維藥神香草聚酰胺樹脂柱40%乙醇洗脫物的成分分析及其對哮喘小鼠炎癥的改善作用

毛艷，賀金華，鐵偲，王新堂，袁鳳娟，孫玉華，蔡曉翠

（1.新疆維吾爾自治區(qū)藥物研究所，烏魯木齊830004；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所/天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室，北京100050）

·民族醫(yī)藥·

維藥神香草聚酰胺樹脂柱40%乙醇洗脫物的成分分析及其對哮喘小鼠炎癥的改善作用

毛艷1＊，賀金華1#，鐵偲2，王新堂1，袁鳳娟1，孫玉華1，蔡曉翠1

（1.新疆維吾爾自治區(qū)藥物研究所，烏魯木齊830004；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所/天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室，北京100050）

目的：對神香草40%乙醇洗脫物進(jìn)行成分分析，并考察其對哮喘小鼠炎癥的改善作用。方法：收集聚酰胺樹脂柱40%乙醇洗脫物，采用高效液相色譜-高分辨率質(zhì)譜技術(shù)對神香草40%乙醇洗脫物成分進(jìn)行分析。將72只小鼠隨機分為空白組（生理鹽水）、模型組（生理鹽水）、地塞米松組（陽性對照，1.6 mg/kg）和神香草40%乙醇洗脫物高、中、低劑量組（200、100、50 mg/kg），每組12只。除正常組外，其余各組小鼠均于實驗第0、14天ip 0.2 mL卵白蛋白（OVA）致敏；于實驗第25～31天ig給藥，每天1次；給藥結(jié)束后，用2 mg/mL OVA連續(xù)滴鼻激發(fā)7 d。末次滴鼻激發(fā)24 h后，檢測各組小鼠肺泡灌洗液（BALF）中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素4（IL-4）和干擾素（IFN-γ）水平；觀察肺組織病理變化。結(jié)果：共鑒定出11種化合物，相對百分含量為40.89%，主要成分有迷迭香酸、木犀草素7-O-α-L-吡喃鼠李糖（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖苷、金絲桃苷等。與空白組比較，模型組小鼠BALF中TNF-α、IL-4水平升高，IFN-γ水平降低，IL-4/IFN-γ比值增大（P＜0.01）；肺組織破壞嚴(yán)重，血管周圍有炎癥細(xì)胞浸潤。與模型組比較，地塞米松組和神香草40%乙醇洗脫物高、中劑量組小鼠BALF中TNF-α、IL-4水平降低，IFN-γ水平升高，IL-4/IFN-γ比值減小（P＜0.01）；肺組織病理變化改善。結(jié)論：本研究建立的分析方法能夠有效地分析神香草40%乙醇洗脫物中的化學(xué)成分；神香草40%乙醇洗脫物可調(diào)節(jié)哮喘小鼠肺組織炎癥因子的釋放，減輕哮喘小鼠肺組織的炎癥病變。

維藥；神香草；40%乙醇洗脫物；支氣管哮喘；成分分析；炎癥因子；小鼠

ABSTRACTOBJECTIVE：To conduct component analysis for the 40%ethanol eluate of Hyssopus officinalis，and investigate its improvement effect on inflammation in asthmatic mice.METHODS：The 40%ethanol eluate of polyamide resin column was collected，and HPLC-high resolution mass spectrometry was used for the component analysis of 40%ethanol eluate of H.officinalis.Totally 72 mice were randomly divided into blank group（normal saline），model group（normal saline），dexamethasone group（positive control，1.6 mg/kg）and 40%ethanol eluate of H.officinalis high-dose，medium-dose，low-dose groups（200，100，50 mg/kg），12 in each group.Except for normal group，mice in other groups were intraperitoneally injected 0.2 mL ovalbumin（OVA）for sensitization in 0，14 d and intragastrically administrated in 25-31 d，once a day.After administration，2 mg/mL OVA was dropped in nose for 7 d.After 24 h of last dropping in nose，tumor necrosis factor α（TNF-α），interleukin-4（IL-4），interferon-γ（IFN-γ）levels in bronchoalveolar lavage fluid（BALF）were detected；pathological changes in lung tissue were observed.RESULTS：Totally 11 compounds were identified，the relative percentage content of 40.89%.The main components were rosmarinic acid，luteolin 7-O-β-D-rhamnoserhamnose（1→6）-α-D-pyran glucoside，hyperoside，etc.Compared with blank group，TNF-α ，IL-4 levels in BALF in model group were increased，IFN-γ level was declined，and IL-4/IFN-γ ratio was enlarged（P＜0.01）；lung tissue was seriously damaged，there was infiltration of inflammatory cells around the blood vessels.Compared with model group，TNF-α，IL-4 levels in BALF in dexamethasone group，40%ethanol eluate of H.officinalis high-dose，medium-dose groups were declined，IFN-γ level was increased，and IL-4/IFN-γ ratio was reduced（P＜0.01）；pathological changes in lung tissue were improved.CONCLUSIONS：The established analysis method can effectively analysis the chemical components of 40%ethanol eluate of H.officinalis，which has certain regulatory effect on releasing inflammatory factors and reducing inflammatorylesions in lung tissue of mice with bronchial asthma.

