兒童鼻咽癌的治療進(jìn)展

王琳 羅東華 李陽 麥海強(qiáng)

作者單位：510060 廣州 中山大學(xué)腫瘤防治中心鼻咽科；華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

兒童鼻咽癌的治療進(jìn)展

王琳 羅東華 李陽 麥海強(qiáng)

作者單位：510060 廣州 中山大學(xué)腫瘤防治中心鼻咽科；華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

麥海強(qiáng)，腫瘤學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。現(xiàn)任中山大學(xué)腫瘤防治中心鼻咽科副主任，華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室PI，美國(guó)MD Anderson癌癥中心質(zhì)子治療中心學(xué)術(shù)委員會(huì)委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)鼻咽癌專業(yè)委員會(huì)委員，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)鼻咽癌學(xué)組副組長(zhǎng)，廣東省臨床醫(yī)學(xué)會(huì)-華南名醫(yī)專家委員會(huì)委員，Chinese Journal of Cancer、《國(guó)際腫瘤學(xué)雜志》和《實(shí)用腫瘤學(xué)雜志》等雜志編委。2012年獲教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才，2014年獲國(guó)家杰出青年基金，2014年獲廣東省高等學(xué)?！扒О偈こ獭比瞬艊?guó)家級(jí)培養(yǎng)對(duì)象，2015年獲廣東省科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，2016年獲第一屆中國(guó)腫瘤青年科學(xué)家獎(jiǎng)。主要研究方向?yàn)楸茄拾╊A(yù)后及個(gè)體化治療。先后承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金3項(xiàng)，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃1項(xiàng)?！氨茄拾┰\療關(guān)鍵策略研究與應(yīng)用”獲2015年國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)（排名3/10）。2012年獲南粵科技創(chuàng)新優(yōu)秀學(xué)術(shù)論文一等獎(jiǎng)。近5年以通信作者在J Clin Oncol、J Natl Cancer Inst、Clin Cancer Res等國(guó)際雜志發(fā)表SCI論文37篇，研究成果被國(guó)際鼻咽癌指南采納。

兒童鼻咽癌是兒童罕見的惡性腫瘤，占所有兒童惡性腫瘤的1%～5%，遺傳易感性可能是鼻咽癌幼年發(fā)病高峰的因素。目前尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，放化療綜合治療是局部中晚期鼻咽癌的主要治療模式，首選調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT），但最佳放療劑量及化療方案尚未明確，部分研究建議根據(jù)誘導(dǎo)化療療效調(diào)整放療劑量，以期獲得良好療效，同時(shí)減少放射損傷，提高生活質(zhì)量。本文就兒童鼻咽癌的治療進(jìn)展作一論述。

鼻咽腫瘤；兒童；放射療法；化療；預(yù)后；后遺癥

鼻咽癌常見于成人，兒童較為少見。兒童鼻咽癌的流行病學(xué)、病因?qū)W、治療策略及預(yù)后等與成人鼻咽癌有所不同。本文總結(jié)了近年國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，就兒童鼻咽癌的治療進(jìn)展作一論述。

1 流行病學(xué)和病因?qū)W特征

兒童鼻咽癌占兒童惡性腫瘤的1%～5%，占兒童鼻咽原發(fā)惡性腫瘤的20%～50%［1-4］。兒童鼻咽癌中位發(fā)病年齡為13歲，男童高于女童（男女比為1.8∶1），且黑種人相對(duì)高發(fā)［5-6］。在北美和地中海地區(qū)，鼻咽癌的年齡分布呈雙峰性，第一個(gè)發(fā)病高峰在10～20歲，第二個(gè)發(fā)病高峰在40～60歲；在中國(guó)南方、東南亞等高發(fā)區(qū)，發(fā)病高峰出現(xiàn)在50～60歲［7］。不同地區(qū)兒童鼻咽癌的構(gòu)成比例差別較大，其原因可能與種族及環(huán)境因素有關(guān)。美國(guó)兒童鼻咽癌的發(fā)病率占所有鼻咽癌的10%；在北非和地中海地區(qū)，約17%的鼻咽癌發(fā)生于兒童［8］；根據(jù) Huang［9］1990 年的報(bào)道，在中國(guó)南方地區(qū)，16歲以下的鼻咽癌占所有鼻咽癌病例的1%以下。

