嗜毛囊型蕈樣霉菌病1例

邱曄 李必迅 陳曉菊 任爽 巫麗麗 卜昆鵬

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院綜合內(nèi)科

病例報告

嗜毛囊型蕈樣霉菌病1例

邱曄 李必迅 陳曉菊 任爽 巫麗麗 卜昆鵬

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院綜合內(nèi)科

蕈樣霉菌??；診斷；治療

1 臨床資料

患者，女，54歲，因“反復(fù)多發(fā)紅斑及斑塊樣皮疹伴瘙癢13年余，泛發(fā)加重半年”于2015年6月2日到我院就診。患者自訴2002年初無明顯誘因下出現(xiàn)額面部散在皮疹，呈環(huán)狀伴脫屑、瘙癢，經(jīng)抗過敏治療后癥狀稍緩解。因上述癥狀反復(fù)分別于2006年12月、2008年1月到區(qū)級某醫(yī)院就診，額面部皮疹病理示：慢性非特異性皮炎，毛囊周圍中等量炎性細(xì)胞浸潤，以淋巴細(xì)胞為主，切片未見腫瘤性病變，予糖皮質(zhì)激素及抗組胺治療，病情控制欠佳。近半年來，全身皮疹泛發(fā)加重，出現(xiàn)大小不等紅斑、斑塊，有鱗屑及色素沉著，伴劇烈瘙癢，以額面部及軀干、四肢多見。2015年4月4日再次就診，面部皮疹病理示：表皮大致正常，真皮毛囊周圍可見致密淋巴細(xì)胞及少量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，真皮淺層見淋巴管瘤，不排除紅斑狼瘡。軀干皮疹病理示：表皮大致正常，真皮毛囊周圍可見大量淋巴細(xì)胞浸潤，GIFIgG和IgM基地膜線狀沉著，不排除紅斑狼瘡。予糖皮質(zhì)激素、雷公藤多苷、沙利度胺等抗炎、抗組胺治療（具體劑量不詳），癥狀部分緩解，出院后自行停用激素，皮疹再發(fā)加重，為進一步治療于2015年6月2日到我院就診。體格檢查：體溫36.7℃，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。頭皮可見脫發(fā)區(qū)，前額、兩側(cè)鼻翼、頰部及下頜部可見大小不等的紅色或紫紅色浸潤性斑塊、腫塊，邊界清，有暗褐色素沉著，中央凹陷性萎縮伴毛細(xì)血管擴張。軀干、四肢、陰阜見環(huán)狀浸潤性紅斑、斑塊，覆有鱗屑，背部皮疹肥厚呈苔蘚樣化，左肩部可見局部隆起直徑約4 cm紫紅色腫塊（圖1A），質(zhì)韌?？谇火つ?、心、肺、腹部未見明顯異常。血常規(guī)：WBC 9.02×109/L，HGB 121 g/L，淋巴細(xì)胞比值 0.324，淋巴細(xì)胞絕對值2.34×109/L，嗜酸粒細(xì)胞及絕對值均為0。紅細(xì)胞沉降率40 mm/h。T細(xì)胞亞群：總T細(xì)胞70.50%，CD4+T細(xì)胞 33.50%，CD8+T細(xì)胞28.30%，CD4+/CD8+1.18。肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、自身免疫抗體、補體C3、補體C4、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O、HIV均未見異常，大便未找到寄生蟲卵。CT示：雙側(cè)頸部、腋窩、腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)腫大，肝硬化。B超示：雙側(cè)頸部、腋窩、左側(cè)鎖骨上窩、腹股溝淋巴結(jié)腫大。骨髓活檢示增生性骨髓像，未見腫瘤累及證據(jù)。再次行面部皮膚病理示：表皮大致正常，真皮深層見數(shù)個鱗狀細(xì)胞團塊，細(xì)胞異形，可見病理性核分裂相，團塊周圍大量淋巴細(xì)胞浸潤，考慮不除外黏膜相關(guān)B細(xì)胞淋巴瘤。背部皮疹病理示：表皮角化過度半角化不全，局部有海綿水腫形成，真皮淺層血管周圍灶性淋巴細(xì)胞浸潤，呈亞急性皮炎改變。四川大學(xué)華西醫(yī)院會診面部及背部皮膚病理片示：表皮大致正常，真皮內(nèi)見淋巴細(xì)胞嗜毛囊性浸潤（圖1B、圖1C），免疫組化均提示：CD3（+）（圖 1D）、CD43（+），CD5、CD7、CD8、CD20、PCK 均 為 陰 性 ，CD4 部 分 陽 性 ，Ki-67陽性率約8%。TCR-γ基因重排見克隆性擴增峰（IGH TubeA可出現(xiàn)280 nt擴增峰，IGH TubeE可出現(xiàn)209 nt、416 nt、1028 nt擴增峰），符合蕈樣霉菌病累及，因此診斷嗜毛囊型蕈樣霉菌病，斑塊期明確。

