RAS基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓相關(guān)性研究進(jìn)展

侯麗娜+畢力夫+蘇秀蘭

[摘要] 糖尿病與高血壓同為多基因遺傳性疾病，其基因的相關(guān)性越來越成為學(xué)界研究的熱點(diǎn)。目前關(guān)于腎素-血管緊張素系統(tǒng)基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系在國(guó)內(nèi)外都有報(bào)道，本文就其相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 糖尿??；高血壓；腎素-血管緊張素系統(tǒng)；基因多態(tài)性

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）08（b）-0033-03

[Abstract] Diabetes mellitus and hypertension are polygenetic hereditary diseases， and the correlation of their genes has become a focus in academic research. This summary presents a review of literatures reported at home and abroad between the renin-angiotens in system gene polymorphism and diabetes mellitus with hypertension.

[Key words] Diabetes mellitus； Hypertension； Renin-angiotensin system； Gene polymorphism

糖尿病與高血壓常常合并存在，均為最常見心血管危險(xiǎn)因素[1]。隨著生活方式的改變和老齡化程度的加速，糖尿病、高血壓的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。20世紀(jì)80年代以前，我國(guó)糖尿病患病率不足2%；而目前我國(guó)糖尿病患者總?cè)藬?shù)高達(dá)11390萬，其患病率已經(jīng)達(dá)到11.6%[2]。且在糖尿病患者中，有72%同時(shí)合并高血壓和/或血脂異常[3]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）是集自分泌、細(xì)胞內(nèi)分泌以及旁分泌于一體的重要系統(tǒng)，調(diào)控腎臟、心血管和神經(jīng)內(nèi)分泌功能以及血壓和電解質(zhì)平衡[4-5]。目前，RAS基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系成為研究的熱點(diǎn)。

1 RAS主要組成及生物學(xué)功能

腎素-血管緊張素系統(tǒng)傳統(tǒng)上被視為內(nèi)分泌系統(tǒng)。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)腎素和血管緊張素原基因及其產(chǎn)物在許多局部組織部位表達(dá)，這些潛在相對(duì)獨(dú)立的局部RAS通過自分泌-旁分泌方式在調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)中起著重要作用[6]。RAS是由血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）、腎素（reisn，REN）、血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、ACE2、Ang Ⅱ以及血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensin Ⅱ type1 receptor，AT1R）等組成的具有多元生物活性的系統(tǒng)。

AGT是一種α球蛋白，有著豐富的AGT mRNA表達(dá)。REN是一種酸性蛋白水解酶，其主要功能是維持腎濾過壓。腎素通過剪切肝臟合成的血管緊張素原產(chǎn)生AngⅠ，可反映腎素活性。ACE是一種相對(duì)非特異性肽酶，其肽底物與產(chǎn)物影響多種生理過程，包括血壓控制、腎功能以及免疫應(yīng)答等[7]。ACE2是與ACE具有相當(dāng)大同源性的新型人鋅金屬蛋白酶，主要作用是通過水解AngⅡ生成Ang-（1-7），并且ACE2水解AngⅡ的催化活性是AngⅠ的400倍[8]。AngⅡ是由ACE剪切AngⅠ形成的，其在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。AT1R主要存在于血管平滑肌、心臟、腎、腎上腺及腦等器官和組織中，其主要作用是介導(dǎo)收縮血管，醛固酮分泌等。

2 AGT基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系

人類AGT基因定位于1號(hào)染色體長(zhǎng)臂4區(qū)2-3帶，由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成[9]。AGT基因有兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)，AGT T174M 和M235T，研究認(rèn)為血漿中AGT的水平變化與M235T、T174M的突變有關(guān)。盡管國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)AGT基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系進(jìn)行了大量的研究，但結(jié)果存在不一致性。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)不同性別的2型糖尿病患者及2型糖尿病合并高血壓患者的研究顯示，女性2型糖尿病合并高血壓患者與AGT的M等位基因有很大的相關(guān)性[10]。國(guó)外學(xué)者Arfa等[11]對(duì)突尼斯2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，AGT M235T多態(tài)性與高血壓的發(fā)展無關(guān)。Likidlilid等[12]對(duì)曼谷人群研究發(fā)現(xiàn)，AGT M235T多態(tài)性與2型糖尿病合并心血管疾病患者無相關(guān)性。Burdon等[13]對(duì)在620名歐洲美國(guó)人和117名非裔美國(guó)人研究也表明，AGT基因多態(tài)性與2型糖尿病合并高血壓無顯著相關(guān)性。分析導(dǎo)致研究結(jié)論不一致的原因可能為：研究人員選擇的病例存在地區(qū)特異性、樣本量存在差異性以及實(shí)驗(yàn)技術(shù)或方法不同所致。

