顱內(nèi)動脈瘤再出血危險因素的研究進展

張逸夫+向本友

[摘要]顱內(nèi)動脈瘤再出血是導(dǎo)致動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）患者不良預(yù)后的嚴重并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者的高死亡率和高傷殘率。再出血的機制受到許多復(fù)雜因素的共同作用。最近幾十年的研究已經(jīng)確定了一些危險因素與再出血有關(guān)，如治療延誤、收縮壓變化、動脈瘤大小、纖溶作用、較差的神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)、血腫量、先兆頭痛等，但一些因素尚存爭議，如基因、性別、動脈瘤位置等。本文對導(dǎo)致再出血危險因素的研究進展以及當前對再出血的防治措施進行綜述。

[關(guān)鍵詞]顱內(nèi)動脈瘤；動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血；再出血；危險因素

[中圖分類號] R739.41 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）08（c）-0015-04

[Abstract]Intracranial aneurysm rebleeding is a serious complication leading to poor prognosis in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage.It can lead to high mortality and high disability in patients.The mechanism of rebleeding is influenced by many complex factors.Recent decades of research have identified a number of risk factors associated with rebleeding，such as treatment delay，changes in systolic blood pressure，aneurysm size，fibrinolysis，poor neurological status，hematoma volume，sentinel headache Etc.However，some factors remain controversial，such as genes，sex，aneurysmlocation and so on.This review summarizes the research progress of the risk factors leading to rebleeding and the current prevention of rebleeding.

[Key words]Intracranial aneurysms；Aneurysmal subarachnoid hemorrhage；Rebleeding；Risk factors

顱內(nèi)動脈瘤（intracranial aneurysms，IAN）是指顱內(nèi)動脈壁因各種因素導(dǎo)致異常膨隆的一種病理改變，其破裂引起的動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhagea，aSAH）是神經(jīng)科臨床中發(fā)病率僅次于腦梗死和高血壓性腦出血的急危重癥。IAN一旦破裂會導(dǎo)致很高的病死率和致殘率，并且隨著再次破裂出血次數(shù)的增加，死亡率成倍上升，第三次破裂死亡率接近100%，因此尋找IAN再出血的危險因素以了解其發(fā)生機制一直是學(xué)術(shù)界研究的熱點。隨著研究的深入，已經(jīng)明確了一些相關(guān)危險因素。通過針對性訂立科學(xué)合理的預(yù)防及治療措施可以降低IAN再出血的發(fā)生率，提高患者生存率，減少病殘率。本文對國內(nèi)外關(guān)于顱內(nèi)動脈瘤再出血相關(guān)危險因素的最新進展進行綜述。

1流行病學(xué)

隨著早期動脈瘤修復(fù)治療干預(yù)方案的完善和神經(jīng)重癥監(jiān)護水平的不斷提高，近十年來動脈瘤再出血率開始較前明顯降低，從17.3%～19.9%下降到了4.0%～11.3%[1-4]。目前對于再出血發(fā)生時間的共識認為，最初的72 h為再出血發(fā)生風(fēng)險的高峰，累積發(fā)病率為8%～23%[5]。亞洲的一些研究顯示，50%～90%的再出血事件發(fā)生在原發(fā)性出血后第6個小時，死亡率達到20%～60%[6-7]。由于這些調(diào)查數(shù)據(jù)來自患者進入醫(yī)院后發(fā)生再出血的研究統(tǒng)計，而由于超早期再出血的存在，導(dǎo)致大量在轉(zhuǎn)移期間和初次影像學(xué)檢查之前發(fā)生的再出血事件未被捕獲，因此再出血的發(fā)生率和死亡率仍存在被低估的傾向。