鼻咽癌的地理分布和種族易感性提示遺傳和環(huán)境因素均對(duì)鼻咽癌的發(fā)生有重要作用。Levine等［10］經(jīng)過對(duì)美國(guó)白人和黑人兒童鼻咽癌長(zhǎng)期觀察，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間推移和空間改變，其發(fā)生率變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可推測(cè)兒童鼻咽癌的發(fā)病因素是相對(duì)恒定的，遺傳易感性可能是鼻咽癌幼年發(fā)病高峰的因素。近期，香港Dai等［11］對(duì)中國(guó)南方地區(qū)的161例鼻咽癌組織及895例對(duì)照組織進(jìn)行全外顯子測(cè)序研究，確定巨噬細(xì)胞刺激蛋白受體（macrophage stimulating 1 receptor，MST1R）為鼻咽癌遺傳易感基因，MST1R介導(dǎo)的信號(hào)通路和鼻咽癌的早期發(fā)?。ā?0歲）有關(guān)。MST1R顯著表達(dá)于固有組織和固有巨噬細(xì)胞中，后者是機(jī)體固有免疫的重要組成。在正常的鼻咽黏膜中，MST1R主要表達(dá)于有纖毛的上皮細(xì)胞，在促進(jìn)纖毛擺動(dòng)，發(fā)揮宿主防御中起重要作用。而散發(fā)的鼻咽癌中，未發(fā)現(xiàn)MST1R體細(xì)胞突變現(xiàn)象，但拷貝數(shù)改變、啟動(dòng)子過甲基化較為常見。該研究發(fā)現(xiàn)13例鼻咽癌出現(xiàn)MST1R致病雜合子突變型，其中53.8%的患者<20歲，提示MST1R的突變與鼻咽癌早期發(fā)病有關(guān)。驗(yàn)證試驗(yàn)則顯示MST1R突變型c.G917A：p.R306H與鼻咽癌發(fā)病高度相關(guān)。同時(shí)鼻咽癌的發(fā)生與EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染關(guān)系密切。相對(duì)于成年人，兒童及年輕鼻咽癌患者的EBV抗體水平較低，而LMP-1的表達(dá)更高，提示兒童與成人在鼻咽癌的發(fā)病機(jī)制上可能存在差異。

2 診斷與分期

兒童鼻咽癌的診斷與分期與成人相同，臨床診斷通過病史采集、體格檢查及輔助檢查綜合得出。鼻咽活檢病理是確診的金標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)檢查則能明確腫瘤的侵犯范圍。鼻咽及頸部增強(qiáng)MRI具有良好的軟組織分辨率，對(duì)顱底侵犯的檢出率也明顯優(yōu)于CT，已成為鼻咽癌T/N分期的首選。胸片或胸部CT、腹部彩超及骨掃描是篩查鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的主要手段，PET/CT可發(fā)現(xiàn)常規(guī)篩查不能發(fā)現(xiàn)的隱匿遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，但因費(fèi)用高、耗時(shí)長(zhǎng)未能廣泛開展。麥海強(qiáng)團(tuán)隊(duì)結(jié)合治療前血漿EBV-DNA水平和TNM分期，篩選出PET/CT的最佳獲益人群為N2～3期且EBV-DNA≥4 000 copies/mL的高危患者，證實(shí)這部分患者在病灶檢出和費(fèi)用支出方面可達(dá)到最大獲益［12］。

