米非司酮的多晶型研究：一種新的正丙醇溶劑合物

徐 娟 胡 彪 寧麗峰 李 鵬 陳曉鋒 王慧萍*

1. 國家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所(北京，100081)；2. 華潤紫竹藥業(yè)有限公司

·基礎(chǔ)研究·

米非司酮的多晶型研究：一種新的正丙醇溶劑合物

徐 娟1胡 彪2寧麗峰1李 鵬1陳曉鋒1王慧萍1*

1. 國家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所(北京，100081)；2. 華潤紫竹藥業(yè)有限公司

目的：研究米非司酮的多晶型現(xiàn)象。方法：通過多種物理或化學(xué)方法對米非司酮進(jìn)行多晶型篩選，采用粉末X射線衍射分析法和單晶X射線衍射分析法對篩選得到的多晶型樣品進(jìn)行表征。結(jié)果：通過多晶型篩選獲得米非司酮的一種新的正丙醇溶劑合物，該溶劑合物單晶X射線衍射圖譜與米非司酮原料藥的粉末X射線衍射圖譜存在明顯差異。結(jié)論：米非司酮存在多晶型現(xiàn)象，通過粉末 X 射線衍射法可對新發(fā)現(xiàn)的米非司酮正丙醇溶劑合物與米非司酮原料藥進(jìn)行區(qū)分。

米非司酮；正丙醇溶劑合物；多晶型現(xiàn)象；晶型鑒別方法

米非司酮(Mifepristone)[1]是世界上第一個合成的強(qiáng)效抗孕激素藥物，多年來已成為計(jì)劃生育領(lǐng)域科研熱點(diǎn)[2]。固體藥物一般都是晶型藥物[3]。不同的藥物晶型可影響藥物的理化性質(zhì)，從而影響臨床治療效果[4]。因此，對藥物進(jìn)行多晶型研究，揭示其具有的不同晶型狀態(tài)，進(jìn)而對各種晶型狀態(tài)進(jìn)行成藥性分析及安全性評價，確定藥用優(yōu)勢晶型，對于控制藥物的生產(chǎn)質(zhì)量、增加藥物的穩(wěn)定性、保證藥物的臨床療效有重要意義[5-6]。文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)專利報(bào)道米非司酮存在一種無溶劑晶型M[7]。本研究對米非司酮原料藥的晶型進(jìn)行篩查，并采用粉末 X 射線衍射分析法和單晶X 射線衍射分析法對篩選得到的晶型樣品進(jìn)行表征。

1 材料與方法

1.1儀器及實(shí)驗(yàn)條件

粉末X-射線衍射儀：Bruker D2 PHASER，德國布魯克分析有限公司。儀器測試條件：常溫，電壓為30 kV，電流為10 mA，光源為Cu Ka(1.5418 ?)，測試步長為0.014°，掃描范圍為5～40°(2θ)，掃描速度為0.1 s/step。單晶X-射線衍射儀：Gemini A Ultra，美國安捷倫公司。儀器測試條件：光源為Cu Ka(1.5418 ?)，以ω/2θ掃描方式收集數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的還原和吸收校正：CrysAlis PRO軟件。空間群：根據(jù)系統(tǒng)的消光規(guī)律確定，并由精修結(jié)果驗(yàn)證。晶體結(jié)構(gòu)解析：SHELXS-97程序，直接法，以全矩陣最小二乘法修正結(jié)果，碳上氫原子坐標(biāo)按理論計(jì)算加入，其他原子上氫原子坐標(biāo)根據(jù)電子密度圖計(jì)算加入。

1.2藥品和試劑

米非司酮原料藥購自華潤紫竹藥業(yè)有限公司，批號為20160212，純度為99.9%。實(shí)驗(yàn)中使用溶劑均為分析純。

1.3方法

1.3.1溶解度測定根據(jù)《中國藥典》規(guī)定方法，于25±2℃稱取1g米非司酮原料藥加入不同溶劑，每5min強(qiáng)力振搖30s，觀察30min內(nèi)的溶解情況，如目視無可見溶質(zhì)顆粒即視為完全溶解。

1.3.2多晶型篩查依照溶解性質(zhì)使用單一溶劑揮發(fā)法、混合溶劑揮發(fā)法、單一溶劑重結(jié)晶法、混合溶劑重結(jié)晶法、超聲法、混懸法等對米非司酮進(jìn)行多晶型篩選。

1.3.3粉末X射線衍射樣品制備稱取米非司酮原料藥1g，用適量正丙醇于25℃使樣品完全溶解，微孔濾膜過濾，濾液放置于25℃析晶得白色晶體，研磨過100目篩得白色粉末樣品，精密稱取50mg作為粉末 X 射線衍射樣品。

