細(xì)胞免疫治療產(chǎn)業(yè)化進(jìn)展及相關(guān)風(fēng)險因素

張水華，何詢

深圳未名新鵬生物醫(yī)藥有限公司，深圳 518057

專題——細(xì)胞免疫治療的臨床與工程化

細(xì)胞免疫治療產(chǎn)業(yè)化進(jìn)展及相關(guān)風(fēng)險因素

張水華，何詢

深圳未名新鵬生物醫(yī)藥有限公司，深圳 518057

何詢，清華大學(xué)化學(xué)工程專業(yè)本科，生物化工碩士。新加坡國立大學(xué)EMBA，高級工程師。第八屆國家藥典委員會委員、深圳市第三屆科技專家委員會委員、深圳市生命科學(xué)與生物技術(shù)協(xié)會創(chuàng)會會長。歷任深圳科興生物工程公司總經(jīng)理、山東科興生物制品有限公司總經(jīng)理、深圳市基因工程藥物工程技術(shù)研究開發(fā)中心主任、天津未名生物醫(yī)藥有限公司總經(jīng)理?，F(xiàn)任江蘇未名生物醫(yī)藥有限公司總經(jīng)理、深圳未名新鵬生物醫(yī)藥有限公司總經(jīng)理、北京北大未名生物工程集團(tuán)有限公司副總裁。擅長基因工程藥物、細(xì)胞治療方面的產(chǎn)業(yè)化及運(yùn)營管理的研究。

諾華公司的CTL-019極有可能成為全球首個獲批上市的CAR-T產(chǎn)品，這無疑將進(jìn)一步推動細(xì)胞免疫治療研發(fā)進(jìn)程。這種特殊的醫(yī)療技術(shù)能否商業(yè)化成功的關(guān)鍵是CAR-T細(xì)胞制品本身，而該制品的制備工藝能否工程化更是關(guān)鍵。介紹了細(xì)胞免疫治療工程化和臨床應(yīng)用的最新進(jìn)展，闡述了該領(lǐng)域相關(guān)技術(shù)如何解決臨床、制造、通用化應(yīng)用等方面的要求，及未來產(chǎn)業(yè)化可能遇到的難題和相關(guān)的風(fēng)險分析。

細(xì)胞免疫治療；CAR-T；工程化；產(chǎn)業(yè)化

1 細(xì)胞治療的分類及產(chǎn)業(yè)化現(xiàn)狀

隨著諾華公司突破性的嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T） 產(chǎn) 品CTL-019在2017年7月12日獲美國 FDA 專家咨詢委員會的全票通過，CTL-019將大概率成為全球首個獲批上市的CAR-T產(chǎn)品，該產(chǎn)品申請的適應(yīng)證是復(fù)發(fā)或難治性兒童和年輕成人急 性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL），這無疑是本年度生物醫(yī)藥領(lǐng)域最具里程碑性質(zhì)的大事件。

細(xì)胞治療的技術(shù)研究持續(xù)了很多年，按照細(xì)胞來源可將其分為自體細(xì)胞治療和異體細(xì)胞治療；按照適應(yīng)證分為神經(jīng)、心血管、眼科、腫瘤等方面的細(xì)胞治療；而最為通用的分類方法來自歐盟，分為同源性使用目的的細(xì)胞治療（如移植或輸血）和參照藥物監(jiān)管體系的細(xì)胞治療，后者又可細(xì)分為體細(xì)胞治療、基因治療、組織工程細(xì)胞治療，相關(guān)產(chǎn)品被稱為先 進(jìn)的治療型醫(yī)藥產(chǎn)品（advanced therapy medicinal products，ATMPs）[1]。

