脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究

王云霞　李旺俊

[摘要] 目的 分析阿爾茨海默?。ˋD）患者血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2（ Lp-PLA2）的水平，探討Lp-PLA2與AD之間的關(guān)系。方法 方便選取2013年10月—2016年10月期間江蘇省常熟市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科42例AD患者為研究對(duì)象，并選取同期45名健康體檢者作為對(duì)照組，檢測(cè)受試者血漿中Lp-PLA2水平，并對(duì)AD患者進(jìn)行認(rèn)知功能障礙程度的評(píng)定。結(jié)果 AD組Lp-PLA2血漿水平為（242.3±58.1）μg/L，健康對(duì)照組為（209.5±60.2）μg/L， AD患者Lp-PLA2水平明顯高于健康對(duì)照組，且與癡呆程度呈正相關(guān)。結(jié)論 Lp-PLA2是目前反映動(dòng)脈粥樣硬化的有效指標(biāo)，其水平與疾病嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，可用來(lái)輔助判定患者的癡呆程度。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默?。谎獫{脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2；動(dòng)脈粥樣硬化

[中圖分類號(hào)] R541 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2017）07（a）-0023-03

Research on Correlation between the Lipoprotein-associated Phospholipase A2 and Alzheimers Disease

WANG Yun-xia， LI Wang-jun

Department of Neurology， Changshou Second Peoples Hospital， Changshou， Jiangsu Province， 215500 China

[Abstract] Objective To analyze the correlation between the lipoprotein-associated phospholipase A2 and alzheimers disease. Methods Convenient selection 42 cases of AD patients in our hospital from October 2013 to October 2016 were selected and 45 cases of healthy physical examination people at the same period were selected as the control group， and the L p-PLA2 level in plasma of subjects was tested and the cognitive dysfunction degree of AD patients was evaluated. Results The L p-PLA2 plasma level in the AD group and in the healthy control group was respectively （242.3±58.1）μg/L and （209.5±60.2）μg/L， and the Lp-PLA2 level of AD patients was obviously higher than that in the healthy control group， and it was positively correlated with the dementia degree. Conclusion The L p-PLA2 is an effective index of reflecting the atherosclerosis， and the level has a certain correlation with the severity of diseases and it can be used for auxiliary determination of dementia degree of patients.

[Key words] Alzheimers disease； Lipoprotein-associated phospholipase A2； Atherosclerosis

人血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2（Lp-PLA2），是由成熟巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分泌而來(lái)的一種水解酶，其水平高低為多種炎性介質(zhì)制約，其中2/3與低密度脂蛋白結(jié)合，1/3與高密度脂蛋白和脂蛋白（a）結(jié)合。作為新型炎癥標(biāo)志物，Lp-PLA2參與著動(dòng)脈斑塊產(chǎn)生、發(fā)展整個(gè)過(guò)程中，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化生成有促進(jìn)作用。越來(lái)越多的研究表明血管因素與阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease， AD）相關(guān)[1]，動(dòng)脈粥樣硬化是 AD 發(fā)病的一個(gè)重要因素，有動(dòng)脈硬化的患者發(fā)生 AD 的危險(xiǎn)性比正常人高2倍，研究表明頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素之一[2]。AD為老年期癡呆常見類型之一，迄今病因不明。該研究以2013年10月—2016年10月期間該院神經(jīng)內(nèi)科42例AD患者為研究對(duì)象，通過(guò)研究反映動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物L(fēng)p-PLA2與AD的關(guān)系，進(jìn)而為AD的發(fā)病以及診治提供新的研究靶點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院神經(jīng)內(nèi)科病區(qū)住院及門診患者：①采用1994年美國(guó)精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM.1V）標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與語(yǔ)言障礙和卒中研究所阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（NINDS.ADRDA）中很可能AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，診斷為很可能 AD 患者 42例為觀察組，其中男 20 例，女 22 例； 年齡 56～84 歲， 平均（ 66±7.62） 歲； 文化程度：文盲、小學(xué)、中學(xué)、大學(xué)分別為 5 例、10例、20例、7例。②簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、畫鐘測(cè)驗(yàn)（CDT）以及癡呆臨床評(píng)定量表（clinical dementia rating，CDR ）評(píng)定確定癡呆狀態(tài)；③Hachinski缺血評(píng)分<4分；④頭顱CT或MRI排除腦血管病、腫瘤、腦積水等其他腦部疾病，可有彌漫性腦萎縮改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝、腎、肺等器官功能異常者；②抑郁癥狀者；③既往存在腦卒中病史者。并選取同期該院體檢中心45名認(rèn)知功能正常老年人為對(duì)照組， MMSE評(píng)分>26分，其中男20名，女25名；年齡 55～83 歲，平均（ 68.4±5.99）歲；文化程度：文盲2名、小學(xué)12名、中學(xué)15名、大學(xué)16名。兩組患者在年齡、性別、受教育程度方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。endprint