3 治療策略

兒童鼻咽癌目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療模式，通常參照成人鼻咽癌進(jìn)行治療。對(duì)于非轉(zhuǎn)移性患兒，以根治性放療為主，中晚期患者需行放化療綜合治療；轉(zhuǎn)移性患者則以姑息化療為主；部分復(fù)發(fā)患者可考慮行挽救性手術(shù)，否則仍以放化療治療為主。

3.1 放射治療

大多數(shù)兒童鼻咽癌對(duì)放療敏感，外照射一直是最重要的治療手段。然而目前兒童鼻咽癌的最佳放療劑量尚未確立。1970～1990年一些回顧性研究報(bào)道腫瘤劑量為35～86 Gy，但缺陷在于病例數(shù)少且腫瘤分期不準(zhǔn)確，單純放療的效果欠佳［13-14］。1990年后，放療技術(shù)得到改進(jìn)，大部分回顧性分析得到的最佳劑量為50～70 Gy，部分研究認(rèn)為原發(fā)灶劑量高于60～66 Gy時(shí)能獲得更好療效［2，5，15-18］。同時(shí)，放療聯(lián)合鉑類藥物化療較單純放療結(jié)局更好，接受誘導(dǎo)化療的患者較輔助化療預(yù)后更好，但尚未得到前瞻性臨床研究證實(shí)［5，19］。Ingersoll等［2］建議10歲以上的兒童，鼻咽原發(fā)灶的劑量以50～72 Gy為宜；10歲以下的兒童，推薦劑量降低5%～10%。2006年國(guó)外一項(xiàng)納入165例非轉(zhuǎn)移性兒童鼻咽癌的大規(guī)?；仡櫺匝芯?，通過多因素分析得出，鼻咽原發(fā)灶劑量低于66 Gy是5年無局部復(fù)發(fā)生存的不良預(yù)后因素［7］。國(guó)內(nèi)的回顧性分析則發(fā)現(xiàn)，當(dāng)劑量低于60 Gy時(shí)，局部控制率及總生存率均下降［20-21］。

在頭頸部腫瘤的治療中，相對(duì)常規(guī)分割，超分割和加速分割方式可獲得更好的局部控制率［22-23］，但在鼻咽癌中并未得到類似結(jié)論。一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn)，在成人鼻咽癌中，常規(guī)/加速超分割方式較常規(guī)分割增加了顳葉等中樞神經(jīng)系統(tǒng)放射損傷的風(fēng)險(xiǎn)，且療效無顯著差異［24］。因此鼻咽癌放療通常采用常規(guī)分割，分次劑量1.8～2 Gy，每周5次。

調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）開展于20世紀(jì)末，相對(duì)常規(guī)放療，IMRT的劑量曲線具有更好的腫瘤適形度，同時(shí)能更好地保護(hù)正常組織，從而提高腫瘤局部控制率，改善生活質(zhì)量。Laskar等［25］分析了36例兒童鼻咽癌的治療情況，與常規(guī)放療組相比，IMRT組的靶區(qū)覆蓋更好，平均劑量更高，且降低了3度放射性皮炎和黏膜炎的發(fā)生率。

3.2 藥物治療

兒童鼻咽癌的藥物治療主要為化療，關(guān)于靶向藥物治療的相關(guān)報(bào)道罕見。此外，由于鼻咽癌患者存在特征性的免疫調(diào)節(jié)紊亂，部分研究顯示干擾素β（interferon-β，INF-β）在EBV陽性鼻咽癌人群中具有抗腫瘤效應(yīng)。其機(jī)制包括以下幾方面：⑴通過細(xì)胞毒效應(yīng)直接殺傷腫瘤細(xì)胞，具有抗增殖作用；⑵增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞表面的抗原表達(dá)，通過激活巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞發(fā)揮間接抗腫瘤效應(yīng)；⑶調(diào)節(jié)機(jī)體的抗體產(chǎn)生。

