潤燥止癢膠囊致藥物性肝損1例

田璐璐+周陶然+吳涓+祝德秋

摘 要 潤燥止癢膠囊的主要成分是何首烏、制何首烏、生地黃、桑葉、苦參、紅活麻，具有養(yǎng)血滋陰，祛風(fēng)止癢、潤腸通便的功效，主要用于血虛風(fēng)燥所致的皮膚瘙癢，痤瘡，便秘等癥。說明書中對該藥不良反應(yīng)的描述為尚不明確，禁忌亦為尚不明確。該例不良反應(yīng)為1例口服潤燥止癢膠囊引起藥物性肝損傷（DILI）導(dǎo)致住院，屬于新的嚴重不良反應(yīng)，本文將對此例典型病例進行詳細描述及分析，為潤燥止癢膠囊的臨床合理使用提供參考。

關(guān)鍵詞 潤燥止癢 膠囊 藥物性肝損傷

中圖分類號：R286 文獻標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）17-0035-03

A case of liver injury induced by oral Runzao Zhiyang capsule

TIAN Lulu*， ZHOU Taoran， WU Juan， ZHU Deqiu**（Shanghai Tongji Hospital， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT The main components of Runzao Zhiyang capsule consist of Polygoni multiflori， radix Polygoni multiflori， radix rehmanniae， radix Sophorae flavescentis， Mulberry leaf， Honghuoma， with nourishing Yin and Qufengzhiyang laxative effect， which is mainly used for skin itching， acne and constipation. The description of the adverse reactions and contraindication to this drug in the specification is not yet clear. The adverse drug reaction in this case belongs to a new serious one and can finally result in hospitalization due to drug-induced liver injury （DILI） by oral Runzao Zhiyang capsule. This typical case is introduced and analyzed in detail so as to provide reference for clinical rational use of Runzao Zhiyang capsule.

KEy WORDS Runzao Zhiyang； capsule； drug-induced liver damage

1 臨床資料

患者，女，68歲，因“皮膚、鞏膜黃染3 d”于2016年12月1日入我院消化科，診斷：黃疸原因待查；高血壓病3級，極高危組；膽囊切除術(shù)后狀態(tài)?；颊呒韧懈哐獕翰∈?年，最高180/100 mmHg，曾服用降壓藥物（具體不詳），后因血壓低停藥至今，目前血壓控制可。1997年因急性化膿性膽囊炎行膽囊切除術(shù)。6月前曾因反復(fù)全身蕁麻疹予激素靜脈滴注治療，后長期服用抗過敏藥物潤燥止癢膠囊[國藥集團同濟堂（貴州）制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g/粒，批號：1604003] 2 g po tid。否認藥物、食物過敏史，否認肝炎病史，否認吸煙飲酒史。

入院查體：體溫36.8℃，脈搏80次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg，一般情況可，神清， Murphy氏征陰性。患者3 d前無明顯誘因出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，逐漸加重，伴尿色加深，呈茶色，伴大便顏色變淺，灰白色，伴間斷飯后腹脹，伴皮膚瘙癢。12月2日查肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）1 168 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase， AST）1 519 U/L，總膽紅素（total bilirubin， TBil）328.9 μmol/L，谷酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyltransferase， GGT）278 U/L，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）252 U/L，凝血酶時間（thrombin time， TT）21.4 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio， INR）1.07。尿膽紅素+++。入院后即遵醫(yī)囑停用自備藥，立即予還原型谷胱甘肽、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸保肝退黃治療。

入院后消化道腫瘤標(biāo)記物、肝炎病毒、自身免疫性肝炎指標(biāo)、抗核抗體、M2抗體、上腹部增強CT+MRCP等檢查均未見明顯異常，排除膽道梗阻、溶血性黃疸、消化道腫瘤、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化等，結(jié)合肝穿刺結(jié)果考慮急性肝損、肝細胞炎癥、壞死、再生伴膽汁淤積，診斷藥物性肝損傷（drug-induced liver injury， DILI）。于12月9日始予甲潑尼龍40 mg iv bid治療，12月12日復(fù)查肝功能：ALT 201 U/L，AST 135 U/L，TBil 104.0 μmol/L，明顯好轉(zhuǎn)，12月14日減少激素用量為30 mg iv bid，12月16日再次復(fù)查肝功能：ALT 100 U/L，AST 60 U/L，TBil 68.0μmol/L。12月17日患者精神食欲良好，皮膚鞏膜黃染明顯好轉(zhuǎn)，當(dāng)日出院。遵醫(yī)囑繼續(xù)服用潑尼松片20 mg po bid，5 d后減量至15 mg po bid，門診隨訪，熊去氧膽酸0.25 g po tid，雙環(huán)醇片25 mg po tid。endprint

2 討論

2.1 藥物性肝損傷的診斷及性質(zhì)