到目前為止，在歐美市場中，歐盟EMA和美國FDA主要批準(zhǔn)5個此類產(chǎn)品[2]上市。①Provenge是2010年由美國FDA批準(zhǔn)的第一個治療性腫瘤疫苗，通過基因改造的樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）用以治療無癥狀或輕微癥狀轉(zhuǎn)移的去勢抵抗性前列腺癌患者；② ChondroCelect是2009年歐盟EMA批準(zhǔn)的用于治療軟骨損傷關(guān)節(jié)的軟骨細(xì)胞藥物；③ MACI是2016年美國 FDA 批準(zhǔn)用于成年患者膝蓋癥狀性全層缺損修復(fù)，是首個 FDA 批準(zhǔn)的運(yùn)用組織工程學(xué)在支架上培養(yǎng)細(xì)胞的產(chǎn)品，其利用了患者自身膝蓋的健康軟骨組織；④ Holoclar是2015年歐盟EMA批準(zhǔn)的用于治療角膜損傷的角膜源干細(xì)胞藥物；⑤ Glybera是2013年歐盟EMA批準(zhǔn)的用于治療脂蛋白酶缺乏遺傳?。↙PLD）的基因治療藥物，完整療程費用高達(dá)125萬歐元的孤兒藥。在中國市場上，今又生（Gendicine）是國家食品藥品監(jiān)督管理局于2003批準(zhǔn)的第一個基因治療藥物，適應(yīng)證為與化療聯(lián)合用于現(xiàn)有治療方法無效的晚期鼻咽癌患者。除了上文提及的諾華公司的CTL-019即將被美國FDA審批之外，絕大多數(shù)的細(xì)胞治療產(chǎn)品還處于Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗階段，正處于評價安全性和早期臨床有效性的評價階段[2]。

關(guān)于細(xì)胞免疫治療研發(fā)進(jìn)展，在國際上，除了諾華公司外，輝瑞公司和Servier及C ellectis公司在2017年3月聯(lián)合宣布，美國FDA批準(zhǔn)了通用型CAR-T產(chǎn)品UCAR-T19用于治療復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病患者的臨床申請，并將在美國開展臨床試驗；Bluebird公司與Celgene公司也開始了以B 細(xì)胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）為靶點的產(chǎn)品合作研發(fā)，該項目已在2016年年底公布了I期臨床試驗的中期數(shù)據(jù)。在中國，Juno公司與藥明康德聯(lián)合成立上海藥明巨諾，復(fù)星醫(yī)藥與Kite Pharma聯(lián)合成立復(fù)星醫(yī)藥凱特生物科技（中國）有限公司，細(xì)胞免疫治療概念約涉及近20家A股公司，如海欣股份與上海第二軍醫(yī)大學(xué)合作研發(fā)的“抗原致敏的人樹突狀細(xì)胞”是我國首個自主研發(fā)的獲得CFDA批準(zhǔn)的、針對晚期大腸癌的治療性疫苗。上述項目均仍處于臨床試驗或試驗前的研究階段，還未進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化，但足以說明細(xì)胞治療的研究處于非?；馃岬碾A段。

2 腫瘤免疫細(xì)胞治療現(xiàn)狀

從2004年到2015年6月，在能公開檢索到的939個臨床試驗中，針對腫瘤類的細(xì)胞治療占24.6%，而白血病、淋巴瘤的臨床試驗又占腫瘤類的30.9%[2]，首要原因是抗腫瘤藥物的市場規(guī)模具有無限的商業(yè)價值空間，另一個原因是腫瘤的發(fā)病機(jī)制和基因表達(dá)方面存在很大的個體差異性，導(dǎo)致現(xiàn)有抗腫瘤藥物的普遍低效；抗腫瘤藥物的細(xì)分領(lǐng)域極其繁雜，現(xiàn)有的化療或放療遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了當(dāng)前的臨床需求。在腫瘤細(xì)胞免疫治療中，按照發(fā)揮重要效應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞差異，又分成3個類別，即NK細(xì)胞（natural killer cell，NK）、樹突狀細(xì)胞（d endritic cells，DC）和T細(xì)胞免疫治療[3]，但在近十年，隨著“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”（precision medicine）概念的興起，加之良好的抗腫瘤療效，T細(xì)胞免疫治療逐漸成為細(xì)胞治療的主要研究方向。

