輕度認知功能障礙的神經(jīng)影像學研究進展

付劍亮

摘 要 結(jié)構(gòu)性影像學能提供直觀的腦組織結(jié)構(gòu)改變證據(jù)，而功能性影像學可從不同方面反映腦組織的激活、代謝狀態(tài)和癡呆癥臨床前期患者腦功能的異常。對輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment， MCI）患者的神經(jīng)影像學研究如MCI的早期識別和轉(zhuǎn)歸預(yù)測等是認知功能領(lǐng)域的研究熱點之一。本文概要介紹近年來MCI相關(guān)的神經(jīng)影像學研究進展。

關(guān)鍵詞 輕度認知功能障礙 磁共振成像 功能性神經(jīng)影像學

中圖分類號：R749.16 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）17-0008-07

Research progresses of neuroimaging on mild cognitive impairment*

FU Jianliang**

（Department of Neurology， the 6th Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Structural imaging provides intuitive evidence of brain structure change， and functional imaging reflects brain activation and metabolic conditions from different aspects， detects the brain abnormalities in the dementia preclinical stage. In recent years， neuroimaging has been widely used in the study of mild cognitive impairment （MCI）， and played an important role in early diagnosis of MCI and the prediction of the prognosis and is also one of the hotspots in the field of cognition study. In this article， the recent advances in the study of neuroimaging in the field of MCI are reviewed.

KEy WORDS mild cognitive impairment； magnetic resonance imaging； functional neuroimaging

輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment， MCI）是介于正常老化與癡呆癥之間的一種臨床狀態(tài)，表現(xiàn)為輕度的記憶和智能損害，但一般的認知功能和社會能力保持完好，未達到癡呆癥的診斷標準，但有進展為癡呆癥的高風險。MCI在老年人中普遍存在，在65歲以上老年人中的患病率為16% ～ 20%。MCI患者是癡呆癥的高危人群，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療MCI可延緩癡呆癥的發(fā)生和發(fā)展。

1 MCI概念的演變

1988年Reisberg等[1]首先提出了MCI的概念。1999年，美國Mayo神經(jīng)病學研究中心的Peterson等[2]提出了一種操作性較強的MCI診斷標準：①存在由患者自己、家屬或知情人提供的記憶減退主訴；②記憶測驗成績低于年齡和文化程度匹配的健康對照者l.5個標準差；③總體認知功能輕度異常，即《總體衰退量表》（Global Deterioration Scale）評級為2 ～ 3級或《臨床癡呆癥評分》（Clinical Dementia Rating）評分為0.5分；④一般認知功能正常；⑤日常生活能力正常；⑥排除癡呆癥或任何可導致腦功能紊亂的軀體和精神疾患。由于該診斷標準所描述的認知功能損害特征與阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease， AD）的早期或臨床前期表現(xiàn)極其相似，因此適用于AD早期或臨床前期的診斷和治療相關(guān)的研究。

上述診斷標準是基于對社區(qū)老年人和癡呆癥患者的臨床表現(xiàn)和認知功能的隊列研究數(shù)據(jù)制定的，強調(diào)了記憶減退而其他功能如日常生活能力等正常的特征，但未提及記憶外的其他認知域變化，更何況并不是所有的MCI患者都會進展為AD患者。鑒于該標準主要針對遺忘型MCI（amnestic MCI， aMCI）的局限性，2004年P(guān)etersen[3]對其進行了修訂，除記憶減退外，其他認知域變化也被納入了診斷標準中。

由于MCI的異質(zhì)性、臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸不同、研究結(jié)果不一致等，有關(guān)MCI概念的爭議一直不斷。近幾年來，隨著MCI的臨床、影像學、遺傳學、病理學和流行病學等方面研究的廣泛開展，人們對MCI的認識逐漸加深，其新的臨床特點、遺傳學背景、MCI向AD進展的生物標志物等不斷被發(fā)現(xiàn)。2011年，美國國家衰老研究所（National Institute on Aging， NIA）和阿爾茨海默病協(xié)會（Alzheimers Association， AA）聯(lián)合提出了AD的MCI階段的概念[4]，核心診斷標準與2004年的Petersen標準[3]一致。

