖波動(dòng)度大，易發(fā)生低血糖，增加糖尿病遠(yuǎn)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，規(guī)范胰島素治療，達(dá)到良好血糖控制，減少血糖波動(dòng)，降低低血糖發(fā)生和糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，對提高胰β細(xì)胞功能衰竭的2型糖尿病患者生活質(zhì)量，延長壽命具有重大意義。

低血糖是被糖尿病患者經(jīng)常忽視的問題，輕度低血糖可導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，嚴(yán)重低血糖可危及生命，主要導(dǎo)致心腦血管等不良事件發(fā)生[5-6]。研究表明[5]，糖尿病患者中6倍的死亡率歸因于嚴(yán)重的低血糖導(dǎo)致的機(jī)體反饋調(diào)節(jié)機(jī)制損害引起的無癥狀低血糖的增加。尤其胰島β細(xì)胞功能衰竭，需完全依賴外源性胰島素糖尿病患者其胰島脆性增加，對胰島素敏感，使血糖波動(dòng)大，極易發(fā)生低血糖，引起不良心血管事件發(fā)生。

有研究表明，谷賴胰島素作為最新的一種胰島素類似物，其無鋅而緩沖體系中包含聚山梨酯-20的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，使其有更少的二聚體、六聚體生成，以更多的單體分子存在，可從注射部位更快吸收，在57 min達(dá)到最高濃度，剛好與餐后血糖高峰值相等，能更好模擬人正常生理狀態(tài)下胰島素分泌[7]，且其注射時(shí)間靈活，餐后10～15 min或餐后20 min內(nèi)給藥均可，使餐后血糖控制更佳，且由于其半衰期短，其全部吸收入血及降糖作用結(jié)束均不超過4.5 h，故低血糖發(fā)生更少，但在餐前及夜間血糖控制相對較差。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，谷賴胰島素聯(lián)合甘精胰島素較門冬胰島素聯(lián)合甘精胰島素能更好的控制糖尿病病史長、血糖波動(dòng)性大導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能衰竭的2型糖尿病患者餐后血糖，改善血糖控制，減少低血糖發(fā)生次數(shù)，從而降低平均血糖波動(dòng)幅度，且日需胰島素劑量無增加。有研究顯示，餐后高血糖是導(dǎo)致遠(yuǎn)期并發(fā)癥的一個(gè)獨(dú)立因素[8]，在糖化血紅蛋白控制水平無差異情況下，餐后高血糖的糖尿病患者發(fā)生微血管及大血管并發(fā)癥越多，降低餐后高血糖可降低微血管及大血管并發(fā)癥的發(fā)生[9-10]。谷賴胰島素通過其重組DNA技術(shù)形成的獨(dú)特的無鋅結(jié)構(gòu)，可更快解離為單體，快速吸收入血發(fā)揮降糖作用，降低餐后高血糖，減少高血糖對血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能損害，減少微血管及大血管并發(fā)癥的發(fā)生。此外，較大血糖波動(dòng)幅度亦為遠(yuǎn)期并發(fā)癥的重要因素，血糖波動(dòng)較長期高血糖更易增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[8]。故本研究推測谷賴胰島素較門冬胰島素比較，由于在體內(nèi)發(fā)揮作用更快，持續(xù)時(shí)間更短，能降低餐后高血糖，低血糖發(fā)生更少，血糖波動(dòng)幅度更小，其發(fā)生遠(yuǎn)期并發(fā)癥相對減少或較晚。

綜上所述，谷賴胰島素的穩(wěn)定、吸收快、起效快及變異性低的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征，是其在胰島β細(xì)胞功能衰竭的2型糖尿病患者基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案中具有安全、有效的優(yōu)勢，為該類患者更好控制血糖，減少或延緩遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展提供新的治療選擇。

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Comparison of efficacy and safety of insulin glulisine and insulin aspart in treatment of islet beta cell dysfunction in type 2 diabetes patients

Ai-ping Wang,Yan Chen,Xue-fei Zheng,Jing Su,Xue Shi,Yan-jun Wang
(Department of Endocrinology,the Second Hospital of Jilin University,Changchun,Jilin 130021,China)

R587.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.21.013

1005-8982（2017）21-0071-04

2017-03-21

王彥君，E-mail：jdeywyj1966@126.com；Tel：13843088777