認(rèn)知功能訓(xùn)練改善輕度認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

李彬寅+湯薈冬

摘 要 阿爾茨海默病是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，但其患者在達(dá)到癡呆癥程度之前存在一定時期的輕度癥狀期，被稱為阿爾茨海默病所致輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment， MCI）階段。不過，對MCI的治療目前尚無統(tǒng)一的治療原則或?qū)＜夜沧R，且使用藥物治療MCI還存在一定的爭議和風(fēng)險。認(rèn)知功能訓(xùn)練作為一種重要的非藥物治療手段，已逐漸成為早期干預(yù)認(rèn)知功能減退的一種重要手段和研究熱點。本文介紹對MCI患者進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練的常用方式，具體論述了認(rèn)知域和非認(rèn)知域訓(xùn)練兩種方法對MCI患者的認(rèn)知功能和日常生活能力的影響，并討論了認(rèn)知功能訓(xùn)練效果的評估方法和訓(xùn)練設(shè)計的改良策略。

關(guān)鍵詞 認(rèn)知功能訓(xùn)練 輕度認(rèn)知功能障礙 阿爾茨海默病

中圖分類號：R749.16； R741.05 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）17-0019-04

The role of cognitive training for the improvement of mild cognitive impairment

LI Binyin， TANG Huidong*

（Department of Neurology， Ruijin Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200025， China）

ABSTRACT Alzheimers disease is one of the most common neurological degenerative diseases. There is a phase with mild symptoms known as mild cognitive impairment （MCI） caused by Alzheimers disease before the onset of dementia. However， there is no unified treatment principle or expert consensus for MCI treatment and furthermore there exist some controversy and risks in medicine therapy for MCI. Cognitive training， as an important non-pharmacological therapy， has gradually become an important measure and research hot point for early intervention of cognitive dysfunction. In this paper， we introduce some common ways for cognitive training in patients with MCI， especially the effects of both cognitive domain specific and non-cognitive domain specific training on the improvement of the ability of cognition and daily life of MCI patients and also discuss some methods for the evaluation of training effect and modification strategies for training design.

KEy WORDS cognitive training； mild cognitive impairment； Alzheimers disease

阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease， AD）是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，常于65歲以后緩慢起病，表現(xiàn)為以記憶障礙為主的認(rèn)知功能障礙，且認(rèn)知功能障礙進(jìn)行性加重并難以逆轉(zhuǎn)。AD會嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，同時增加家屬和社會的護理和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。英國劍橋郡、紐卡斯?fàn)柡椭Z丁漢3個地區(qū)65歲以上人群的AD患病率為6.5%[1]，上海郊區(qū)60歲以上和城區(qū)55歲以上人群的認(rèn)知功能障礙患病率分別為7%和8.38%[2]。隨著人口老齡化，預(yù)計到2030年，我國的AD患者數(shù)將達(dá)到1 000萬例左右。由此可見，早期干預(yù)AD和認(rèn)知功能障礙具有重要的現(xiàn)實意義。

目前，AD的治療手段匱乏，膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑都僅為對癥治療藥物。一旦AD進(jìn)展到癡呆癥階段，現(xiàn)無任何能夠阻止或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的手段。不過，AD在進(jìn)展到癡呆癥前有一個輕度癥狀期。2011年4月，美國國家衛(wèi)生研究所所屬國家衰老研究所（National Institute on Aging， NIH）和阿爾茨海默病協(xié)會（Alzheimers Association， AA）對AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，將AD分為3個階段[3]——①臨床前階段：無癥狀，僅部分生物標(biāo)志物檢測結(jié)果呈陽性；②AD所致輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment， MCI）階段：癥狀輕微、未達(dá)到癡呆癥程度，同時存在神經(jīng)元受損和（或）β-淀粉樣蛋白沉積現(xiàn)象；③AD型癡呆癥階段。在上述AD的3個階段中，MCI階段更具臨床干預(yù)價值，這是因為：①MCI患者存在認(rèn)知功能癥狀，可被識別和診斷；②MCI患者的癥狀相對輕微，能積極配合醫(yī)生治療；③MCI會進(jìn)展為癡呆癥，年轉(zhuǎn)化率為10% ～ 12%，3年轉(zhuǎn)化率達(dá)25% ～ 30%，總轉(zhuǎn)化率超過60%[4]。因此，MCI患者需得到及時的干預(yù)。endprint