1.2 檢查方法

1.2.1 認(rèn)知功能檢查 ①M(fèi)MSE 采用上海精神衛(wèi)生中心制定的判定標(biāo)準(zhǔn)。②畫鐘測(cè)驗(yàn)（Clock-drawing test，CDT）： 要求患者在白紙上畫出一個(gè)鐘表的表盤，把數(shù)字放在正確的位置上，并用表針標(biāo)出1： 50 的位置。結(jié)果判定采用 4 分法計(jì)分， CDT≤3分為認(rèn)知功能異常，癡呆嚴(yán)重程度采用癡呆臨床評(píng)定量表（clinical dementia rating，CDR ）評(píng)定，輕度癡呆組CDR=1，中度癡呆組CDR=2， 重度癡呆組CDR=3；③HAMD 評(píng)分：采用 17 項(xiàng)版本，分為： 正常（總分 < 7 分） ， 可能有抑郁癥（總分 7～17分），肯定有抑郁癥（總分17～24分），嚴(yán)重抑郁癥（總分>24 分） 。

1.2.2 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）測(cè)定 采集空腹靜脈血3 mL，TA 抗凝，標(biāo)本采集后30 min 內(nèi)于2～8℃離心機(jī)中以3 000 r/min離心10 min，分離上層血清，購(gòu)買人脂蛋白磷脂酶A2 定量檢測(cè)試劑盒，操作流程按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理研究數(shù)據(jù)，MMSE評(píng)分、ADT評(píng)分、Lp-PLA2水平等計(jì)量資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組組間比較行t檢驗(yàn)，多組間比較行方差齊性分析；各計(jì)數(shù)資料采用例（n）或率（%）表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AD組和對(duì)照組Lp-PLA2水平比較

AD組：男20例，女22例；年齡（70.2±6.65）歲；5例有吸煙史；對(duì)照組：男20名，女25名；年齡（69.0±6.10）歲；6名有吸煙史；兩組年齡、性別、吸煙比例等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組在認(rèn)MMSE評(píng)分、CDT評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；AD組的Lp-PLA2 水平較健康對(duì)照組明顯升高（P<0.05）。見表1。

2.2 不同癡呆嚴(yán)重程度患者血漿中Lp-PLA2水平比較

相比于輕度組，中度組與重度組Lp-PLA2水平明顯升高（P<0.05）；相比于中度組，重度組Lp-PLA2水平明顯升高（P<0.05）。見表2。

3 討論

該研究選擇MMSE、CDT、CDR量表來(lái)評(píng)價(jià)阿爾茨海默病患者癡呆嚴(yán)重程度，MMSE和CDT主要是作為認(rèn)知功能障礙篩查量表，CDR量表主要是癡呆程度分級(jí)量表。該研究顯示，AD組Lp-PLA2血漿水平為（242.3±58.1）μg/L顯著高于健康對(duì)照組的（209.5±60.2）μg/L，說(shuō)明AD患者血漿Lp-PLA2水平可發(fā)生異常增高。輕度AD組、中度AD組、重度AD組血漿Lp-PLA2水平分別為（211.2±59.7）、（225.3±68.9）、（245.3±86.7）μg/L，可見癡呆程度越嚴(yán)重，患者血漿L p-PLA2水平越高，MMSE、CDT和CDR 評(píng)分均患者血漿中的Lp-PLA2呈正相關(guān)，這與崔莉莉等[4]研究結(jié)果基本一致，表明癡呆嚴(yán)重程度是患者Lp-PLA2水平重要影響因素；且癡呆程度越嚴(yán)重，患者的Lp-PLA2水平越高，提示患者Lp-PLA2能反映患者的癡呆嚴(yán)重程度。