KEYWORDSWei medicine；Hyssopus officinalis；40%ethanol eluate；Bronchial asthma；Component analysis；Inflammatory factors；Mice

神香草為唇形科植物硬尖神香草（Hyssopuscuspidatus Boriss.）的干燥地上部分，維吾爾名為“祖發(fā)奇尼”，是維吾爾族民間習(xí)用藥材[1]。神香草藥用全草，有很強的香味，主要含黃酮類、揮發(fā)油類、有機酸及其酯類等化學(xué)成分[2]，具有鎮(zhèn)咳祛痰、清熱利濕、殺菌的作用，在維吾爾醫(yī)學(xué)中有廣泛的應(yīng)用[3]。

支氣管哮喘（Bronchial asthma，簡稱哮喘）是氣道的一種慢性炎癥性疾病[4]。其發(fā)病機制與炎癥介質(zhì)的釋放、輔助T淋巴細(xì)胞1（Th1）/輔助T淋巴細(xì)胞2（Th2）免疫調(diào)節(jié)的失衡有關(guān)[5]。炎癥的應(yīng)答由Th2、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子所促成[6]，而Th1細(xì)胞可以抑制炎癥介質(zhì)的釋放，是治療哮喘的有效途徑。因此，抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，維持Th1/Th2免疫調(diào)節(jié)的平衡，對哮喘具有一定的防治作用。

本課題組前期對神香草聚酰胺樹脂柱不同極性洗脫物進(jìn)行了體外抗炎作用的譜效關(guān)系研究，優(yōu)選出了體外抗炎效果最佳的洗脫物（40%乙醇洗脫物），隨后又對該洗脫物進(jìn)行了系統(tǒng)的聚酰胺樹脂純化工藝研究[7]。本研究在此基礎(chǔ)上，采用高效液相色譜-高分辨率質(zhì)譜（HPLC-HR-MS/MS）技術(shù)對神香草聚酰胺樹脂柱40%乙醇洗脫物的主要成分進(jìn)行定性分析，采用峰面積歸一化法計算各組分相對百分含量，并進(jìn)一步觀察其對哮喘小鼠肺泡灌洗液（BALF）中炎癥因子以及肺組織病理變化的影響，為優(yōu)選神香草抗哮喘活性成分及闡明其抗哮喘作用機制提供參考。

1 材料

1.1 儀器

UltiMate 3000系列高效液相色譜儀（包括二極管陣列檢測器、四元梯度泵、在線脫氣機、自動進(jìn)樣器、柱溫箱、4～40℃恒溫箱）和Q Exactive四極桿-靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜系統(tǒng)[配有加熱電噴霧離子源（HESI）和Xcalibur 2.2 sp1.48數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)]均購自美國Thermo Scientific Technologies公司；RT-6100酶標(biāo)儀（深圳雷杜生命科學(xué)儀器有限公司）；Hemvate動物血液分析儀（英國Drew公司）；3K30低溫高速離心機（德國Sigma公司，離心半徑：290 mm）。