2013年，美國《精神疾患診斷與統(tǒng)計手冊（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fifth Edition， DSM-5）將認知功能障礙分為輕度和重度神經(jīng)認知功能障礙（neurocognitive disorder， NCD），兩者的區(qū)別在于重度NCD存在認知功能障礙所導致的社會活動能力下降（喪失獨立性），而輕度NCD僅有輕微的認知功能減退表現(xiàn)，社會活動能力正常。DSM-5建議修訂輕度NCD標準[5]——1）至少一個認知域存在認知功能輕微下降的證據(jù)，根據(jù)：①患者或知情者主訴，或臨床醫(yī)生觀察到認知功能輕度下降、執(zhí)行任務(wù)更加困難或需使用代償策略；②有認知功能輕度下降的客觀評估依據(jù)。2）認知功能下降未嚴重到妨礙日常生活的獨立性，但可能需付出更多努力和使用代償策略才能保持這種獨立性。3）排除譫妄，認知功能下降未發(fā)生于譫妄病程中。4）認知功能下降不完全或不主要歸因于另一種精神疾患。endprint

基于2011年NIA-AA的診斷標準[4]，MCI的生物標志物有：初期腦脊液（cerebro-spinal fluid， CSF）中β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein， Aβ）Aβ42水平降低和正電子發(fā)射型斷層掃描術(shù)（positron emission tomography， PET）顯示的Aβ沉積，以及之后出現(xiàn)的神經(jīng)退行性病變相關(guān)一系列指標值的變化如PET顯示的葡萄糖代謝水平降低、CSF中的tau蛋白水平增高、結(jié)構(gòu)性磁共振成像（structural magnetic resonance imaging， sMRI）顯示的腦皮層變薄和海馬體萎縮等。由于腰椎穿刺屬有創(chuàng)操作，不被患者和家屬接受，臨床上難以開展CSF檢查。影像學檢查具有無創(chuàng)的優(yōu)勢，在MCI相關(guān)研究中的應(yīng)用逐漸增多。

2 MCI的影像學研究進展

近幾年來神經(jīng)影像學發(fā)展迅速，不同的影像學檢查可顯示MCI的不同的影像學特征，在MCI的早期診斷、預(yù)測MCI向AD進展等方面具有重要的臨床價值。

2.1 sMRI

腦退行性病變以突觸受損、軸突變性、樹突和核周體萎縮為特征，海馬體、顳葉、扣帶回和楔前葉等部位的改變也很明顯。sMRI可顯示腦皮層萎縮、腦室擴大、內(nèi)側(cè)顳葉（內(nèi)嗅區(qū)和海馬體）和后扣帶回等部位體積減小等。海馬體體積減小、腦皮層萎縮和腦室年平均擴大速率是MCI進展為AD的預(yù)測因子，對sMRI檢查發(fā)現(xiàn)的腦皮層萎縮程度進行縱向分析可用于監(jiān)測MCI患者的疾病進展情況[6]。

對sMRI圖像，有三種主要的特征提取方法：

1）密度圖法。密度圖法用于對腦白質(zhì)、灰質(zhì)和腦脊液密度的測量，是一種基于體素的形態(tài)測量學（voxelbased morphometry， VBM）或空間體積的局部分析方法，可分為兩類：①全密度圖法。全密度圖法用于對腦白質(zhì)和灰質(zhì)密度的評估，并可對腦白質(zhì)和灰質(zhì)進行區(qū)分。依據(jù)大規(guī)模的標化方法和空間擴充線性規(guī)劃提高方法分析灰質(zhì)密度圖可對AD進行分類，準確性達81%；結(jié)合支持向量機（support vector machine）技術(shù)還可預(yù)測MCI向AD進展，準確性為62%[7]。②低密度圖法。全密度圖法受維度的限制，如特征數(shù)量超大時，分類特性的精確性會受到影響，進而導致錯誤分類的發(fā)生。因此，需要減少特征數(shù)量或從前期的數(shù)據(jù)庫中提取數(shù)據(jù)進行分析?；谥С窒蛄繖C技術(shù)的低密度圖法可用于對AD分類和預(yù)測MCI向AD進展[8]。一項研究對198例aMCI患者隨訪3年，應(yīng)用統(tǒng)計參數(shù)圖軟件對他們的海馬體體積進行分析，再依據(jù)T1加權(quán)sMRI圖像獲得他們的海馬體灰質(zhì)體積及特征曲線，計算出了這些患者在不同時間點進展為AD的比率[9]。