因患者不同意化療，予阿維A膠囊10 mg口服，3次/d，重組人干擾素α-2b注射液300萬單位肌注，隔日一次；0.02%氮芥溶液及氟米松乳膏外涂皮疹處及UVB照射治療；并予免疫調(diào)節(jié)劑、抗組胺及外用糖皮質(zhì)激素等對癥支持治療10 d后，皮疹較前明顯消退，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院后予重組人干擾素α-2b注射液600萬單位肌注，隔日一次。其他治療同前。因個人原因未定期復(fù)診，且自行停藥6個月后右乳出現(xiàn)腫塊遂行PET/CT檢查，發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺高代謝腫物（圖1E），臉部病變進一步進展，進入腫瘤期，預(yù)后差。

圖1 嗜毛囊型蕈樣霉菌病患者皮膚、病理表現(xiàn)及乳腺PET/CT圖

2 討論

蕈樣霉菌?。╩ycosis fungoides，MF）是一種低度惡性源發(fā)于皮膚的T細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL），全球發(fā)病率約百萬分之四，自然病程可達30年，臨床少見［1-2］。典型MF可分為紅斑期、斑塊期和腫瘤期，臨床特征主要表現(xiàn)為逐步演變的皮疹斑片、斑塊和腫瘤［3］。因其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，皮損表現(xiàn)往往多形且同時存在，難以用一種皮膚疾病解釋，可類似銀屑病、副銀屑病、濕疹、脂溢性皮炎、神經(jīng)性皮炎、魚鱗病或皮膚異色癥，加之發(fā)病率低，臨床及病理醫(yī)師對此病了解尚少，因此早期診斷困難，極易誤診為炎癥性皮膚病。因早期病理表現(xiàn)缺如或不典型，易誤診為其他類型淋巴瘤，導(dǎo)致診斷困難。MF的典型病理特點為具有中等大小腦回狀細(xì)胞核的異型T淋巴細(xì)胞即MF細(xì)胞、Pautrier微膿腫（4個以上MF細(xì)胞呈小團聚集，周圍繞以空隙）。另外，MF除經(jīng)典型外，還具有嗜毛囊型、親汗腺型、肉芽腫型、紅皮病型、色素減退和色素增加型、水皰大皰型、膿皰型、色素性紫癜型、疣狀/過度角化型、魚鱗病型、單一損害型等多種亞型和變異型［2-4］，早期診斷難以區(qū)分。有研究顯示90%的患者在發(fā)病10余年后仍無法明確診斷，因此診斷延誤是影響其預(yù)后的關(guān)鍵因素［1］。

嗜毛囊型MF為MF罕見亞型，該病主要見于成年男性，好發(fā)于頭頸部。病程往往長達數(shù)年，主要累及真皮層，表皮基本不受累，受累皮膚變硬，常累及多個毛囊。腫瘤細(xì)胞主要在毛囊周圍浸潤，常侵入毛囊上皮及汗腺。腫瘤細(xì)胞小至中等的MF細(xì)胞為主，細(xì)胞免疫組化CD3（+）、CD4（+）和 CD8（-）［2，4-5］。本例患者臨床表現(xiàn)、病理特征和TCR重排等結(jié)果均符合這一診斷，目前國內(nèi)僅2010年報道1例中年男性患者［5］，本例為女性，在有典型的臨床表現(xiàn)及多次病理均提示真皮下淋巴細(xì)胞浸潤情況下仍誤診長達13年，應(yīng)引起臨床及病理科醫(yī)師重視。

嗜毛囊型MF雖是一種低度惡性CTCL，但其預(yù)后與疾病的分期，特別是皮膚損害的類型、受侵范圍及有無皮膚外累及密切相關(guān)。一旦侵犯淋巴結(jié)、內(nèi)臟和轉(zhuǎn)化成大T細(xì)胞淋巴瘤，病程將呈侵襲性，病死率高，預(yù)后差，因此早期診斷有利于改善預(yù)后。本例患者病理表現(xiàn)與黏膜相關(guān)B細(xì)胞淋巴瘤難以鑒別。MF最常見的免疫表型特征為 CD4+、CD45RO陽性輔助/記憶T淋巴細(xì)胞的聚集和增生，腫瘤細(xì)胞也可表達CD2、CD3、CD5，偶有表達CD8［2，6］。TCR基因重排在病變不同階段之間TRBV基因表達的差異可作為評估預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志［7-8］。研究發(fā)現(xiàn)，采用Southern印跡分析或PCR技術(shù)，大多數(shù)MF病例都可檢測出克隆性的TCR基因重排，腫瘤期陽性率為92%～100%，斑塊期為73%～89%，斑片期為43%～78%，而在炎性皮膚病中則為0［9］。因此，當(dāng)臨床表現(xiàn)為多發(fā)斑片狀或斑塊狀皮疹，而病理提示淋巴細(xì)胞浸潤時，應(yīng)及時結(jié)合免疫組化、TCR基因重排檢測，以明確診斷及鑒別診斷。