2危險因素及治療

2.1治療時間間隔

在aSAH的早期階段，覆蓋破裂點的白色血栓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)非常脆弱，因此IAN再出血發(fā)生時間越早，預(yù)后越差。當不治療或治療延遲時，早期再出血發(fā)生率顯著升高。Ohkuma等[7]報道，在273例患者中，37例（13.6%）患者入院前在救護車或轉(zhuǎn)診醫(yī)院發(fā)生39次再出血。由于運送系統(tǒng)不同，再出血的發(fā)病率也具有地區(qū)差異。過去認為再出血的主要危險因素是動脈瘤閉塞不完全，由于現(xiàn)在介入及手術(shù)治療水平的提高，在72 h內(nèi)經(jīng)過規(guī)范處理后再出血的發(fā)生率已逐漸下降。Molyneux等[8]認為，通過手術(shù)治療對破裂動脈瘤進行成功修復(fù)后再出血的風(fēng)險即可忽略不計。Tang等[9]的Meta分析認為，早期6 h內(nèi)進行血管內(nèi)介入可以讓患者獲益。而Park等[10]的研究顯示，8 h內(nèi)對破裂動脈瘤進行治療可以明顯降低出血率、改善臨床預(yù)后。目前以72 h作為治療時間窗，應(yīng)盡量在此時間窗內(nèi)對破裂動脈瘤進行治療，但對于處在血管痙攣期（發(fā)病后4～10 d）的患者，適度延遲到發(fā)病后10～14 d再對動脈瘤進行修復(fù)可以得到更好的結(jié)局。

2.2激活的纖維蛋白溶解

早期再出血的風(fēng)險較高也有纖維蛋白溶解的原因存在，抗纖維蛋白溶解療法已經(jīng)被證明可以減少再出血發(fā)生率。因為動脈瘤破裂部位的再出血也取決于凝血和纖溶之間的平衡，如果纖溶機制超過凝血，則再出血的危險顯著升高。在發(fā)病早6 h內(nèi)形成的白色血栓穩(wěn)定性差，如果在早期動脈瘤修復(fù)后立即給藥可能會改善結(jié)果。許多研究顯示，當進行抗纖維蛋白溶解治療>72 h，術(shù)前再出血的發(fā)生率降低被缺血缺損的增加所抵消。Gaberel等[11]對1380例接受抗纖維蛋白溶解藥物（antifibrinolytic therapy，AF）的患者的數(shù)據(jù)的Meta分析中認為，與長期使用AF相比，短期使用AF（72 h或更短）導(dǎo)致腦梗死的風(fēng)險不會增加，而且再出血的風(fēng)險與AF使用的長短無關(guān)。Starke等[12]的研究認為，對動脈瘤排除之前的SAH患者短期使用AF治療（<3 d），可以降低再出血率，不會增加腦梗死的風(fēng)險。對于不可避免的因素使動脈瘤延遲閉塞、出現(xiàn)再出血高風(fēng)險的患者，在無明顯的禁忌證的情況下，使用AF進行短期（<72 h）治療是合理的。有研究建議在早期動脈瘤修復(fù)即可立即停藥[24]。endprint

2.3收縮壓變化

目前認為首次發(fā)病后較高的收縮壓是導(dǎo)致再出血風(fēng)險升高的重要危險因素，特別是在轉(zhuǎn)運途中的高收縮壓的aSAH患者再出血率明顯升高，早期常規(guī)應(yīng)用降壓藥物干預(yù)能讓這種差異不顯著。在動脈瘤閉塞之前，任何導(dǎo)致血壓增高的因素都可能使收縮壓超過血凝塊順應(yīng)性的跨壁壓力而導(dǎo)致再出血。目前降低再出血風(fēng)險的血壓控制幅度尚未確定，在不同文獻中有不同高收縮壓閾值的定義，范圍從140～180 mmHg不等。考慮到血壓降低幅度過大有導(dǎo)致遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）的可能，因此血壓控制需平衡DCI與再出血之間的風(fēng)險關(guān)系，以140 mmHg為界限值時，與再出血的關(guān)聯(lián)性不明顯，以160 mmHg為界限值時，可以更好地預(yù)測再出血的發(fā)生。有研究顯示，即使收縮壓控制在140 mmHg及以下時仍不能抵消早期再出血的風(fēng)險[13]。Lin等[14]對國內(nèi)612例急性aSAH患者（<10 d）的收縮壓變異性（systolic blood pressure variability，SBPV）進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，SBPV與再出血率增加有關(guān)，而與平均收縮壓之間無明顯相關(guān)性。但收縮壓與再出血的關(guān)系仍需進一步的前瞻性和回顧性研究證據(jù)支持。