3 ACE基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系

人類ACE基因定位于17號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)3帶，包含26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子，含鋅屬二肽羧肽酶。目前發(fā)現(xiàn)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性標(biāo)志有：T5941C、A240T、T93C和I/D等。其中由于Alu重復(fù)序列的插入或缺失導(dǎo)致ACE基因第16內(nèi)含子中的I/D存在多態(tài)性，基因型包括：DD、DI和II，等位基因包括：D和I，因此將存在兩個(gè)以上血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因型的現(xiàn)象稱為基因I/D多態(tài)現(xiàn)象[14]。當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外的研究對(duì)ACE基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系存在很大的爭(zhēng)論。國(guó)外學(xué)者Domingos等[15]對(duì)2型糖尿病患者以及具有心血管風(fēng)險(xiǎn)患者的研究證實(shí)，ACE I/D多態(tài)性與糖尿病合并心血管疾病無相關(guān)性。然而，國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明，存在胰島素抵抗的高血壓患者與ACE基因I/D多態(tài)性存在相關(guān)性，且D等位基因是胰島素抵抗的危險(xiǎn)因素[16]。Thomas等[17]對(duì)中國(guó)2型糖尿病患者研究表明ACE I/D多態(tài)性與其外周血管病變存在相關(guān)性。Tseng等[18]對(duì)519名患有2型糖尿病臺(tái)灣人群的研究也顯示，帶有DD基因型的糖尿病患者較容易發(fā)生高血壓。Rahimi等[19]研究同樣表明，ACE I/D多態(tài)性與糖尿病合并高血壓存在相關(guān)性。因此，更深一步地闡釋RAS基因變異對(duì)糖尿病合并高血壓的風(fēng)險(xiǎn)影響，將有利于理解ACE基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓之間的關(guān)聯(lián)性。endprint

4 ACE2基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系

人類ACE2基因定位于X染色體Xp22位點(diǎn)上，是由805個(gè)氨基酸組成的一種1型跨膜糖蛋白，包含18個(gè)外顯子，其中有17個(gè)與ACE基因外顯子的形態(tài)、大小相似，證明ACE2是ACE的一個(gè)同源基因[20]。Burrell等[21]報(bào)道，2012年，在美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）SNP數(shù)據(jù)庫檢索到ACE2基因SNP位點(diǎn)有479個(gè)，其中研究較多的是rs2285666和 rs1978124多態(tài)性。國(guó)外學(xué)者研究調(diào)查了患2型糖尿病的高加索白種人患者共503例，結(jié)果表明，男性與女性高血壓患病率與ACE2基因多態(tài)性均顯著相關(guān)[22]。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明，伴胰島素抵抗的高血壓患者可能與ACE2基因的A/AA多態(tài)性存在一定的相關(guān)性[23]。劉芳[24]研究表明ACE2基因多態(tài)性與男性2型糖尿病合并心血管疾病存在相關(guān)性；同時(shí)指出，由于ACE2基因只存在于X染色體上，因此ACE2基因多態(tài)性位點(diǎn)在不同性別的機(jī)體中發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)不同。同樣，陳文忠等[25]研究表明ACE2基因多態(tài)性與男性2型糖尿病合并心血管疾病存在相關(guān)性。同時(shí)指出由于2型糖尿病及其血管并發(fā)癥的發(fā)生受多基因多因素的影響，RAS中ACE、AT1R等基因存在異型性，其與 ACE2基因的共同作用可能產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。

5 AT1R基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系

人類AT1R基因位于3號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)1-5帶，編碼359個(gè)氨基酸，包含5個(gè)外顯子，無內(nèi)含子。國(guó)外學(xué)者研究了AT1R受體基因的整個(gè)編碼區(qū)和3′非翻譯區(qū)，并確定了五種多態(tài)性：T573C、A1166C、A1062G、 G1517T和A1878G，其中，以T573C，A1166C及A1062G替換頻率最高。目前，發(fā)現(xiàn)與臨床關(guān)系最密切的是A1166C，該位點(diǎn)基因型包括：AA型、AC型和CC型。Mehri等[26]研究表明，在突尼斯人群中AT1R基因多態(tài)性與2型糖尿病合并高血壓患者存在相關(guān)性。薛耀明等[27]對(duì)廣東人群的研究表明，2型糖尿病合并高血壓發(fā)病與AT1R基因CC型相關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)江蘇地區(qū)漢族人群研究表明， AT1R基因多態(tài)性與2型糖尿病合并高血壓存在相關(guān)性，且攜帶C等位基因的糖尿病患者更易罹患高血壓[28]。與薛耀明等[27]研究結(jié)論一致。

6 結(jié)語

糖尿病與高血壓的影響因素復(fù)雜，包括遺傳、生活方式等。研究也已證實(shí)，RAS基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓具有相關(guān)性，但研究結(jié)論存在差異，尚需要通過大樣本的分層分析來驗(yàn)證。隨著研究的深入，基因與疾病的相關(guān)性將會(huì)越來越受到人們的關(guān)注，相信在不久的以后，基因治療也可能會(huì)成為一種新的治療手段。RAS基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓有極為密切的聯(lián)系，其為糖尿病合并高血壓的試驗(yàn)以及臨床研究提供了理論依據(jù)，為減少心血管疾病的發(fā)生提供科學(xué)依據(jù)。

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