然而，對MCI患者的藥物治療目前尚缺乏統(tǒng)一的治療原則或?qū)＜夜沧R，甚至還存在一定的爭議和風(fēng)險：①現(xiàn)有的藥物治療均為改變神經(jīng)遞質(zhì)水平的治療，無法糾正神經(jīng)系統(tǒng)退變的病因，有效性和長期安全性并不確定；②還無臨床研究證實某一（類）藥物具有預(yù)防MCI進(jìn)展為AD的作用，也無相關(guān)臨床指南推薦使用任何藥物治療MCI；③癥狀輕微的MCI患者的治療依從性很難保證，治療成本和藥物不良反應(yīng)亦是限制使用藥物治療MCI的因素之一。

Katzman等[5]通過對137例老年死者（平均年齡85.5歲）進(jìn)行腦尸檢后發(fā)現(xiàn)，部分有明顯AD病理改變的患者卻無癡呆癥癥狀或認(rèn)知功能損害的程度很輕，說明腦病理改變與臨床表現(xiàn)并不總是相一致的。據(jù)此，Tucker等[6]提出了“認(rèn)知功能儲備（cognitive reserve）”的理論。認(rèn)知功能儲備是指個體通過使用不同的腦功能網(wǎng)絡(luò)并使它們間的聯(lián)絡(luò)達(dá)到最優(yōu)化的能力，表現(xiàn)在腦損傷時機體可更好地利用現(xiàn)存的腦功能網(wǎng)絡(luò)或形成新的腦功能網(wǎng)絡(luò)以代償神經(jīng)功能的缺損。研究表明，認(rèn)知功能儲備并不是固化的，人一生中的認(rèn)知功能儲備是不斷變化的，文化程度高、職業(yè)成就高和業(yè)余生活豐富的人群，他們步入老年后的認(rèn)知功能損害癥狀和AD相關(guān)病理改變均較輕微，受教育程度高者頂顳區(qū)的血流灌注較受教育程度低者更為豐富，提示高認(rèn)知功能儲備者具有聯(lián)絡(luò)更緊密的腦功能網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)其某個腦區(qū)受損后，其他腦區(qū)能給予更積極的代償，從而表現(xiàn)出較少的認(rèn)知功能障礙[6]。

基于上述發(fā)現(xiàn)，非藥物治療成為早期干預(yù)認(rèn)知功能減退的重要手段，并已用于MCI治療，常見的方法主要包括有氧運動和認(rèn)知功能訓(xùn)練。多項研究表明，有氧運動需達(dá)到一定的強度才能產(chǎn)生認(rèn)知功能保護作用[7]。而老年人受到心、肺功能和運動能力的限制，進(jìn)行有氧運動有一定的風(fēng)險，如發(fā)生骨折、外傷和心血管意外等。換言之，有氧運動僅適合相對年輕者，不適合在高齡老人中實施?？紤]到MCI患者是AD的高風(fēng)險人群，且與癡呆癥患者相比存留了大部分認(rèn)知功能，能更好地配合認(rèn)知功能訓(xùn)練，因此有關(guān)MCI患者認(rèn)知功能訓(xùn)練的研究及結(jié)果備受關(guān)注。

Clare等[8]將認(rèn)知功能訓(xùn)練方法分為3類——①基于修復(fù)機制的認(rèn)知功能訓(xùn)練：通過執(zhí)行重復(fù)的、標(biāo)準(zhǔn)化的任務(wù)，患者的特定認(rèn)知功能如記憶力、語言能力、注意力、執(zhí)行功能等能夠得到改善；②基于代償機制的認(rèn)知功能刺激：通過社會團體活動以非特異性的方式提高患者總體的認(rèn)知和社會功能，多以討論、辯論等方式進(jìn)行，包括現(xiàn)實定向、再回憶、再激發(fā)等；③兼有修復(fù)和代償機制的認(rèn)知功能康復(fù)治療：由治療師與患者及其家人一起制定個體化的目標(biāo)和達(dá)到目標(biāo)的策略、方法，目的不是改善患者在認(rèn)知任務(wù)方面的表現(xiàn)而是提高其日常生活能力。

至今對MCI患者進(jìn)行認(rèn)知功能康復(fù)治療的研究較少，而多為觀察認(rèn)知功能訓(xùn)練效果的研究。AD早期以記憶減退為首發(fā)癥狀。但研究顯示，單項記憶力訓(xùn)練對MCl患者的記憶功能并無明顯改善作用[9]。不過，多領(lǐng)域認(rèn)知功能訓(xùn)練不僅對MCl患者的記憶力有明顯改善作用，且對其他癥狀如抽象概括能力和抑郁癥狀等也有改善效果[10]。認(rèn)知功能訓(xùn)練根據(jù)訓(xùn)練內(nèi)容可大致分為兩類：直接針對認(rèn)知域的認(rèn)知域訓(xùn)練和關(guān)注認(rèn)知策略的非認(rèn)知域訓(xùn)練。