2.1 NK細(xì)胞治療

N K因其不需預(yù)先致敏就可以殺死病毒感染的細(xì)胞或者腫瘤細(xì)胞而得名。NK主要通過兩類表面受體實現(xiàn)該項功能，即殺傷細(xì)胞活化受體（killer activation receptor，KAR）和殺傷細(xì)胞抑制受體（killer inhibitory receptor，KIR）兩類受體。正常情況下，盡管自身細(xì)胞上多糖類抗原與KAR結(jié)合產(chǎn)生活化性信號，由于KIR與主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）I類分子結(jié)合，產(chǎn)生抑制性信號并占主導(dǎo)地位，從而保證了自身細(xì)胞不被NK殺傷，但當(dāng)細(xì)胞表面M HCⅠ類分子的表達(dá)降低或者缺失，抑制性信號功能減弱，NK則被活化，殺傷相應(yīng)的細(xì)胞?；罨蟮?NK通過釋放穿孔素和顆粒酶等細(xì)胞毒性顆粒，或者表達(dá) Fas和T RAIL等物質(zhì)誘導(dǎo)靶細(xì)胞發(fā)生凋亡。

目前的NK細(xì)胞治療的效果并不理想[4-5]，如果期望過繼回輸NK獲得更好的療效，還需要解決NK細(xì)胞抑制性受體的效應(yīng)并清除Treg等一系列問題[3]。

2.2 DC治療

DC負(fù)責(zé)對抗原進(jìn)行加工處理后呈遞給T細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞的活化和增殖，從而激發(fā)有效的免疫應(yīng)答。基于DC的治療性腫瘤疫苗，主要分為兩種[6]，一種是將DC在體外荷載抗原后再輸回到患者體內(nèi)，另外一種是誘導(dǎo)DC在體內(nèi)攝取腫瘤抗原。兩者都是通過最大程度地激活或活化具有腫瘤抗原特異性的CD4+和CD8+T細(xì)胞來發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。在該研究領(lǐng)域中，DC的培養(yǎng)方法、成熟DC的誘導(dǎo)方式、腫瘤抗原的選擇、荷載方式及免疫方式是決定 DC疫苗抗腫瘤效應(yīng)的關(guān)鍵因素。

上文提及的Provenge疫苗是利用患者自身的外周血單個核細(xì)胞在體外培養(yǎng)獲得DC，并在培養(yǎng)過程中加入修飾后的抗原融合蛋白進(jìn)行刺激，該抗原融合蛋白由重組前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原和作為佐劑的粒細(xì)胞——巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMGSF）構(gòu)成，將成功刺激后的DC細(xì)胞回輸給患者，達(dá)到治療無癥狀或癥狀輕微的轉(zhuǎn)移性去勢前列腺癌患者的目的。

2.3 T細(xì)胞治療

T細(xì)胞是目前認(rèn)為唯一能夠特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞，如何獲得腫瘤抗原特異性T細(xì)胞一直是腫瘤治療研究的重要目標(biāo)。目前針對T細(xì)胞的免疫治療，可以分為兩大類，一類是T細(xì)胞過繼療法，主要包括從患者的腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（tumor in fi ltrating lymphocyte，TIL）中擴(kuò)增出腫瘤特異性T細(xì)胞進(jìn)行回輸；另一類是通過基因修飾的方法，在正常T細(xì)胞表面表達(dá)能夠識別腫瘤抗原的受體后再進(jìn)行回輸，包括T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）基因修飾T細(xì)胞（TCR-T）和嵌合抗原受體（CAR）修飾T細(xì)胞（CAR-T）[3]。

CAR的基本結(jié)構(gòu)包括細(xì)胞內(nèi)外兩部分，胞外部分主要包括了腫瘤抗原抗體的重鏈和輕鏈可變區(qū)，主要承擔(dān)識別和導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞的功能；胞內(nèi)部分的結(jié)構(gòu)是T細(xì)胞的活化分子（如CD3ζ、FcRγ、CD28或者41BB、FcRy）。目前CAR-T技術(shù)已經(jīng)逐步發(fā)展到第四代的CAR結(jié)構(gòu)，其標(biāo)志是CAR結(jié)構(gòu)胞內(nèi)部分的活化分子逐步增多，T細(xì)胞的增殖、分化功能逐步實現(xiàn)精細(xì)化且有一定的可控性。在該領(lǐng)域中，產(chǎn)業(yè)化推進(jìn)最快的代表性項目有兩個：一個是上文提及的諾華公司的CTL-019已經(jīng)獲得FDA腫瘤藥物專家咨詢委員會全票推薦，等待FDA的最后批準(zhǔn)，這代表著自 體細(xì)胞的CAR-T產(chǎn)品最新進(jìn)展；另一個是輝瑞公司和法 國Cellectis公司合作的UCAR-T123產(chǎn)品2017年6月由美國FDA批準(zhǔn)在美國正式開始臨床試驗，這代表著異體細(xì)胞的CAR-T產(chǎn)品最新進(jìn)展。