根據(jù)化療藥物的種類，兒童鼻咽癌的化療可分為單藥方案和聯(lián)合方案。單藥方案中以阿霉素、表阿霉素、順鉑及博來霉素最有效，其次是長(zhǎng)春堿類、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶及烷化劑等［26］。常見的聯(lián)合方案包括PF（順鉑+氟尿嘧啶）、BEP（博來霉素+順鉑+表阿霉素）、MPF（甲氨蝶呤+順鉑+氟尿嘧啶）、PMB（順鉑+甲氨蝶呤+博萊霉素）等方案。

根據(jù)與放療的不同聯(lián)合方式，兒童鼻咽癌的化療可分為誘導(dǎo)化療、同期化療及輔助化療等形式。誘導(dǎo)化療的目的是早期消滅微小轉(zhuǎn)移灶及在放療前縮小腫瘤體積；同期化療則是通過放療增敏及細(xì)胞毒藥物的全身效應(yīng)達(dá)到根除局部病灶及潛在全身轉(zhuǎn)移灶的目的。部分研究認(rèn)為，接受誘導(dǎo)化療的患者較輔助化療預(yù)后更好。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，放療前采用順鉑為基礎(chǔ)的化療組較放療前采用非順鉑為基礎(chǔ)的化療組和放療后環(huán)磷酰胺單藥輔助化療組可取得更好的總生存率，三者5年生存率分別為80%、63.4%和30.9%［19］。而一項(xiàng)Meta分析指出，相比誘導(dǎo)化療和輔助化療，同期化療的生存獲益最高［27］。一項(xiàng)來自土耳其的臨床研究則評(píng)估了順鉑+多西他賽誘導(dǎo)化療方案的安全性和有效性。研究回顧分析了10例<21歲鼻咽癌患者，接受4個(gè)周期誘導(dǎo)化療后進(jìn)行放療，原發(fā)灶平均劑量為59.4 Gy，頸部預(yù)防劑量為40 Gy；化療結(jié)束后，獲完全緩解（CR）1例，部分緩解（PR）5例，疾病穩(wěn)定（SD）3例，疾病進(jìn)展（PD）1例；2年總生存率為90%，無事件生存率為70%，治療期間未觀察到嚴(yán)重的毒副反應(yīng)［28］。

關(guān)于兒童鼻咽癌的前瞻性臨床研究較少。2005年報(bào)道的一項(xiàng)來自德國(guó)的多中心臨床研究（NPC-91-GPOH）［29］納入了59例8～25歲鼻咽癌患者，平均年齡13歲，1例Ⅱ期患者接受單純放療，其余患者均在放療前接受了3個(gè)周期的PF方案誘導(dǎo)化療，原發(fā)灶放療劑量為59.4 Gy，頸部預(yù)防照射劑量為45 Gy，放療后接受6個(gè)月的IFN-β輔助治療。結(jié)果顯示，除1例患者化療期間腫瘤進(jìn)展外，其余患者治療結(jié)束后均獲CR；中位隨訪時(shí)間為48個(gè)月（10～110個(gè)月），3例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，中位生存時(shí)間為60.13個(gè)月。北美兒童腫瘤協(xié)作組織（POG）的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究［30］，納入了18例年齡<22歲的鼻咽癌患者，平均年齡13歲，65%為黑色人種，1例AJCC分期Ⅰ/Ⅱ期的患者接受單純放療，16例Ⅲ/Ⅳ期患者接受4個(gè)周期的誘導(dǎo)化療（甲氨蝶呤+順鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）后再行放療，1例因診斷錯(cuò)誤被刪除，共17例納入療效分析。放療設(shè)備為60Co，原發(fā)灶及陽性淋巴結(jié)予61.2 Gy劑量照射，上頸部預(yù)防照射劑量為50.4 Gy，下頸部預(yù)防照射劑量為45 Gy，結(jié)果2/3的患者在化療期間出現(xiàn)3～4級(jí)黏膜炎，誘導(dǎo)化療的總體緩解率為93.7%，4年無事件生存率、總生存率分別為77%、75%。