DILI診斷目前仍為排他性診斷[1]，患者否認基礎(chǔ)肝病，入院輔助檢查確定患者存在肝損傷，但排除其他肝損傷病因，用藥史明確。《藥物性肝損傷診治指南（2015）》（以下簡稱《指南》）[1]推薦采用RUCAM量表對藥物與肝損傷的因果關(guān)系進行綜合評估。實踐證明，RUCAM量表仍是當(dāng)前設(shè)計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對較高的DILI診斷工具[2-3]?；颊哂盟幹脸霈F(xiàn)肝損時，初始ALT 1 168 U/L，ALP 252 U/L，R值[（ALT/ULN）÷（ALP/ULN）]為15.6，且ALT>3 ULN，其中ULN指正常上限值，判斷肝損傷類型為肝細胞型（R≥5.0）。再根據(jù)其7條標(biāo)準(zhǔn)逐一打分，該患者從初次用可疑藥物至出現(xiàn)肝功能異常時間為180 d（加1分），停藥8 d內(nèi)ALT（12月8日復(fù)查肝功能：ALT 370 U/L）下降68%（加3分），年齡為68歲（加1分），無伴隨用藥（0分），排除組Ⅰ和組Ⅱ中所有病因（加2分），肝損傷反應(yīng)未知（0分），未再用藥（0分），總分為7分，故認為潤燥止癢膠囊與肝損傷的相關(guān)性評價為很可能。據(jù)患者病程，該患者屬于急性肝損傷。據(jù)《指南》對DILI嚴重程度分級，血清ALT和ALP升高，TBil≥5×ULN（TBil=328.9 μmol/L），不伴INR≥1.5（INR=1.07），符合嚴重程度3級（重度肝損傷）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所以該患者的完整診斷為：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM 7分（很可能），嚴重程度3級。

2.2 潤燥止癢膠囊致DILI的原因分析

該例患者口服潤燥止癢膠囊導(dǎo)致肝損傷的主要原因可能為：用藥時間過長[4]。說明書規(guī)定2周為一療程，用藥7 d癥狀無緩解，應(yīng)去醫(yī)院就診。該患者服用該藥達6個月之久，遠超其規(guī)定的療程，且患者68歲，老年人肝腎功能逐漸衰退，對藥物的代謝能力減慢[5]，藥物易蓄積致中毒。

另外，該制劑包括六味中藥成分，其中，生地黃、桑葉、苦參、紅活麻均未見導(dǎo)致肝損的文獻報道，但何首烏及制劑導(dǎo)致肝損的不良反應(yīng)報道較多[6]。何首烏為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的干燥塊根，2010年版中國藥典收載生品和炮制品，含有二苯乙烯苷、蒽醌衍生物及卵磷脂等藥理活性成分。其中，二苯乙烯苷類化合物是保肝的有效成分，對過氧化脂質(zhì)和單胺含量上升和血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高有顯著對抗作用，還能使血清游離脂肪酸顯著下降；磷脂類成分是首烏補益作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，何首烏抗氧化、延緩衰老等藥理作用與之有關(guān)；蒽醌類成分具有降血脂、抗動脈粥樣硬化、抗菌、潤腸通便等藥理作用。有少量相關(guān)實驗證實，何首烏生品或炮制品中引起的肝損物質(zhì)為蒽醌類成分。孫向紅等[7]考察何首烏主要成分大黃素、大黃酸和二苯乙烯苷對肝細胞的影響，結(jié)果表明大黃酸和大黃素是引發(fā)何首烏肝毒性的主要成分，其在高濃度、長時間作用下有細胞毒性作用。根據(jù)大黃中化學(xué)成分與肝腎相關(guān)性分析[8]，游離蒽醌類的毒性順序為：蘆薈大黃素>大黃素甲醚>大黃酸>大黃素>大黃酚；結(jié)合態(tài)蒽醌的毒性順序為：結(jié)合蘆薈大黃素>結(jié)合大黃素甲醚>結(jié)合大黃酚>結(jié)合大黃素>結(jié)合大黃酸。衛(wèi)培峰等[9]研究制何首烏導(dǎo)致肝損的機制可能是制首烏抑制機體CYP2E1 mRNA表達，使某些原來可經(jīng)CYP2E1代謝的體內(nèi)代謝廢物如蒽酚衍生物在結(jié)腸形成高活性的蒽酮在體內(nèi)蓄積過量或停留時間過長導(dǎo)致肝損。實驗表明，生首烏臟器毒性大于制首烏[10]。

雖然何首烏肝損害病例報道較多，但其發(fā)生率相對較低，并且其在正常動物安全性評價表現(xiàn)出肝毒性不強的特點，因而何首烏可能是特異質(zhì)肝毒性，其免疫增強物質(zhì)（如二苯乙烯苷類）可能會導(dǎo)致肝臟對何首烏中潛在的肝損傷成分（如大黃素類）的易感性增強。不同人群對肝損害易感程度表現(xiàn)不一，少數(shù)特異質(zhì)機體對某些中草藥存在易感性。如何首烏引起的肝損傷可能與遺傳性肝臟代謝酶缺陷、遺傳多態(tài)性和免疫損傷有關(guān)[4]。

3 結(jié)語

潤燥止癢膠囊同時含有生首烏和制首烏，臨床醫(yī)師和藥師需提醒患者服用過程中應(yīng)格外注意合理控制用藥劑量和時間。服用一個療程后可停藥一段時間，經(jīng)洗凈期后再繼續(xù)給藥，避免藥物蓄積引起不良反應(yīng)。用藥過程中定期監(jiān)測肝功能，如有異常，及時停藥。

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