2）基于腦皮層表面形態(tài)的特征提取法。對MCI患者進行VBM和基于表面形態(tài)的關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)記憶減退和中后顳葉萎縮高度相關(guān)，執(zhí)行功能下降則與雙側(cè)頂葉、顳葉、額葉等廣泛區(qū)域的灰質(zhì)密度下降和腦皮層厚度變薄相關(guān)[10]，說明MCI患者顳葉萎縮、灰質(zhì)密度下降、腦皮層厚度變薄、記憶減退和執(zhí)行功能下降。韓國的一項研究也得出了類似結(jié)論，其采用成套神經(jīng)心理學量表評估MCI患者的認知功能，具體包括數(shù)字廣度回憶、語言和圖片回想、命名和詞語流暢性、畫圖臨摹、反應(yīng)抑制和選擇性注意力測驗等，同時應(yīng)用三維磁共振成像分析他們腦皮層的厚度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦皮層厚度變薄與認知功能障礙有關(guān)[11]，提示某些特定區(qū)域的腦皮層萎縮是認知功能減退的病理學標志物。

3）基于設(shè)定的感興趣區(qū)域的特征提取法。傳統(tǒng)的特征提取法是基于影像學檢查圖像獲得區(qū)域解剖特征并分析異常的組織特征，但實踐中常常難以界定異常區(qū)域，而選擇某些特定區(qū)域，然后對單個或者多個區(qū)域密度圖的維度數(shù)據(jù)進行分析可提高分析的效率。例如，根據(jù)MCI患者的影像學檢查圖像和測得的設(shè)定的感興趣區(qū)域體積，即可以支持向量機技術(shù)對每一幅圖像的組織特征進行分類。與選擇單個感興趣區(qū)域相比，測量多個感興趣區(qū)域的體積可減少分析誤差，提高鑒別AD患者和健康者的準確性，預(yù)測進展性和穩(wěn)定性MCI患者的準確性也獲提高[12]。

2.2 功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging， fMRI）

應(yīng)用fMRI可測量生理活動的變化或異常引起的血氧含量變化，其中血氧含量增高說明流入某一組織或腦功能區(qū)域的血流增加，表明該組織或腦功能區(qū)域的活動正處于激活狀態(tài)，所以fMRI又被稱為血氧水平依賴性（blood oxygen level-dependent， BOLD）成像。fMRI可根據(jù)受檢者是否執(zhí)行任務(wù)而分為靜息態(tài)fMRI和執(zhí)行任務(wù)狀態(tài)下的fMRI兩類[13]。

2.2.1 靜息態(tài)fMRI

應(yīng)用靜息態(tài)fMRI可通過探測靜息狀態(tài)下的腦BOLD信號所產(chǎn)生的自發(fā)低頻振蕩信息來間接反映自發(fā)神經(jīng)活動，觀察腦局部活動和腦功能網(wǎng)絡(luò)的特征，從而發(fā)現(xiàn)腦局部白質(zhì)活動和各腦區(qū)間功能連接的異常，進而解釋MCI和AD患者的記憶和執(zhí)行功能減退的神經(jīng)學機制。與sMRI檢查相比，應(yīng)用靜息態(tài)fMRI檢查能更敏感地發(fā)現(xiàn)早期神經(jīng)退行性病變。