目前關(guān)于MF的病因、發(fā)病及轉(zhuǎn)歸機制尚不明確，因此尚無針對MF的標(biāo)準(zhǔn)療法，治療方案主要取決于患者年齡、臨床癥狀、腫瘤分期、患者依從性及臨床醫(yī)師的經(jīng)驗。常用治療方法有皮膚靶向治療（包括外用激素軟膏、外用氮芥、PUVA或UVB照射等）、生物學(xué)治療（包括注射干擾素-α、維A酸誘導(dǎo)分化等）、電子束放射治療及單藥或聯(lián)合化療［10-11］。本例患者使用皮膚靶向治療（包括外用激素軟膏、外用氮芥及UVB照射）聯(lián)合生物學(xué)治療（包括注射干擾素-α、維A酸），癥狀明顯緩解，但因患者自行停藥6個月后PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺高代謝腫物，臉部病變進一步進展，進入腫瘤期，預(yù)后差。該病目前尚無徹底治愈方法，因此定期隨訪，密切監(jiān)測患者病情變化尤為重要。

致謝 感謝廣西科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科馬韻教授在病理診斷及免疫組化方面的幫助及指導(dǎo)。

［1］ Sanz-BuenoJ，LoraD，MonsálvezV，etal.ThenewCutaneousLymphoma International Prognostic index（CLIPi） for early mycosis fungoides failed to identify prognostic groups in a cohort of Spanish patients［J］.Br J Dermatol，2016，175（4）：794-796.

［2］ Eklund Y，Aronsson A，Schmidtchen A，et al.Mycosis fungoides：A retrospective study of 44 Swedish cases［J］.Acta Derm Venereol，2016，96（5）：669-673.

［3］ Mna AB，Souissi A，Halouani S，et al.Methotrexate-induced necrolysis in tumoral-stage mycosis fungoides：a challenging diagnosis［J］.Dermatol Online J，2016，22（1）.

［4］ 費曉春，許海敏，吳華成，等.蕈樣霉菌病24例臨床病理分析［J］.診斷學(xué)理論與實踐，2012，11（4）：361-365.

［5］ 謝建蘭，周小鴿，吳麗華，等.皮膚嗜毛囊性蕈樣霉菌病1例［J］.診斷病理學(xué)雜志，2010，17（2）：116，128.

［6］ 馬瑩瑩，普雄明.免疫組織化學(xué)技術(shù)在覃樣肉芽腫診斷中的研究進展［J］.中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2012，28（10）：717-720.

［7］ Cui H，Liu J，Li L，et al.Analysis of differential β variable region of T cell receptor expression and NAV3/TNFRSF1B gene mutation in mycosis fungoides［J］.Oncotarget，2016，7（14）：17986-17990.

［8］ Yang H，Xu C，Tang Y，et al.The significance of multiplex PCR/heteroduplex analysis-based TCR-γ gene rearrangement combined with laser-capture microdissection in the diagnosis of early mycosis fungoides［J］.J Cutan Pathol，2012，39（3）：337-346.

［9］ van Dongen JJ，Langerak AW，Brüggemann M，et al.Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations：report of the BIOMED-2 Concerted Action BMH4-CT98-3936［J］.Leukemia，2003，17（12）：2257-2317.

［10］ Shipman AR，Scarisbrick J.New treatment options for mycosis fungoides［J］.Indian J Dermatol，2016，61（1）：119.

［11］ Olsen EA，Hodak E，Anderson T，et al.Guidelines for phototherapy of mycosis fungoides and Sézary syndrome：A consensus statement of the United States Cutaneous Lymphoma Consortium［J］.J Am Acad Dermatol，2016，74（1）：27-58.

［2016-12-12收稿］［2017-02-26修回］［編輯 江德吉］

R733

A

1674-5671（2017）04-03

10．3969/j．issn．1674-5671．2017．04.21

李必迅。E-mail：li4738@163.com