2011 年一項(xiàng)來自意大利的多中心前瞻性臨床研究（TREP項(xiàng)目）［31］納入了46例年齡為9～17歲的鼻咽癌患者，平均年齡13歲，其中5例患者就診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。按照治療方案，所有患者擬接受3個(gè)周期的PF方案誘導(dǎo)化療，放療期間予順鉑同期化療（每周30 mg/m2），16例患者接受IMRT，30例患者接受三維適形放射治療。誘導(dǎo)化療結(jié)束后，40例患者獲部分緩解，4例患者無緩解，2例患者因早期死亡無法評(píng)價(jià)，化療緩解率為91%。治療結(jié)束時(shí)，41例患者獲完全緩解，3例出現(xiàn)疾病進(jìn)展（均為初診轉(zhuǎn)移患者）。隨訪期間，41例患者中，6例治療失敗，5例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1例出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)。該研究中位隨訪時(shí)間為62個(gè)月，5年總生存率和無進(jìn)展生存率分別為82%和79.3%。

上述研究表明，誘導(dǎo)化療在兒童鼻咽癌治療中具有重要作用。近年來兒童及青少年鼻咽癌多采用順鉑+5-FU（PF方案）為基礎(chǔ)的化療，探索新的高效低毒化療方案是研究的重要方向之一。TAX 324研究表明，TPF（紫杉醇+順鉑+5-FU）誘導(dǎo)化療方案較PF方案可顯著改善局部晚期頭頸部腫瘤患者的生存獲益，推薦為誘導(dǎo)化療的首選方案［32］。紫杉醇是一種從紫杉屬樹皮中提取的抗癌藥物，在多種實(shí)體瘤如頭頸部腫瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等均顯示出較好的療效。中山大學(xué)腫瘤防治中心Chen等［33］在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者中開展TPF三藥聯(lián)合姑息化療，總有效率和疾病控制率分別為78.9%和93.6%，證明該方案安全、有效。一項(xiàng)國(guó)際多中心的Ⅱ期臨床研究對(duì)比了TPF和PF誘導(dǎo)化療方案在兒童鼻咽癌中的療效，兩組的生存率無差異，采用75 mg/m2劑量時(shí)，多西他賽的藥代動(dòng)力學(xué)與成人相似［34］。

此外，也有研究探討誘導(dǎo)化療后降低放療劑量的可行性。一項(xiàng)法國(guó)的回顧性研究分析了34例兒童鼻咽癌患者，鼻咽照射劑量為59.4 Gy，誘導(dǎo)化療后若頸部淋巴結(jié)縮小90%以上，頸部淋巴結(jié)劑量降低至50 Gy以下，中位隨訪7年，頸部淋巴結(jié)治療失敗率仍較低［35］。NPC-2003-GPOH/DCOG 研究中，Ⅲ/Ⅳ期患者采用3個(gè)療程誘導(dǎo)化療+同期放化療+干擾素輔助治療，對(duì)于誘導(dǎo)化療獲CR的患者，原發(fā)灶放療劑量給予 54 Gy，而獲 PR、SD、PD 的患者則給予 59.4 Gy，分割劑量1.8 Gy，3年總生存率高達(dá)97.1%，且明顯減少了口干、聽力損傷及內(nèi)分泌功能障礙（甲狀腺功能減退及垂體功能低下）等放療后遺癥［36］。美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組ARAR0331方案為當(dāng)誘導(dǎo)化療結(jié)束后患兒處于SD時(shí)放療總劑量為70.2 Gy/39F；誘導(dǎo)化療結(jié)束后處于PR或CR時(shí)放療總劑量為61.2 Gy/34F。我國(guó)解放軍總醫(yī)院廖偉偉等［37］采用ARAR0331方案治療8例兒童及青少年鼻咽癌，2例處于PD，2例處于non-CR/non-PD，4例處于CR。結(jié)果顯示ARAR0331方案治療兒童鼻咽癌療效較好，無嚴(yán)重并發(fā)癥，主要的放療并發(fā)癥為放射性皮炎、口咽黏膜炎及化療所致的胃腸道反應(yīng)，但仍需積累更多病例進(jìn)一步研究。