對MCI患者進行成套神經(jīng)心理學測驗，利用機器學習算法和交叉驗證法評估對MCI和健康對照者的分類，發(fā)現(xiàn)分類準確性較單用CT檢查數(shù)據(jù)的分類明顯提高，證實了靜息態(tài)fMRI在MCI鑒別中的價值[14]。一項研究對MCI患者隨訪3年，應(yīng)用靜息態(tài)fMRI評估他們腦局部區(qū)域的功能連接，共見7例MCI患者進展為AD患者，余下14例MCI患者的病情穩(wěn)定[15]。利用雙回歸方法對每個患者的靜息態(tài)fMRI檢查的時空數(shù)據(jù)進行獨立成分分析，校正年齡、性別和灰質(zhì)萎縮等因素后，發(fā)現(xiàn)與健康對照者相比，AD患者默認模式網(wǎng)絡(luò)（default-mode network， DMN）中楔前葉、后扣帶回等部位的功能連接異常，與腦皮層萎縮獨立相關(guān)，而MCI患者的情況介于 AD患者和健康對照者之間。一項薈萃分析利用區(qū)域均勻性、低頻波動幅度、低頻波動幅度分數(shù)和全腦連接性等多種方法對aMCI和AD患者的靜息態(tài)fMRI檢查數(shù)據(jù)進行對比分析，發(fā)現(xiàn)AD患者左側(cè)海馬體旁回功能特征降低，一些檢測參數(shù)值如局部一致性、低頻振幅值和全腦網(wǎng)絡(luò)連接等都發(fā)生了輕度改變，aMCI和AD患者在這些參數(shù)值上表現(xiàn)出連續(xù)、一致的下降[16]。在大多數(shù)靜息態(tài)fMRI檢查研究中，獨立成分分析結(jié)果均顯示AD和MCI患者的DMN、凸顯網(wǎng)絡(luò)和中心執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)等的功能連接發(fā)生了改變[17]。MCI和AD患者的DMN不同。與健康對照者相比，MCI患者的海馬體活性降低，雙側(cè)楔前葉/后扣帶回皮層、右側(cè)下頂葉和左側(cè)梭狀回網(wǎng)絡(luò)的功能連接降低，而左側(cè)頂葉皮層，下頂葉和中顳橫回代償性連接。MCI患者的DMN功能異常是由于神經(jīng)退行性病變早期神經(jīng)元丟失所致?；诜N子的算法，MCI患者的內(nèi)側(cè)前額葉皮層和后扣帶回、海馬體旁回和前海馬體之間的DMN連接性的代償性增強。endprint

Hahn等[18]應(yīng)用靜息態(tài)fMRI評估aMCI患者丘腦體積和形態(tài)的改變，同時應(yīng)用韓國版成套神經(jīng)心理學量表評估他們的認知功能，以研究丘腦形態(tài)和情景記憶損害的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，aMCI患者的丘腦體積明顯減小，表現(xiàn)為明顯的左側(cè)丘腦背內(nèi)側(cè)和前內(nèi)側(cè)形態(tài)發(fā)生改變；單詞表記憶分數(shù)、詞語延遲回憶與左側(cè)丘腦背內(nèi)側(cè)區(qū)域相關(guān)聯(lián)，但詞語流暢性、波士頓命名測驗、結(jié)構(gòu)性練習、詞匯再認、視空間回憶分數(shù)與丘腦形態(tài)沒有明顯的關(guān)聯(lián)。

2.2.2 執(zhí)行任務(wù)狀態(tài)下的fMRI

當人接受外界信息、執(zhí)行某項任務(wù)時，其腦皮層的特定區(qū)域會對這些信息或刺激作出相應(yīng)的反應(yīng)，并促使該腦區(qū)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的生物化學過程發(fā)生變化。由于其間在該腦區(qū)有大量能量消耗、需額外補充葡萄糖和氧等能量物質(zhì)，導致該腦區(qū)血管血流增加，而組織中毛細血管內(nèi)紅細胞數(shù)量和含氧量的變化會引起磁場發(fā)生變化，形成該腦區(qū)磁場的不均勻性（呈梯度變化）。所謂“執(zhí)行任務(wù)狀態(tài)下的fMRI”就是在這種情況下進行的fMRI。

Jacobs等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，aMCI患者在執(zhí)行物體識別等任務(wù)時，他們的背側(cè)通路和腹側(cè)通路激活增加，內(nèi)、外側(cè)頂葉和前額的激活減少，頂葉和顳葉的激活增加。背側(cè)通路功能障礙被認為是MCI和AD患者視空間功能障礙的解剖基礎(chǔ)。已知與視空間處理相關(guān)的腦區(qū)主要集中于額頂葉，包括腹側(cè)通路和背側(cè)通路兩大獨立系統(tǒng)：腹側(cè)通路由外側(cè)顳葉、顳枕葉等構(gòu)成，主要負責物體形狀的識別；背側(cè)通路由頂葉投射至內(nèi)側(cè)顳葉、前額葉和運動前區(qū)的三個子通路構(gòu)成，主要負責感知和鑒別肉眼所見物體以及視空間記憶在內(nèi)側(cè)顳葉和海馬體內(nèi)的儲存。