諾華的T isagenlecleucel（CTL-019）有望成為第一個由FDA批準(zhǔn)上市的CAR-T產(chǎn)品。CTL-019的療效數(shù)據(jù)顯示，客觀響應(yīng)率高達(dá)83%，高出現(xiàn)有療法1倍以上；中位生存期16.6月，相比療效顯著的雙抗B lincyto［2014年12月3日，美國FDA批準(zhǔn)Blincyto（blinatumomab）用于治療費城染色體陰性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-cell ALL），這種疾病是一種不常見形式的ALL。該藥物可作為CD19蛋白與CD3蛋白之間的一種連接器，CD19被發(fā)現(xiàn)于大多數(shù)B細(xì)胞淋巴母細(xì)胞表面，而CD3是T細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)］仍延長了1倍以上[7]。CTL-019在r/rALL的療效已毋庸置疑。CAR-T療法是一種伴有巨大個體差異的療法，作為一種新型細(xì)胞療法，在制備過程和使用過程中的安全性、穩(wěn)定性是FDA專家最為關(guān)注的問題。

法 國Cellectis公 司 的UCAR-T123于2017年2月獲得了美國FDA進(jìn)入臨床試驗的批準(zhǔn)，這也是第一款獲美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗的通用型CAR-T產(chǎn)品。該產(chǎn)品有潛力讓CAR-T療法變得更為普及和經(jīng)濟(jì)，解決即時使用和物流運(yùn)送的實際瓶頸。UCAR-T123是一種在研的細(xì)胞療法，其利用TALEN?基因編輯技術(shù)，該技術(shù)可以對健康人或者患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)編輯，使之針對CD123抗原。此類抗原在急性骨髓性白血?。ˋML）細(xì)胞與急漿樣樹突狀細(xì)胞瘤（BPDCN）細(xì)胞上高度表達(dá)。這兩個適應(yīng)證的臨床試驗都將在2017年上半年進(jìn)行病人入組[8]。

3 細(xì)胞免疫治療工程化的關(guān)鍵因素

腫瘤細(xì)胞免疫治療能否在商業(yè)上獲得成功，在有巨大的市場空間的前提下，取決于能否大規(guī)模生產(chǎn)，這就涉及細(xì)胞免疫產(chǎn)品的制備工藝能否標(biāo)準(zhǔn)化、模塊化等工程化的問題，即解決生產(chǎn)流程的系統(tǒng)化、規(guī)范化、可度量化，具體來說就是要解決CAR-T產(chǎn)品制備過程和使用過程中的安全性、穩(wěn)定性問題，這也是美國FDA專家對諾華公司CTL-019產(chǎn)品最為關(guān)注的問題。

CAR-T產(chǎn)品作為先進(jìn)的治療型醫(yī)藥產(chǎn)品，需要接受類似藥品相關(guān)的監(jiān)管制度和管理規(guī)范，即GMP管理，但是和傳統(tǒng)意義上的藥品相比，細(xì)胞制品的種類多、差異大、進(jìn)展快，其風(fēng)險程度不同、性質(zhì)復(fù)雜多變、技術(shù)更新迅速，對于不同類型產(chǎn)品，可基于風(fēng)險特征和專項控制措施，制訂適合其產(chǎn)品的特有技術(shù)要求[9]。關(guān)于細(xì)胞治療工程化的關(guān)鍵因素主要有以下幾個方面的問題需要考慮。

3.1 制備工藝

傳統(tǒng)藥品的制備工藝流程以出廠檢驗合格并放行為最終環(huán)節(jié)，而細(xì)胞制品的制備工藝則指“從供者獲得目的細(xì)胞到細(xì)胞成品輸入到受者體內(nèi)的一系列體外操作的全過程”。應(yīng)對生產(chǎn)工藝全過程進(jìn)行監(jiān)控，包括生產(chǎn)工藝參數(shù)的監(jiān)測、過程控制指標(biāo)的達(dá)成和廢棄指標(biāo)的制定等。應(yīng)在對整體工藝的理解和對生產(chǎn)產(chǎn)品的累積經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，制訂過程控制過程中關(guān)鍵的、敏感的步驟或限定參數(shù)，以避免工藝發(fā)生偏移。