1.2 藥材與試劑

神香草藥材（采自新疆阿爾泰地區(qū)，野生），由新疆維吾爾自治區(qū)藥物研究所何江副研究員鑒定為唇形科植物神香草[Hyssopuscuspidatus Boriss.]的干燥地上部位；地塞米松片（廣東三才石岐制藥有限公司，批號：160653，規(guī)格：0.75 mg/片）；小鼠腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素4（IL-4）酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒（美國 eBioscience公司，批號：E09479-1647、E09342-1642）；小鼠干擾素（IFN-γ）ELISA試劑盒（聯(lián)科生物技術(shù)有限公司，批號：EK2802）；乙腈、甲醇、甲酸為色譜純（美國Merck公司）；水為娃哈哈純凈水；其余試劑均為分析純。

1.3 動物

BALB/C小鼠72只，♀，6～8周齡，體質(zhì)量18～22 g，由新疆維吾爾自治區(qū)實驗動物研究中心提供，動物合格證號：SCXK（新）2011-0001。

2 方法

2.1 神香草40%%乙醇洗脫物的制備

取干燥、粉碎的神香草20 kg，用12倍量的50%乙醇溶液提取2次，1.5 h/次；濾液經(jīng)減壓濃縮、真空干燥，得神香草提取物。神香草提取物經(jīng)聚酰胺樹脂分離純化后，分別用水和20%、40%乙醇洗脫，收集40%乙醇洗脫液，經(jīng)減壓濃縮、真空干燥，得到洗脫物粉末。

2.2 供試品溶液的制備

稱取神香草40%乙醇洗脫物適量，加40%乙醇制成質(zhì)量濃度為1.5 mg/mL的溶液，搖勻，濾過（0.22μm濾膜），取濾液作為供試品溶液。

2.3 HPLC-HR-MS/MS分析神香草40%%乙醇洗脫物中成分

2.3.1 色譜條件 Agilent TC-C18（250 mm ×4 mm，6.5 μm）；流動相：0.1%甲酸水溶液（A）-乙腈（B），梯度洗脫（0～12 min，90%A；12～14 min，50%～33%A；14～15 min，33%～40%A；15～17 min，40%～29%A；17～30 min，29%A；30～35 min，29%～90%A；35～40 min，90%A）；流速：1.0 mL/min；柱溫：35℃；檢測波長：280 nm；進(jìn)樣量：10μL。

2.3.2 質(zhì)譜條件 采用正、負(fù)離子全掃描模式，掃描范圍：100～1 500質(zhì)荷比（m/z）；HESI霧化溫度：300 ℃；毛細(xì)管電壓：3 500 V/－3 300 V；離子傳輸管溫度：220℃；鞘氣壓力：40 arb；輔助氣壓力：11 arb；分辨率：35 000。

2.3.3 成分分析 取“2.2”項下供試品溶液，按“2.3.1”項下色譜條件和“2.3.2”項下質(zhì)譜條件進(jìn)樣分析。

2.4 神香草40%%乙醇洗脫物對哮喘小鼠炎癥的作用

2.4.1 分組、造模與給藥 將72只小鼠隨機分為6組，每組12只，分別為空白組、模型組、地塞米松組（陽性對照，1.6 mg/kg，根據(jù)人臨床用量換算而得）和神香草40%乙醇洗脫物高、中、低劑量組（200、100、50 mg/kg，分別根據(jù)人臨床用量的2、1、0.5倍劑量換算而得）。除正常組外，其余各組小鼠均采用卵白蛋白（OVA）致敏法復(fù)制哮喘模型。在實驗第0、14天，造模小鼠均ip 0.2 mL OVA致敏液（1.5 mg OVA+15 mL 10%氫氧化鋁膠生理鹽水稀釋液）；空白組小鼠ip等體積生理鹽水。實驗第25～31天，給藥組小鼠ig相應(yīng)藥物，空白組和模型組小鼠ig等體積蒸餾水，每天1次。末次給藥1 h后，造模組小鼠滴鼻2 mg/mL的OVA激發(fā)液激發(fā)哮喘，空白組小鼠滴鼻50 μL生理鹽水，連續(xù)7 d。期間發(fā)現(xiàn)小鼠出現(xiàn)躁動不安、抓耳、撓鼻、打噴嚏、呼吸急促等現(xiàn)象表明造模成功。