3.3 手術(shù)治療

由于鼻咽部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且鼻咽癌極易侵犯咽旁間隙、顱底、鼻腔鼻竇等，因此鼻咽癌被認(rèn)為是不可切除的腫瘤。但對(duì)于部分局限的鼻咽復(fù)發(fā)病灶或頸部復(fù)發(fā)病灶，可行鼻咽救援手術(shù)或頸部清掃術(shù)。對(duì)于部分放化療不敏感的鼻咽腫瘤，亦可考慮手術(shù)治療。

4 預(yù)后及治療毒副反應(yīng)

影響鼻咽癌局部區(qū)域控制率的預(yù)后因素包括是否出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、T分期、N分期、總照射劑量及放療中斷時(shí)間等。治療失敗的主要模式包括局部區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大部分復(fù)發(fā)發(fā)生在治療后的前2年（中位時(shí)間8個(gè)月），超過50%的復(fù)發(fā)患者同時(shí)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。當(dāng)患者治療后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移而不伴復(fù)發(fā)，則提示可能在治療初期已出現(xiàn)隱匿的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶［13，38-39］。

國(guó)外多項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，接受單純放療的兒童鼻咽癌患者 5 年生存率為 20%～60%［5，13，40-42］。土耳其學(xué)者報(bào)道的一項(xiàng)研究，納入了165例非轉(zhuǎn)移性兒童鼻咽癌患者，中位年齡為14歲，其中12.7%接受單純放療，87.3%接受放化療綜合治療，中位隨訪時(shí)間為48個(gè)月，5年總生存率和無病生存率分別為77.4%和68.8%［7］。Cheuk 等［43］報(bào)道了 1961～2004 年 St.Jude兒童醫(yī)院收治的59例兒童鼻咽癌的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，15年的總生存率和無事件生存率分別為（67.2±7.5）%和（63.5±7.8）%。中山大學(xué)腫瘤防治中心孫穎團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于兒童及青少年鼻咽癌接受IMRT治療后的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果：34例年齡為8～20歲的兒童及青少年鼻咽癌患者，30例同時(shí)接受了順鉑為主的化療，鼻咽腫瘤靶區(qū)處方劑量為64～68 Gy/29～31F，中位隨訪時(shí)間為52個(gè)月，5年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率、無轉(zhuǎn)移生存率、無病生存率及總生存率分別為97.1%、88.2%、85.3%及88.2%。最常見的急性毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性及黏膜炎，最常見的晚期毒副反應(yīng)為口腔干燥癥及耳毒性［44］。

兒童鼻咽癌放療的晚期損傷包括口干、慢性鼻竇炎、牙齒損傷、內(nèi)分泌功能紊亂、聽力下降、頸部纖維化、放射性腦病、第二原發(fā)癌等。內(nèi)分泌功能紊亂主要表現(xiàn)為垂體功能減低、生長(zhǎng)停滯、甲狀腺功能減低及不育等。此外，放射性骨壞死、顱神經(jīng)功能損傷、發(fā)育不全及頜面部骨骼纖維化等毒副反應(yīng)較少見［38，41，45-46］。Cheuk等［43］報(bào)道的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果中，15年內(nèi)感音神經(jīng)性聽力下降、原發(fā)性甲狀腺功能減退和生長(zhǎng)激素缺乏癥的累計(jì)發(fā)生率分別為（52.9±6.7）%、（42.7±6.6）%和（14.1±4.7）%。其中，原發(fā)性甲狀腺功能減退和生長(zhǎng)激素缺乏均與放療劑量呈劑量反應(yīng)關(guān)系。Yan等［47］回顧性分析了中山大學(xué)腫瘤防治中心1993～2011年診治的185例兒童及青少年鼻咽癌患者，主要遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)為口干（47.0%）、聽力下降（28.1%）、頸部纖維化（24.3%）、牙關(guān)緊閉（12.4%）、言語不清（7.0%）和放射性腦?。?.4%）等，并發(fā)現(xiàn)放療劑量大于68 Gy不能提高生存率反而增加了遠(yuǎn)期后遺癥的發(fā)生率。