2.4侵入性操作

腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）能夠最準確地反映動脈瘤囊內(nèi)壓力。CPP相當于動脈平均壓（mean artery pressure，MAP）和腦脊液壓力（intracranial pressure，ICP）之間的差值，一般認為動脈瘤破裂后因動脈瘤囊內(nèi)壓力的存在而不會發(fā)生皺縮，因此當MAP增加或ICP降低時都會引起透壁壓增加而使動脈瘤破裂出血。即使患者處于無活動或無意識的相對靜止狀態(tài)，但有些導(dǎo)致透壁壓增加的因素仍會導(dǎo)致再出血，因此早期進行的腦室外引流（external ventricular drainage，EVD）、腰椎穿刺、腰大池引流等腦脊液引流操作，雖然可以起到減少ICP增加CPP避免DCI發(fā)生的作用，但使ICP降低導(dǎo)致透壁壓升高也增加了再出血的風(fēng)險。Cagnazzo等[15]最近的Meta分析了595例動脈瘤再出血患者，發(fā)現(xiàn)EVD和動脈瘤再出血之間存在時間上的關(guān)聯(lián)性，并且至少在某些情況下存在因果關(guān)系。但EVD在動脈瘤再出血中起到的不良作用在文獻中尚未得到充分證明，仍需要進行大量前瞻性臨床研究來評估兩者的關(guān)聯(lián)性，所以在aSAH急性期，特別是在破裂動脈瘤手術(shù)閉塞之前，進行外部腦脊液引流操作應(yīng)該嚴格評估利弊，根據(jù)精確的方案進行引流，防止出現(xiàn)CSF的過度引流或引流過快導(dǎo)致再出血的情況發(fā)生，將不良影響限制在最低限度。

2.5 Hunt-Hess分級與Fisher分級

再出血率與入院時神經(jīng)系統(tǒng)狀況成負相關(guān)是目前的一項共識。Hunt-Hess分級作為目前SAH的主要分級標準，可以較好地評估患者神經(jīng)損害程度、指導(dǎo)治療及評價預(yù)后。大量研究采用了多重邏輯回歸分析方法的薈萃分析，認為Hunt-Hess級別差異與動脈瘤再出血有顯著相關(guān)性。Lord等[16-17]的研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ、Ⅳ、V級患者再出血率高于Ⅰ、Ⅱ及患者；而與Ⅲ級和Ⅳ級患者相比，V級處于瀕死的深昏迷狀態(tài)，造成無臨床癥狀而未進行CT檢查，遺漏了再出血的發(fā)現(xiàn)，使較高等級患者的再出血率被低估。多項回顧性研究結(jié)果均表明再出血與腦內(nèi)或腦室內(nèi)血腫之間存在明顯關(guān)系，較高的Fisher等級是再出血的顯著風(fēng)險因素[9，18-20]。最近Cagnazzo等[15，21]的研究認為，較高的Fisher等級（Ⅲ～Ⅳ）甚至是24 h內(nèi)再出血的最強相關(guān)因素。

2.6動脈瘤大小

動脈瘤大小也是動脈瘤再出血的重要危險因素，目前發(fā)現(xiàn)破裂的動脈瘤普遍大于未破裂動脈瘤，多項證據(jù)支持較大尺寸動脈瘤的再出血風(fēng)險較高。Cagnazzo等[15]的系統(tǒng)評價認為再出血動脈瘤的大小約是無再出血動脈瘤的1.3倍。有研究顯示，初次出血后前3 d內(nèi)，直徑>10 mm的動脈瘤再出血風(fēng)險高于 <10 mm患者[22-23]。Boogaarts等[24]的薈萃分析顯示，使用10 mm作為截點，2121例患者的360例（17.0%）發(fā)生總體再出血，小動脈瘤和大動脈瘤再出血率分別為14.0%和23.6%。Aikawa等[25]的研究顯示，直徑≥15 mm的大型和巨型動脈瘤具有更高的再出血風(fēng)險。另外，Lin等[14]和Kienzler等[17]的研究也得出了類似結(jié)論。

2.7動脈瘤位置

不同位置的顱內(nèi)動脈瘤的血流動力學(xué)完全不同，因此不同位置動脈瘤再破裂的可能性也存在很大差異。血管分支處的動脈瘤因為受到的剪切應(yīng)力較大，更容易再破裂出血。但前后循環(huán)動脈瘤發(fā)病率存在爭議，關(guān)于高再出血率位置相關(guān)報道的結(jié)論差異很大。Tang等[9]的研究顯示，在男性性別中，破裂的動脈瘤在大腦前動脈中更常見。Aikawa等[25]發(fā)現(xiàn)栓塞后復(fù)發(fā)的許多破裂的孤立性腦動脈瘤位于大腦后動脈中。Zhao等[19]的研究顯示，大腦前動脈的動脈瘤破裂與再出血風(fēng)險的增加更有關(guān)聯(lián)性。Cong等[20]的薈萃分析顯示，后循環(huán)動脈瘤再出血風(fēng)險顯著增加。