2.4.2 BALF中TNF-α、IL-4、IFN-γ水平測定 末次滴鼻24 h后，眼眶采血，然后處死小鼠，消毒分離出氣管，剪開氣管，把1 mL注射器針頭插入氣管內(nèi)并固定。每次注入生理鹽水0.5 mL回抽，共3次（回抽率達(dá)80%～90%），將抽取的BALF在4℃下以2 000 r/min離心10 min，離心2次，上清液保存于－20℃冰箱中。采用ELISA法測定BALF上清液中TNF-α、IL-4、IFN-γ水平，具體操作按照相應(yīng)試劑盒說明書進(jìn)行。

2.4.3 肺組織的病理形態(tài)學(xué)觀察 選用未做肺泡灌洗的肺組織進(jìn)行病理切片，行蘇木精-伊紅（HE）染色，觀察肺組織的病理形態(tài)改變。

2.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。所有數(shù)據(jù)以x±s表示，采用單因素方差分析和t檢驗進(jìn)行組間比較。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 HPLC-HR-MS/MS成分分析結(jié)果

正、負(fù)離子掃描模式下HPLC-MS總離子流圖見圖1，高效液相色譜圖見圖2。

圖1 HPLC-MS總離子流圖Fig 1 Total ion chromatograms of HPLC-MS

圖2 高效液相色譜圖Fig 2 HPLC chromatograms

根據(jù)酚酸類和黃酮類化合物的質(zhì)譜裂解規(guī)律為指導(dǎo)，參照神香草中已報道成分的質(zhì)譜數(shù)據(jù)[8]，分析推斷了神香草中可能所含的11個成分，相對百分含量為40.96%；其中黃酮類成分占13.44%，酚酸類成分占16.38%，結(jié)果見表1。

編號 分子式1 2 3 4 5 6 7 8 9保留時間，min 8.03 8.83[M+H]+，m/z 181.049 4 595.165 0[M-H]－，m/z 179.033 6 593.150 6 C9H8O4C27H30O15分子量180.04 594.16相對百分含量，%2.67 2.36 9.34 9.69 10.04 10.82 11.17 11.90 13.74 17.36 19.76 465.102 3 579.170 1 609.180 5 10 11 555.146 3 615.167 4 209.060 6 285.075 3 329.101 5 463.088 0 577.155 9 607.166 6 359.076 8 531.150 1 637.177 1 207.065 2 283.060 9 C21H20O12C27H30O14C28H32O15C18H16O8C26H20O10C29H34O16C11H12O4C16H12O5C18H16O6464.10 578.17 608.18 360.07 532.15 638.17 208.07 284.07 328.10 1.58 9.80 2.04 9.94 2.93 1.59 2.18 2.89 2.98化合物名稱咖啡酸木犀草素7-O-α-L-吡喃鼠李糖（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖苷金絲桃苷未知化合物香葉木苷迷迭香酸未知化合物金合歡素的2個葡萄糖醛酸3，4-二甲氧基肉桂酸金合歡素三裂鼠尾草素

3.2 神香草40%%乙醇洗脫物對哮喘小鼠炎癥的作用結(jié)果

3.2.1 BALF中TNF-α、IL-4、IFN-γ水平測定結(jié)果 與空白組比較，模型組小鼠BALF中TNF-α、IL-4水平顯著升高（P＜0.01），IFN-γ水平顯著降低（P＜0.01），IL-4/IFN-γ比值顯著增大。與模型組比較，各給藥組小鼠BALF中TNF-α、IL-4水平均降低，IFN-γ水平均升高，IL-4/IFN-γ比值均減??；其中，地塞米松組和神香草40%乙醇洗脫物高、中劑量組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），結(jié)果見表2。

表2 各組小鼠BALF中TNF-α、IL-4和IFN-γ水平測定結(jié)果（x±s，n＝12）Tab 2 Results of TNF-α ，IL-4 and IFN-γ levels inBALF of mice in each group（x±s，n＝12）

3.2.2 肺組織病理變化觀察結(jié)果 與空白組比較，模型組小鼠肺組織破壞嚴(yán)重，支氣管管壁明顯增厚，血管周圍有炎癥細(xì)胞浸潤。與模型組比較，地塞米松組和神香草40%乙醇洗脫物高劑量組小鼠肺組織病理變化明顯改善，炎癥細(xì)胞浸潤及組織破壞減輕，炎癥現(xiàn)象明顯緩解；神香草40%乙醇洗脫物中、低劑量組小鼠肺組織中仍有一定量的炎癥細(xì)胞浸潤，結(jié)果見圖3。