1 認(rèn)知域訓(xùn)練

認(rèn)知功能訓(xùn)練的形式包括紙筆游戲、電腦游戲或兩者的結(jié)合，旨在對參與者不同的認(rèn)知域進(jìn)行訓(xùn)練。認(rèn)知功能訓(xùn)練的可操作性很強，MCI患者可在家里或社區(qū)中通過認(rèn)知功能訓(xùn)練來延緩自己認(rèn)知功能的減退。

大多數(shù)認(rèn)知功能訓(xùn)練直接指向人的部分或全部5大認(rèn)知域，即注意力、記憶力、語言能力、執(zhí)行功能和計算能力?！癆CTIVE”研究對2 802例健康老人進(jìn)行了長達(dá)5年的隨訪，部分老人接受了認(rèn)知功能訓(xùn)練，內(nèi)容包括記憶力、執(zhí)行功能和邏輯能力的訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受認(rèn)知功能訓(xùn)練的老人發(fā)生認(rèn)知功能減退的比例較未接受認(rèn)知功能訓(xùn)練組少，日常生活能力評分也更高[11]。認(rèn)知功能訓(xùn)練對MCI患者同樣有積極的作用。一項對100例MCI患者進(jìn)行的臨床對照、隨機、雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，6個月的認(rèn)知功能訓(xùn)練可顯著改善患者多個認(rèn)知域的功能，且這種改善能在隨后12個月的隨訪期中得以很好地維持[12]。

Rozzini等[10]進(jìn)行的一項研究采用了覆蓋所有認(rèn)知域的認(rèn)知功能訓(xùn)練方法，發(fā)現(xiàn)同時接受認(rèn)知功能訓(xùn)練和服用膽堿酯酶抑制劑治療的MCI患者較單純服藥治療患者在記憶、抽象推理和行為能力方面的獲益更大，提示聯(lián)合治療有益。Wenisch等[13]開發(fā)了一套認(rèn)知功能刺激程序，研究提示可使MCI患者在聯(lián)想學(xué)習(xí)任務(wù)上較健康老年人獲得更大的益處。

2 非認(rèn)知域訓(xùn)練

行為能力康復(fù)治療曾被認(rèn)為具有潛在的認(rèn)知功能改善幫助作用，但對MCI患者是否有益還存在爭議。Greenaway等[14]開發(fā)了一種日歷/筆記本系統(tǒng)來輔助行為能力康復(fù)治療，要求遺忘型MCI患者記錄3件事：預(yù)定要做的事、當(dāng)日做的事和當(dāng)日做的重要事的時間。如果患者能夠依從該系統(tǒng)并很好地完成相應(yīng)任務(wù)，則其執(zhí)行功能就可得到中等程度的改善，并在獨立性、自信感和情緒方面獲益。不過，Talassi等[15]的研究顯示，多認(rèn)知域認(rèn)知功能訓(xùn)練程序能夠改善MCI患者的認(rèn)知功能和情感狀態(tài)，而行為能力康復(fù)治療并無相似的認(rèn)知功能改善作用。

記憶策略是非認(rèn)知域訓(xùn)練中的又一關(guān)鍵訓(xùn)練靶點，能在記憶功能中起到代償?shù)淖饔?。Belleville等[16]的研究聚焦于情景記憶策略，關(guān)注情景記憶策略訓(xùn)練對MCI患者的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)記憶策略訓(xùn)練可提高患者的延遲回憶和面孔—姓名關(guān)聯(lián)測試的成績，而未接受訓(xùn)練的患者則無此類改善。Hampstead等[17]的研究教會MCI患者如何在面孔—姓名關(guān)聯(lián)測試中使用外顯記憶策略，發(fā)現(xiàn)這種訓(xùn)練能同時提高患者對新的和已習(xí)得的刺激測試的成績，并可實現(xiàn)策略泛化，改善患者訓(xùn)練范圍外的認(rèn)知功能。

以元記憶為基礎(chǔ)的記憶策略教學(xué)有助于老年人提高回憶任務(wù)的成績，且這種獲益可轉(zhuǎn)移給短期記憶、長期記憶、工作記憶和行為能力[18]?；诓呗缘挠?xùn)練靈活應(yīng)用了現(xiàn)有知識，可實現(xiàn)相應(yīng)策略所涉及的認(rèn)知功能最大化[19]。endprint