嗅覺障礙是神經(jīng)退行性病變的表現(xiàn)之一，是神經(jīng)系統(tǒng)病理學改變的早期特征。一項研究對85例MCI患者應(yīng)用神經(jīng)心理學量表評估認知功能、嗅覺功能試驗評估嗅覺功能、四肢血管超聲檢查評估肱動脈血流調(diào)控的血管舒張功能（flow-mediated dilation， FMD），發(fā)現(xiàn)MCI患者的嗅覺功能減退，而嗅覺評分可用于預(yù)測MCI向AD進展（敏感性為70.3%、特異性為77.4%）[20]。MCI患者的嗅覺識別分數(shù)與神經(jīng)認知功能相關(guān)，包括總認知狀態(tài)、癡呆程度分級、即刻和延遲記憶、視空間能力和詞語流暢性等。MCI患者的FMD降低，與嗅覺識別分數(shù)相關(guān)。該研究認為，嗅覺障礙是MCI的早期表現(xiàn)之一，與認知功能下降相關(guān)。

3 彌散張量成像（diffusion tensor imaging， DTI）

DTI屬擴散成像，通過檢測水分子擴散權(quán)重來間接反映組織微結(jié)構(gòu)的變化，如精確顯示腦白質(zhì)纖維走行方向、纖維束的密度以及髓鞘的厚度等。DTI可用于顯示腦白質(zhì)異?；蚋淖儾⒂糜诙垦芯?，主要使用部分各向異性（fractional anisotropy， FA）、平均彌散度（mean diffusivity， MD）和表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient， ADC）等參數(shù)來描述腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性。

應(yīng)用DTI評估MCI患者腦白質(zhì)纖維束完整性的研究很多。Sali等[21]對19例已累及多個認知域的aMCI患者進行成套神經(jīng)心理學量表評估，然后進行DTI檢查，使用參數(shù)包括FA和ADC，檢查的感興趣區(qū)域包括胼胝體、后扣帶、前扣帶和上縱束。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，aMCI患者胼胝體、后扣帶回、右側(cè)上縱束和左側(cè)前扣帶回的FA值降低。非文字記憶、視覺記憶與胼胝體、后扣帶回、右側(cè)前扣帶回和上縱束等部位的ADC值相關(guān)，其中視覺記憶與右側(cè)后扣帶回的ADC值增高強相關(guān)。該研究表明，aMCI患者某些部位的腦白質(zhì)纖維束的完整性被破壞，認知功能下降。Liu等[22]利用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計方法（tract-based spatial statistics）分析了aMCI患者全腦DTI檢查的FA值和MD值，發(fā)現(xiàn)他們額葉、頂葉、顳葉、胼胝體、雙側(cè)放射冠、右側(cè)后丘腦放射纖維、右側(cè)矢狀層等部位腦白質(zhì)纖維束的FA值降低，額葉、頂葉、顳葉、胼胝體等部位的聯(lián)合和放射纖維的MD值明顯增高。應(yīng)用DTI可通過評估不同部位腦白質(zhì)纖維束的完整性而早期診斷aMCI。