4 討論

圖3 各組小鼠肺組織病理切片圖（HE，×100）Fig 3 Pathological sections of lung tissue of mice in each group（HE，×100）

哮喘是由多種炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)共同參與的氣道慢性炎癥性疾病[9]。生理條件下，機體中Th1、Th2細(xì)胞處于動態(tài)平衡，而Th1/Th2的失衡是評價支氣管哮喘的重要指標(biāo)，一系列的過敏反應(yīng)可能發(fā)生在Th1細(xì)胞活性的減小和/或Th2細(xì)胞活性的增加[10]。有研究表明，除了嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞外，炎癥介質(zhì)TNF-α和中性粒細(xì)胞也可誘導(dǎo)哮喘炎癥的發(fā)生[11-12]。TNF-α在非特異性免疫中是一種重要的促炎因子，可介導(dǎo)Th2細(xì)胞或Th17細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答[13]，也可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞的表達(dá)。IL-4為主要的Th2型細(xì)胞因子，主要參與氣道黏液分泌和嗜酸性粒細(xì)胞的產(chǎn)生、浸潤。IFN-γ是重要的Th1型細(xì)胞因子，可抑制Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)[10]。

地塞米松可抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞滲出向炎癥部位聚集，減少其在炎癥區(qū)域血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，具有較好的抗炎作用，故本研究以其為陽性對照。本研究采用OVA致敏+滴鼻激發(fā)的方法復(fù)制小鼠哮喘模型，該方法簡單可行、模型復(fù)制成功率高[14]。本研究結(jié)果表明，神香草40%乙醇洗脫物可呈劑量依賴性地降低哮喘小鼠BALF中TNF-α、IL-4水平，升高IFN-γ水平，減小IL-4/TFN-γ比值，促進(jìn)Th1/Th2免疫調(diào)節(jié)的平衡，起到防治哮喘的作用。

HPLC-HR-MS/MS分析鑒定得到的成分的相對百分含量為40.96%，其中黃酮類成分占13.44%，酚酸類成分占16.38%。有文獻(xiàn)報道，神香草總黃酮可能通過抑制嗜酸細(xì)胞等炎癥細(xì)胞及轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的分泌消除氣道炎癥，這是其發(fā)揮抗哮喘的重要環(huán)節(jié)[6]；而其中的酚類成分迷迭香酸具有抗炎、抗菌、調(diào)節(jié)免疫及抗氧化作用[15]。因此，筆者推測神香草防治哮喘活性強的最主要成分可能是其含量較高的黃酮類和酚酸類化合物，但有待進(jìn)一步探討和研究。本研究結(jié)果為進(jìn)一步分離神香草抗哮喘有效部位防治哮喘的活性成分奠定了基礎(chǔ)。

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Component Analysis of 40%%Ethanol Eluate of Polyamide Resin Column of Wei Medicine Hyssopus officinalis and Its Improvement Effect on Inflammation in Asthmatic Mice

MAO Yan1，HE Jinhua1，TIE Cai2，WANG Xintang1，YUAN Fengjuan1，SUN Yuhua1，CAI Xiaocui1
（1.Xinjiang Institute of Materia Medica，Urumqi 830004，China；2.Chinese Academy of Medical Sciences/Institute of Materia Medica，and Peking Union Medical College/State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines，Beijing 100050，China）

R285

A

1001-0408（2017）25-3532-04

2017-03-16

2017-06-12）

（編輯：林 靜）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.21

國家自然科學(xué)基金資助項目（No.81560644）；新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)民族醫(yī)藥科技人才培養(yǎng)項目（No.2016-03-03）

＊副研究員，碩士。研究方向：維吾爾藥新藥研發(fā)與成分分析。電話：0991-2326572。E-mail：maoyan7529@163.com

#通信作者：研究員。研究方向：維吾爾藥新藥研發(fā)與成分分析。電話：0991-2326572。E-mail：hejh1216@163.com