關(guān)于細(xì)胞基因改造或修飾方面，產(chǎn)品研發(fā)設(shè)計時可能需要考慮以下幾個方面。①TCR-T和CAR-T都是根據(jù)特定的腫瘤抗原來設(shè)計，因而選擇合適的靶向腫瘤抗原非常重要。哪種T細(xì)胞亞群更適合用作制備TCR-T和CAR-T從而保證其在體內(nèi)更好地生存、增殖和記憶形成？②對于免疫細(xì)胞的工程化修飾如何簡便可行并具有腫瘤與患者個體化特點，尚需進(jìn)一步優(yōu)化。③進(jìn)一步深入研究免疫細(xì)胞回輸體內(nèi)之后遷移過程的分子機(jī)制，以設(shè)法將其引導(dǎo)至腫瘤部位或者免疫激發(fā)器官，對于腫瘤細(xì)胞如何逃逸免疫監(jiān)視與殺傷機(jī)制的深入研究，可以提供更多的腫瘤免疫治療靶點。

3.2 劑型和處方

傳統(tǒng)藥品的劑型和制品處方都是確定的，可以即時使用，所以在物流運(yùn)輸條件和方式都可以量化的，但是細(xì)胞制品則應(yīng)根據(jù)臨床用藥要求和產(chǎn)品自身的穩(wěn)定性情況而定。如腫瘤細(xì)胞免疫治療中需要足夠數(shù)量的且有良好活性的細(xì)胞，所輸注的免疫細(xì)胞數(shù)量和活力是療效高低的關(guān)鍵，也是其最佳療效獲取和長期療效維持的核心[10]。有些細(xì)胞制品在給藥前需經(jīng)過制品成分物理狀態(tài)的轉(zhuǎn)變、容器的轉(zhuǎn)變、過濾與清洗、與其他結(jié)構(gòu)材料的聯(lián)合，以及調(diào)整給藥劑量等操作步驟，這些工藝步驟的確定也應(yīng)該經(jīng)過驗證與研究，并進(jìn)行嚴(yán)格的執(zhí)行與操作。

3.3 臨床應(yīng)用監(jiān)控

傳統(tǒng)藥品的藥代動力學(xué)研究方法對相關(guān)的生理指標(biāo)相對固定，采用相對靜態(tài)和事后的檢測方法，但是并不適用于細(xì)胞治療產(chǎn)品的研究，而細(xì)胞制品在進(jìn)行藥代動力學(xué)評估時，必須重新考慮以下幾個問題。①生物學(xué)分布。應(yīng)采用一種或多種細(xì)胞追蹤方法，并闡述方法的科學(xué)合理性。目前可選擇的技術(shù)方法有影像技術(shù)、PCR 技術(shù)、免疫組化等。②細(xì)胞遷移、定植（歸巢）、分化；細(xì)胞在體內(nèi)的生物學(xué)行為監(jiān)控。③基于基因修飾細(xì)胞的特殊考慮，對于基因修飾的細(xì)胞，為證明基因修飾的治療原理，需要進(jìn)行目的基因的存在、表達(dá)，以及表達(dá)產(chǎn)物的生物學(xué)作用的研究。④不良反應(yīng)及免疫毒性風(fēng)險主要包括非腫瘤組織的靶向毒性、腫瘤組織的脫靶毒性以及細(xì)胞因子釋放綜合征[11]，如何避免這些副作用，需要更精細(xì)地進(jìn)行細(xì)胞的基因改造或者進(jìn)一步尋找對沖的治療手段。