鼻咽癌放療的晚期損傷不可避免地影響患者的生活質(zhì)量，兒童鼻咽癌患者大都可獲得長(zhǎng)期生存，但如何減少放療毒性，提高患者生活質(zhì)量是非常重要的研究方向。阿米福汀作為一種廣譜的細(xì)胞保護(hù)劑，可有效保護(hù)正常細(xì)胞而不影響放化療的療效，是NCCN指南及ASCO推薦的頭頸部腫瘤放射保護(hù)劑。Antonadou等［48］發(fā)現(xiàn)阿米福汀可明顯減輕頭頸部腫瘤放化療所致的黏膜炎和吞咽困難，也可減輕晚期口干癥的嚴(yán)重程度，有助順利完成放療，提高長(zhǎng)期緩解率（阿米福汀組90.9%vs對(duì)照組73.9%）。兩項(xiàng)Meta分析顯示阿米福汀能明顯降低放化療的毒性，包括骨髓抑制、黏膜炎、放射性肺炎、吞咽困難、放射性食管炎、口干、腎毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性等，但不降低化療和放療的療效，不影響患者生存率［49-50］。最近研究顯示阿米福汀具有新的雙重性：保護(hù)正常細(xì)胞（促進(jìn)放療后正常細(xì)胞DNA雙鏈斷裂后的修復(fù)）；不保護(hù)腫瘤細(xì)胞（抑制腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈斷裂后的修復(fù)），從而起到放射增敏的作用［51］。同時(shí)，兒童使用阿米福汀的安全性、有效性及較好的耐受性已被臨床研究證實(shí)。Anacak等［52］采用阿米福汀皮下注射用于兒童頭頸部腫瘤放療，結(jié)果提示其放療安全，耐受性好。在美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組ARAR0331方案中，阿米福汀也在放療中常規(guī)使用，療效及安全性亦得到證實(shí)。

5 結(jié)語

兒童鼻咽癌是一種較為少見的腫瘤，其流行病學(xué)特征、病因?qū)W特征及病理類型與成人有所不同，臨床表現(xiàn)與成人類似，臨床診斷與分期參照成人鼻咽癌。治療策略上，目前尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案，對(duì)于局部中晚期患者，放化療綜合治療為主要模式，放療技術(shù)上首選IMRT，目前最佳放療劑量及化療方案尚未明確，靶向藥物的有效性亦無明確結(jié)論，仍需要更多的前瞻性臨床研究加以探索。兒童鼻咽癌的預(yù)后通常優(yōu)于成人，主要的失敗模式為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。由于大部分患者可獲得長(zhǎng)期生存，因此如何減少放療的晚期損傷包括口腔干燥癥、耳毒性、內(nèi)分泌功能紊亂、發(fā)育障礙、第二原發(fā)癌等應(yīng)得到更多重視，新的放療技術(shù)如質(zhì)子治療在物理劑量學(xué)方面較光子治療有明顯優(yōu)勢(shì)，有利于保護(hù)正常組織，在兒童鼻咽癌治療中的作用值得探討。

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［2017-05-25收稿］［2017-06-24修回］［編輯 江德吉］

R739.63

A

1674-5671（2017）04-07

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.04.05

麥海強(qiáng)。E-mail：maihq@sysucc.org.cn