Liu等[23]根據(jù)國際大腦圖像分析協(xié)會（International Consortium for Brain Mapping）的腦區(qū)劃分DTI圖像選取50個區(qū)域，使用FA、MD、徑向擴散、軸性擴散系數(shù)等參數(shù)對腦白質(zhì)纖維束的完整性進行評估，發(fā)現(xiàn)aMCI患者穹窿部位的FA值降低，穹隆、雙側(cè)鉤束的MD值和徑向擴散值增高，穹隆和胼胝體膝部的軸性擴散系數(shù)增高，認為雙側(cè)鉤束的腦白質(zhì)纖維束完整性與情景記憶相關(guān)，而左側(cè)鉤束與語言功能相關(guān)。Xie等[24]對aMCI患者在體素水平上應(yīng)用sMRI獲得全腦灰質(zhì)體積、應(yīng)用DTI獲得腦白質(zhì)纖維束的FA值和MD值等參數(shù)值，然后以支持向量機分類技術(shù)對上述多模式腦特征參數(shù)值進行分析，并利用交叉檢驗對分析結(jié)果予以驗證?；屹|(zhì)的鑒別區(qū)域為中顳葉、顳葉、楔前葉、扣帶回、頂葉和額葉；腦白質(zhì)的鑒別區(qū)域為胼胝體、扣帶回、放射冠、額葉和頂葉。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，aMCI患者存在灰質(zhì)異常區(qū)域和某些區(qū)域腦白質(zhì)纖維束受損的情況，證實了多模式影像學技術(shù)在aMCI識別中的臨床價值。

筆者等[25]對aMCI和AD患者隨訪3年，應(yīng)用DTI評估他們的腦白質(zhì)纖維束，發(fā)現(xiàn)aMCI患者扣帶束的FA值明顯降低，而AD患者除扣帶束外，其他部位如前額葉、顳葉和海馬體等的FA值也明顯降低，推測扣帶束FA值異常是診斷早期aMCI的一種敏感指標值，并可用來對aMCI和AD進行鑒別。

4 擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging， DKI）

DKI是DTI的一種發(fā)展，為顯示組織內(nèi)非正態(tài)分布的水分子擴散的一種新方法，較DTI更適宜用來把握組織微結(jié)構(gòu)，主要參數(shù)包括：①平均峰度（mean kurtosis， MK）。MK被認為是一個復(fù)雜的參數(shù)，其特點為不依賴于組織微結(jié)構(gòu)的空間方位，腦白質(zhì)和灰質(zhì)的結(jié)構(gòu)都可使用MK來描述。②徑向峰度。徑向峰度指的是在主要擴散正交方向上峰度的平均值，是一個相對重要的參數(shù)，因為擴散受限主要在徑向，因此峰度值為非零且在徑向表現(xiàn)得更為突出。徑向峰度值越大表明在該方向非正態(tài)分布的水分子擴散受限越明顯，反之則表明擴散受限越弱。③峰度各向異性（kurtosis anisotropy， KA）。KA類似于FA，可由峰度的標準偏差給出，其值越小表示擴散越趨于各向同性。組織微結(jié)構(gòu)越緊密、越規(guī)則，KA值越大。endprint

一項研究對三組受試者（AD、aMCI患者和健康對照者）的海馬體進行MRI和DKI檢查，應(yīng)用《簡易精神狀態(tài)檢查》（Mini-Mental State Examination， MMSE）評估認知能力，然后使用非線性方程擬合法計算MD值和MK值，最小顯著極差法比較雙側(cè)MK或MD值對海馬體體積的比值，并計算比值間的Pearson相關(guān)系數(shù)[26]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AD、aMCI患者和健康對照者三組間的海馬體體積差異明顯，雙側(cè)海馬體的MK值在三組間均有差異，左側(cè)海馬體的MD值在AD和aMCI患者兩組間有差異，海馬體的MK或MD值對海馬體體積的比值與MMSE評分有明顯相關(guān)性。研究者認為，在診斷aMCI和AD方面，雙側(cè)海馬體的MK或MD值較海馬體體積更敏感，DKI檢查能較DTI檢查提供更多的信息。

Gong等[27]對aMCI患者的感興趣區(qū)域的灰質(zhì)深層核團進行體素取向分析，發(fā)現(xiàn)很多區(qū)域，包括雙側(cè)海馬體、丘腦、殼核、蒼白球等部位的DKI檢查參數(shù)值異常，雙側(cè)海馬體和杏仁核等部位萎縮，皮層灰質(zhì)厚度變薄。與健康老年人相比，aMCI患者額葉和頂葉等部位的DKI檢查參數(shù)值有明顯差異，且與MMSE評分有相關(guān)性。DKI檢查能更清晰地反映組織微結(jié)構(gòu)、特別是灰質(zhì)深層核團等部位的改變，aMCI患者在腦形態(tài)改變之前即發(fā)生了DKI檢查參數(shù)值的改變。