4 腫瘤細(xì)胞免疫治療的展望

2010年，Provenge作為前列腺癌治療性疫苗賺足了科技界和資本界的眼球，然而該產(chǎn)品的商業(yè)化并不成功，并導(dǎo)致原制造商丹德里昂公司于2015年2月宣告破產(chǎn)?，F(xiàn)在看來延長4.1個月總生存期的療效[12]并不是導(dǎo)致其商業(yè)化失敗的真正原因，真正原因更可能是在產(chǎn)品制備工藝過程中不存在通用型的、冷凍活化的免疫細(xì)胞，而不同患者之間的個體差異性使得這款產(chǎn)品工序更復(fù)雜，在面對每一個患者時，都可能需要微調(diào)制備工藝，工藝無法標(biāo)準(zhǔn)化就無法快速復(fù)制產(chǎn)品，使得工藝成本極高。另外，該產(chǎn)品在每隔2周左右的時間內(nèi)注射3劑，一個療程的費用高達(dá)10萬美元。在療效相當(dāng)、價格更低的阿比特龍和恩雜魯胺等傳統(tǒng)小分子藥物面前，Provenge的市場敗局可想而知。

當(dāng)前，大多數(shù)細(xì)胞免疫治療項目還處于臨床研究階段，絕大多數(shù)都是以患者自體細(xì)胞的基因修復(fù)或基因改造為基礎(chǔ)，屬于非通用型的細(xì)胞免疫治療，屬于極其昂貴的個體化醫(yī)療，如果不能解決相應(yīng)的工程化問題，就會出現(xiàn)像Glybera一樣高達(dá)125萬歐元的產(chǎn)品，想要取得商業(yè)化成功，恐怕難度很大。

輝 瑞公司參與投資的法國Cellectis公司于2017月2月宣布其UCAR-T123獲得了美國FDA進(jìn)入臨床試驗的批準(zhǔn)[13]。和以往不同的是，這是第一款通用型CAR-T產(chǎn)品。該產(chǎn)品有潛力讓CAR-T療法變得更為普及和經(jīng)濟(jì)，解決即時使用和物流運(yùn)送的實際瓶頸。之所以說該產(chǎn)品是通用型CAR-T產(chǎn)品，是因為可以自由選擇使用健康人T細(xì)胞或患者自身有缺陷的T細(xì)胞，利用自身開發(fā)的TALEN?基因剪切技術(shù)，成批量地對這些T細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)的基因編輯，然后直接應(yīng)用，降低了生產(chǎn)成本并具備規(guī)模化生產(chǎn)的可能。而預(yù)先制造出的且可以現(xiàn)成使用的UCAR-T產(chǎn)品，通過冷凍物流的方式解決了地域性的限制、資源可及性問題。目前該公司共有4個通用型的CAR-T產(chǎn)品在研，大部分可以進(jìn)入臨床申報階段，臨床療效情況指日可待。

綜上所述，細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品要想在商業(yè)上成功，不但要解決藥品兩大基本屬性——安全性和有效性，而且要解決藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的屬性——成本可控性和資源可及性。雖然Provenge在美國的成功上市證明了安全性和有效性，但是成本可控性和資源可及性還有待商酌。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的兩大屬性歸根到底是屬于產(chǎn)品制備工程化需要解決的問題。現(xiàn)階段，諾華的非通用型CAR-T產(chǎn)品在產(chǎn)品上市的道路上遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)先于Cellectis公司的通用型CAR-T產(chǎn)品，因為后者的臨床數(shù)據(jù)需待以時日。兩者在商業(yè)化上能否成功，暫時無法推測。不管如何，細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品能否商業(yè)化成功，療效是前提，工程化因素是關(guān)鍵。

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Progress of cell immunotherapy and risk factors related to industrialization

ZHANG Shuihua，HE Xun
Shenzhen Sinobioway Xinpeng Medicine Co., Ltd., Shenzhen 518057, China

Novartis’s CTL-019 is likely to become the world’s fi rst approved CAR-T products by FDA, this milestone story will push cell immunotherapy into a much higher R&D hotspot. The key factor to the commercialization of this special technology is the CAR-T products themselves and the engineering possibility of manufacturing process. This paper introduces the new progress of clinical application and commercialization related to cell immunotherapy, discusses how to solve the related issues including clinical applications, manufacturing and other requirements,and the problems which the future industrialization will meet and the related risk analysis.

cell immunotherapy; CAR-T; engineering; industrialization

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.05.004

張水華，上海交通大學(xué)生物工程專業(yè)碩士，高級工程師。從事生物醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)和產(chǎn)業(yè)研究超過16年。E-mail：zsh123@xpbio.com