Londos等[20]的研究旨在訓(xùn)練補償記憶策略，以提高M(jìn)CI患者的認(rèn)知功能、職業(yè)表現(xiàn)和生活質(zhì)量。該研究比較了訓(xùn)練前后患者的認(rèn)知功能、職業(yè)表現(xiàn)、自我認(rèn)知和生活質(zhì)量等，發(fā)現(xiàn)每周2 d共訓(xùn)練8周后，患者的認(rèn)知加工速度和職業(yè)表現(xiàn)進(jìn)步顯著。Troyer等[9]的研究評估了多學(xué)科干預(yù)的有效性，將基于證據(jù)的記憶訓(xùn)練和生活方式教育結(jié)合起來以優(yōu)化記憶行為。干預(yù)結(jié)果顯示，遺忘型MCI患者關(guān)于記憶策略的知識增加，后者可改變他們的日常記憶行為，但研究者沒有觀察到患者客觀記憶能力獲得改善。

3 訓(xùn)練效果評估和訓(xùn)練設(shè)計

關(guān)于認(rèn)知功能訓(xùn)練的效果評估，不同研究采用的評估方法差異很大，且各評估方法的合理性及有效性亦備受爭議。Simon等[21]溫習(xí)了2002—2012年間發(fā)表的20篇有關(guān)對MCI患者進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練的研究文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)大部分研究有與訓(xùn)練內(nèi)容直接相關(guān)的測試結(jié)果（如反應(yīng)時間等），并顯示可改善患者的主觀認(rèn)知能力和情緒，但在能否改善患者的客觀認(rèn)知和日常生活能力方面結(jié)果不一。Reijnders等[22]對6項臨床隨機、對照試驗的系統(tǒng)分析也得到了類似結(jié)果，且在部分試驗中還觀察到認(rèn)知功能訓(xùn)練可顯著改善患者的執(zhí)行功能和總體認(rèn)知功能。

總體來說，采用與認(rèn)知功能訓(xùn)練內(nèi)容直接相關(guān)的測試方法（如反應(yīng)時間等）更易得到有意義的結(jié)果。在認(rèn)知功能訓(xùn)練前后進(jìn)行認(rèn)知功能評估也是訓(xùn)練效果評估的方法之一，但選用不同的神經(jīng)心理學(xué)量表評估可能得到不同的結(jié)果。Davis等[23]的研究顯示，通過回憶個人信息和人臉—姓名配對任務(wù)訓(xùn)練可改善AD患者相應(yīng)的認(rèn)知功能，但神經(jīng)心理學(xué)量表評估并不能反映這種改善效果，提示當(dāng)受訓(xùn)區(qū)與日常功能相關(guān)時，患者的獲益很可能因無法在神經(jīng)心理學(xué)量表評估上得到反映而被遺漏。因此，對認(rèn)知功能訓(xùn)練的效果評估，亟需有標(biāo)準(zhǔn)化、更合理的評估方法。Anguera等[24]對健康老年人采用計算機輔助的雙任務(wù)訓(xùn)練，結(jié)果觀察到與接受單項任務(wù)訓(xùn)練者相比，接受雙任務(wù)訓(xùn)練者的額葉θ波增強、未受訓(xùn)區(qū)功能（持久注意力和工作記憶力）改善，且這些效果維持時間達(dá)6個月以上，提示雙任務(wù)訓(xùn)練對未受訓(xùn)功能域亦有益。

隨著認(rèn)知功能訓(xùn)練研究的不斷深入，認(rèn)知功能訓(xùn)練的設(shè)計受到關(guān)注，其應(yīng)滿足以下要求：①訓(xùn)練過程中能評估參與者的表現(xiàn)并保持訓(xùn)練具有挑戰(zhàn)性、趣味性，訓(xùn)練的內(nèi)容可適時調(diào)整；②參與者可根據(jù)自己的認(rèn)知能力接受不同級別的訓(xùn)練，且訓(xùn)練強度應(yīng)適度；③要考慮轉(zhuǎn)化效應(yīng)（transfer effect）。與傳統(tǒng)的認(rèn)知功能訓(xùn)練相比，計算機輔助的認(rèn)知功能訓(xùn)練更接近上述設(shè)計要求并有以下優(yōu)點：①可根據(jù)參與者的神經(jīng)心理學(xué)模式設(shè)置或選用訓(xùn)練內(nèi)容，有利于實現(xiàn)訓(xùn)練的標(biāo)準(zhǔn)化和個體化的統(tǒng)一；②可記錄到更詳細(xì)的數(shù)據(jù)，并對目前數(shù)據(jù)與既往數(shù)據(jù)、平均數(shù)據(jù)進(jìn)行客觀比較，通過即刻反饋機制設(shè)置系統(tǒng)性的訓(xùn)練計劃；③可自助實施，時間彈性化、不受空間限制，提供了大規(guī)模普及的可能性。

4 結(jié)語

綜上所述，對MCI患者進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練是預(yù)防和早期治療AD的潛在有效手段。隨著計算機科學(xué)的迅猛發(fā)展，MCI相關(guān)認(rèn)知功能訓(xùn)練的方式和效果評估將更客觀、更科學(xué)。

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