1.3.4單晶X射線衍射樣品制備從獲得的米非司酮晶型樣品中挑選適當(dāng)大小和形狀的結(jié)晶顆粒作為單晶X 射線衍射樣品。

2 結(jié)果

2.1溶解度

溶解度測定結(jié)果顯示米非司酮屬于水不溶樣品，即低溶解性樣品。具體結(jié)果見表1。

表1 米非司酮在不同溶劑中的溶解性

2.2多晶型篩查

原料藥為晶型M，篩查獲得米非司酮的一種正丙醇溶劑合物C。除使用正丙醇進(jìn)行溶劑揮發(fā)得到晶型C外，表1中的其它溶劑使用不同的篩查方法都得到了晶型M，結(jié)果見表2。

2.3晶型表征

米非司酮原料藥與正丙醇溶劑合物C的粉末X射線衍射圖譜見圖1。米非司酮的正丙醇溶劑合物C的單晶X射線衍射圖譜見圖2，單晶數(shù)據(jù)見表3。

表2 米非司酮的晶型篩查結(jié)果

原料藥M 晶型C

表3 米非司酮正丙醇溶劑合物C的單晶數(shù)據(jù)

圖2 米非司酮正丙醇溶劑合物C的單晶X射線衍射圖譜

3 討論

米非司酮是一種甾體激素類藥物，水溶性差，易產(chǎn)生多晶型。本研究通過對米非司酮進(jìn)行多晶型篩查，獲得并制備了一種新的米非司酮正丙醇溶劑合物C。粉末X 射線衍射技術(shù)[8](PXRD)是一種物理分析手段，可以對物質(zhì)進(jìn)行成分、結(jié)構(gòu)和晶型分析[9]。同一種藥物不同晶型的粉末衍射圖譜非?？赡芫哂袑傩訹10]。本研究采用PXRD法對新獲得的米非司酮正丙醇溶劑合物C進(jìn)行表征，獲得了晶型C的標(biāo)準(zhǔn)PXRD圖譜。PXRD圖譜表明，米非司酮與新的正丙醇溶劑合物C的衍射峰數(shù)量、衍射峰位置、衍射峰強(qiáng)度、衍射峰幾何拓?fù)涞忍卣骶嬖诿黠@差異，因此晶型C的PXRD圖譜可以為米非司酮的晶型定性鑒別和定量分析提供科學(xué)數(shù)據(jù)，進(jìn)而提高米非司酮的藥品質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、雜質(zhì)檢測手段、工業(yè)生產(chǎn)工藝和藥物產(chǎn)品質(zhì)量均一性[11]。單晶X 射線衍射技術(shù)[12](SXRD)可以確定晶體內(nèi)部(原子、分子、離子)的空間排布，因此對未知物而言是最權(quán)威的鑒定手段[13]。米非司酮正丙醇溶劑合物C的SXRD圖譜表明該晶型的米非司酮與正丙醇分子比例為2:1。目前米非司酮以多種指征用計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科，其多晶型現(xiàn)象可能對藥效和生物利用度產(chǎn)生一定影響[1]。對米非司酮進(jìn)行多晶型研究，可以從原料藥層面解決因晶型物質(zhì)狀態(tài)不同而造成的不同廠家、不同批次產(chǎn)品的臨床效果和毒副反應(yīng)的差異。因此，米非司酮的多晶型研究對于提高藥品質(zhì)量和促進(jìn)生殖健康具有重要意義。

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[責(zé)任編輯：王麗娜]

StudyonpolymorphsofMifepristone:Anewn-propanolsolvate

XU Juan1, HU Biao2, NING Lifeng1, LI Peng1,CHEN Xiaofeng1, WANG Huiping1*

1.NationalResearchInstituteforFamilyPlanning,Beijing100081; 2.ChinaResourcesZizhuPharmaceuticalCo.,Ltd.

*Correspondingauthor:wfwhp@163.com

Objective: To study polymorphism of mifepristone. Methods: Kinds of physical/chemical methods were used to filtrate mifepristone polymorphs. X-ray powder diffraction analysis (PXRD) and single crystal X-ray diffraction analysis (SXRD) were used to characterize these polymorphs of mifepristone. Results: A new n-propanol solvate of mifepristone was discovered, which had significant difference compared to the PXRD diffraction peaks of mifepristone. The single crystal data indicated that the new polymorph was one n-propanol solvate. Conclusion: Mifepristone has polymorphism. PXRD can identify common mifepristone and the new n-propanol solvate.

Mifepristone; N-propanol solvate; Polymorphism; Identify methods for polymorphs

10.3969/j.issn.1004-8189.2017.06.003

2016年國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2016YFC1000900)

2017-03-09

2017-04-11

*通訊作者：wfwhp@163.com