Lp-PLA2為磷脂酶家族成員之一，在人體其主要由成熟巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分泌而來(lái)，且其水平高低與炎癥因子有關(guān)，如γ干擾素對(duì)其分泌有抑制作用，血小板活化因子則對(duì)其分泌有促進(jìn)作用[5-6]。Lp-PLA2可解離sn-2 位含有多不飽和脂肪?；难趸字M(jìn)入內(nèi)膜的LDLLp-PLA2 復(fù)合物被氧化，LDL上的卵磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸蚜字?。在Lp-PLA2 作用下，卵磷脂氧化水解為溶血卵磷脂（Lyso-PC）及氧化型游離脂肪酸（ox-FFA），此兩種物質(zhì)屬于促炎介質(zhì)，可促進(jìn)粘附因子及細(xì)胞因子生成，從而使得內(nèi)膜大量單核細(xì)胞聚集。內(nèi)膜中聚集的單核細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，后者將氧化型LDL 吞噬衍生為泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞發(fā)生聚集，從而形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，細(xì)胞因子及蛋白大量釋放，使得平滑肌細(xì)胞和膠原基質(zhì)發(fā)生降解，斑塊逐漸脆弱，甚至破裂，形成血栓，并可致心血管事件。故Lp-PLA2 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成有促進(jìn)作用。

有學(xué)者等[7]認(rèn)為腦動(dòng)脈粥樣硬化參與著AD發(fā)生發(fā)展，同時(shí)與神經(jīng)元斑塊大量沉積有著緊密聯(lián)系。AD患者可出現(xiàn)腦血管病變，這與大動(dòng)脈的粥樣硬化有關(guān)。已有動(dòng)物研究證實(shí)[8]，動(dòng)脈粥樣硬化與Aβ沉積有關(guān)。亦有研究[9]表明，動(dòng)脈粥樣硬化本身就可對(duì)Aβ沉積造成影響，這與ApoE基因存在與否無(wú)關(guān)。經(jīng)一系列病理機(jī)制變化，腦動(dòng)脈粥樣硬化最終能夠引起Aβ沉積，進(jìn)而促進(jìn)AD發(fā)生發(fā)展。另有研究[10]表明Willis環(huán)出現(xiàn)較嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化為散發(fā)AD的重要影響因素，提示腦動(dòng)脈粥樣硬化所致灌注量降低或許為AD病理改變?cè)蛑弧?/p>

綜上所述，大量研究表明血管因素為AD發(fā)生重要原因，且相關(guān)證據(jù)日漸增多。①高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等血管疾病危險(xiǎn)因素，均屬于AD獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由此可見，血管病變的眾多誘因亦可增加AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。②對(duì)于AD患者而言，認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度與是否存在腦缺血有關(guān)，故考慮AD是由血管功能低下與神經(jīng)變性相互作用下引發(fā)的。③對(duì)于不存在明顯癥狀的AD患者，可從腦血流量改變情況來(lái)進(jìn)行評(píng)估，這提示腦灌注量改變出現(xiàn)于認(rèn)知功能障礙之前；故引導(dǎo)認(rèn)為重新認(rèn)識(shí)并定位AD，需要臨床醫(yī)師探求新途徑來(lái)防治AD。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 潘晨亮， 彭瑜， 張鉦. 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與冠心病的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志， 2014， 22（1）：90-94.

[2] 王麗麗， 雷長(zhǎng)城. 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與冠心病的相關(guān)性研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生， 2015， 29（1）：57-60.

[3] 湯慈美.神經(jīng)心理學(xué)[M]. 北京： 人民軍醫(yī)出版社，2002.

[4] 崔莉莉， 李忠堂. 磷脂酶A2在阿爾茨海默病中的作用機(jī)制及運(yùn)動(dòng)調(diào)控[J].河北體育學(xué)院學(xué)報(bào)， 2017， 31（1）：67-71.

[5] 鞠衛(wèi)萍， 邢舒平. 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與缺血性腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 山東醫(yī)藥， 2016， 56（21）：102-104.

[6] 程清. 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2和同型半胱氨酸水平與動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病關(guān)系的研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)， 2015， 30（1）：40-43.

[7] 李寧俠， 付琳， 董恒利，等. 血漿Lp-PLA2與尿AD7c-NTP聯(lián)合診斷AD的初步研究[J]. 西南國(guó)防醫(yī)藥， 2016， 26（10）：1099-1101.

[8] 楊鳳真， 周軍， 李聞文，等. 載脂蛋白E基因敲除小鼠和低密度脂蛋白受體基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)核因子κB及其抑制蛋白的表達(dá)與鈣沉積[J]. 中華心血管病雜志， 2012， 40（8）：684-689.

[9] 周汝娟， 何龍錦， 汪小榮，等. 阿爾茨海默病與血脂代謝異常、頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2016，20（23）：149-151.

[10] 鄭玉平， 馬蔡昀， 陶萍，等.脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與原發(fā)性高血壓相關(guān)性研究[J].海南醫(yī)學(xué)，2016，27（12）：1929-1931.

（收稿日期：2017-04-08）endprint