2.8先兆頭痛

先兆頭痛（sentinel headache，SH）是指aSAH確診前持續(xù)超過1 h的嚴重頭痛，首先于1958年被Gillingham定義為“警告泄漏”。通常SH發(fā)生在SAH的前兩周，在24 h內(nèi)達到峰值，在7～14 d前達到次要峰值。這樣的峰值變化類似于aSAH再出血的高發(fā)時期變化，支持再出血的相關(guān)性假設(shè)，因此SH癥狀出現(xiàn)時需警惕再出血的發(fā)生。根據(jù)AHA/ASA的指南[26]顯示，10%～43%的病例報告aSAH猝發(fā)前有相關(guān)性先兆頭痛，而這種頭痛使早期再出血的概率增加了10倍，因此SH的存在與動脈瘤閉塞之前再出血的頻率增加密切相關(guān)，對發(fā)生SH的aSAH患者應(yīng)考慮立即采用抗纖溶藥物或緊急動脈瘤閉塞，這可能使患者受益。然而，頭痛作為患者描述的主觀癥狀，還需防止不正確的評估導(dǎo)致的誤診。endprint

2.9遺傳因素

過去認為基因是動脈瘤初次破裂的影響因素，但與動脈瘤再出血缺乏關(guān)聯(lián)。但動脈瘤再出血也具有顯著的個體差異，近年來一些研究人員試圖尋找相關(guān)遺傳因素，來解釋這種個體差異性。APOE基因作為人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中三種主要同種型的必需載脂蛋白，目前已在與不同臨床環(huán)境中aSAH患者的不良結(jié)局相關(guān)結(jié)果中觀察到了apoE4作用。Yin等[27]對我國人群的研究顯示，APOE啟動子-491A是一種使中國人群aSAH后出現(xiàn)再出血的危險因素。最近Foreman等[28]的研究顯示，內(nèi)皮素EDN1 G/T SNP的TT基因型與其動脈瘤再出血的發(fā)生獨立相關(guān)。但目前對遺傳因素與再出血的關(guān)系研究仍較缺乏，仍需要進一步研究證實。

2.10其他

老年人存在普遍動脈硬化水平高、血管條件較差的問題，因此高齡仍是動脈瘤再出血的危險因素。關(guān)于性別，目前的國內(nèi)外大部分報道均認同女性再出血率大于男性。但也有我國男性再出血風(fēng)險高于女性的報道，考慮到吸煙等不良生活方式會潛在地損害血管并增加再出血風(fēng)險，而中國男性吸煙率高于女性，因此結(jié)論可能存在偏倚。另外，aSAH后癲癇發(fā)作及不規(guī)則的動脈瘤等因素也會增加再出血風(fēng)險，高血糖與再出血的關(guān)聯(lián)尚需進一步證實。此外大量外部因素如精神緊張、排便排尿、下床活動、搬動、咳嗽等，目前均被認為是誘發(fā)動脈瘤再出血的重要危險原因。

3小結(jié)

廣泛強調(diào)采用早期動脈瘤修復(fù)及抗纖維蛋白溶解的治療策略被認為是解釋過去10～20年間與SAH相關(guān)的死亡率逐漸降低的關(guān)鍵因素。但aSAH再出血是復(fù)雜多因素事件，大量前瞻性和回顧性研究已經(jīng)證明了再出血的幾種危險因素，包括從出血到接受治療的時間間隔、起始血壓較高、入院后神經(jīng)系統(tǒng)狀況、血腫量、侵入性操作、動脈瘤大小、位置等，但具體的界定范圍仍為形成統(tǒng)一結(jié)論，這要求醫(yī)師在臨床中仍要結(jié)合實際進行權(quán)衡，特別是在對患者進行增加動脈瘤再出血風(fēng)險的相關(guān)操作時需慎重考慮，認真研究和管理旨在預(yù)防再出血的治療策略。初次SAH在10年內(nèi)再出血的長期發(fā)病率是2%～3%，這些癥狀中接近一半是由于治療的動脈瘤的再灌注和破裂，另一半是新動脈瘤的破裂[29]。因此，aSAH幸存患者也應(yīng)定期進行長期隨訪和影像學(xué)檢查以評估再出血風(fēng)險，一旦發(fā)現(xiàn)再出血高風(fēng)險時及時干預(yù)治療。

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（收稿日期：2017-07-10 本文編輯：祁海文）endprint