5 PET

在使用發(fā)射正電子的核素示蹤劑的情況下，應(yīng)用PET可顯示某種生理物質(zhì)在體內(nèi)的動態(tài)變化和代謝過程，從而在組織結(jié)構(gòu)尚未發(fā)生改變的階段對疾病進行早期診斷。一般認為，PET檢查診斷MCI的最早和最敏感的指標值是后扣帶皮層中的葡萄糖代謝減低，后者先于海馬體體積降低和記憶減退而出現(xiàn)，且腦葡萄糖代謝率降低提示MCI病情惡化。

5.1 使用18F-氟代脫氧葡萄糖的PET（18F-fluorodeoxyglucose-PET， 18F-FDG-PET）

應(yīng)用18F-FDG-PET可顯示腦局部的葡萄糖代謝率，在提高MCI診斷的敏感性和特異性方面具有良好的應(yīng)用前景。Espinosa等[28]對MCI患者進行神經(jīng)心理學量表評估以及sMRI、18F-FDG-PET和使用11C-匹茲堡復(fù)合物-B的PET（11C-Pittsburgh compound-B-PET， 11C-PIB-PET）檢查，校正年齡、性別和教育程度等因素后，分析他們的海馬體體積以及18F-FDG-PET和11C-PIB-PET的標準化攝取值的比值（standard uptake value ratio， SUVR）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MCI患者的記憶儲存能力和延遲回憶分數(shù)與其海馬體體積、18F-FDG-PET的SUVR和11C-PIB-PET的 SUVR明顯相關(guān)。經(jīng)中位數(shù)20.6個月后，85%的MCI患者進展為AD患者。另有18F-FDG-PET檢查研究顯示，MCI進展為AD患者的顳葉和后扣帶回皮層明顯受損，聯(lián)合情景記憶測驗可用作MCI進展為AD的預(yù)測因子之一[29]。神經(jīng)心理學量表評估結(jié)合18F-FDG-PET檢查可提高MCI診斷的敏感性和特異性。

5.2 Aβ的PET顯像

Aβ的PET顯像是近年發(fā)展起來的一種特異性診斷方法，其需先注射Aβ沉積斑顯影劑，然后進行PET檢查。例如，應(yīng)用11C-PIB-PET可顯示腦局部Aβ沉積斑的分子圖像。進展性MCI患者的Aβ負荷加重，特別是在外側(cè)額葉皮層、后扣帶回、內(nèi)側(cè)和外側(cè)頂葉、外側(cè)顳葉等部位[30]。Aβ的異常沉積是神經(jīng)元變性的標志物，在MCI患者出現(xiàn)臨床癥狀前的10 ～ 20年就可發(fā)生。

一項神經(jīng)影像學隊列研究對401例MCI患者進行了使用18F-florbetapir的PET檢查（SUVR為1.11），并以腦脊液檢查結(jié)果作為對照[31]。結(jié)果顯示，視覺分析的Aβ陽性率為48.9%、SUVR法分析的Aβ陽性率為55.1%、酶聯(lián)免疫吸附測定法（enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA）檢測的腦脊液Aβ42降低的陽性率為64.8%，視覺分析和SUVR法分析的結(jié)果基本一致。與SUVR法相比，視覺分析的敏感性較低（分別為85%和79%），但特異性提高（分別為90%和96%）。隨訪1.6年，15.2%的MCI患者進展為AD患者。該研究表明，視覺分析、SUVR法和ELISA檢測腦脊液3種方法在Aβ檢出上的一致性較好（Fleiss κ=0.71）。

一項研究對受試者聯(lián)合應(yīng)用MRI和單光子發(fā)射型計算機斷層掃描術(shù)評估神經(jīng)元損傷，同時應(yīng)用11C-PIBPET分析Aβ負荷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在40例臨床診斷為AD型癡呆癥患者中，37例患者的神經(jīng)元損傷陽性，29例患者的11C-PIB陽性，27例患者的神經(jīng)元損傷和11C-PIB均陽性；在20例擬診為AD型癡呆癥患者中，17例患者的神經(jīng)元損傷陽性，6例患者的神經(jīng)元損傷和11C-PIB均陽性；在25例MCI患者中，18例患者的神經(jīng)元損傷陽性，13例患者的11C-PIB陽性，10例患者的神經(jīng)元損傷和11C-PIB均陽性，神經(jīng)元損傷和11C-PIB均陽性的MCI患者有進展為AD的高風險[32]。一項Mayo臨床醫(yī)學中心進行的研究顯示，在MCI患者中，14%患者的腦脊液Aβ42陰性，14%的Aβ42陽性，43%的Aβ42陽性且有神經(jīng)元損傷，29%僅有神經(jīng)元損傷[33]。11C-PIB-PET檢查對應(yīng)用其他方法或手段診斷不明確的MCI和AD的診斷有一定的幫助。

對Aβ進行PET檢查雖在用于MCI診斷上存在一定的缺陷，但其作為一種較為敏感和特異性的手段，不僅可提高MCI的診斷準確性，幫助鑒別其他類型的癡呆癥，且還可預(yù)測MCI向癡呆癥的轉(zhuǎn)化率，判斷患者預(yù)后及指導臨床治療。

6 磁共振波譜（magnetic resonance spectrum， MRS）

MRS是一種無創(chuàng)檢測活體組織內(nèi)化學物質(zhì)的方法，能提供組織的代謝信息。MRS檢查能敏感地檢測出MCI患者腦部的代謝異常，用于MCI診斷的代謝物主要有N-乙?；於彼幔∟-acetylaspartate， NAA）、膽堿、肌醇和肌酸等。一般認為，灰質(zhì)內(nèi)NAA水平降低反映了神經(jīng)元缺失和代謝狀態(tài)的改變，白質(zhì)內(nèi)NAA水平降低提示軸索損傷，NAA水平可代表神經(jīng)元數(shù)量；膽堿參與形成細胞膜和髓鞘，其水平降低反映了鞘磷脂分解和細胞膜崩解；肌醇是神經(jīng)膠質(zhì)細胞的標志物；肌酸水平被用作內(nèi)參照物來衡量其他代謝物水平的改變。endprint

MCI患者的腦半球內(nèi)存在著廣泛的NAA水平降低、肌醇水平增高的現(xiàn)象。一項研究對13例符合Mayo臨床醫(yī)學中心aMCI診斷標準的患者進行MRS檢查，然后分析他們兩側(cè)扣帶回部位的NAA水平/肌醇水平、NAA水平/肌酸水平和膽堿水平/肌酸水平等的比值，發(fā)現(xiàn)aMCI患者兩側(cè)前扣帶回部位的肌醇/肌酸比值差異明顯，認為扣帶回部位兩側(cè)肌醇/肌酸比值的不對稱是aMCI患者的重要生物標志物[34]。另一項研究對性別和年齡相匹配的MCI患者隨訪了18個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與進展為路易體型癡呆癥的患者相比，進展為AD型癡呆癥患者的后扣帶回部位的NAA/肌酸比值較低，提示MRS檢查可用于預(yù)測MCI的進展方向[35]。一項聯(lián)合應(yīng)用MRI和MRS預(yù)測MCI向AD進展的研究顯示，通過對1 156例健康老年人的后扣帶回部位進行單體素MRS檢查并應(yīng)用MRI評估他們的海馬體體積和腦白質(zhì)高信號體積，結(jié)果在2.8年隨訪期中共見有214例健康老年人進展為MCI或癡呆癥患者[36]。單變量回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，海馬體體積、腦白質(zhì)高信號體積和NAA/肌醇比值是健康老年人進展為MCI的預(yù)測因子。但多變量回歸分析顯示，只有海馬體體積減小和NAA/肌醇比值降低是健康老年人進展為MCI的預(yù)測因子。

7 結(jié)語

綜上所述，隨著sMRI、fMRI、MRS、DTI、DKI和PET等神經(jīng)影像學檢查的應(yīng)用，人們在MCI相關(guān)領(lǐng)域有了很多新發(fā)現(xiàn)，對MCI的早期診斷和進展預(yù)測具有重要的指導意義。但由于這些檢查的特異性不高，仍不能用于MCI的確切診斷。因此，在今后的研究中應(yīng)增大樣本量以進行多模態(tài)影像學研究，從多方面、多角度探索MCI的病理生理學過程，提高MCI診斷的特異性和敏感性。

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