輔助生殖技術(shù)中多胎妊娠減胎術(shù)后妊娠結(jié)局的比較

李艷梅，馬曉玲，張學(xué)紅，岳豐，張莉莉，王乃輝

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)院，蘭州 730000)

輔助生殖技術(shù)中多胎妊娠減胎術(shù)后妊娠結(jié)局的比較

李艷梅*，馬曉玲，張學(xué)紅，岳豐，張莉莉，王乃輝

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)院，蘭州 730000)

目的比較多胎妊娠減胎術(shù)后不同保留胎兒數(shù)對出生結(jié)局的影響。方法回顧性分析208例輔助生殖技術(shù)(ART)所獲多胎妊娠行減胎術(shù)患者資料，其中157例為三胎減為雙胎(減為雙胎組)，51例為多胎減為單胎(減為單胎組；包括三胎減為單胎25例，雙胎減為單胎26例)，另選同期ART雙胎妊娠未行減胎術(shù)611例(未減雙胎組)、單胎妊娠760例(未減單胎組)作為對照。比較各組新生兒出生結(jié)局及妊娠期并發(fā)癥情況。結(jié)果多胎減胎術(shù)后子代出生缺陷未顯著增加(P>0.05)；與單胎妊娠比較，雙胎妊娠(包括減胎和未減胎)顯著增加早產(chǎn)率、低出生體重兒率(P<0.05)；減胎術(shù)后雙胎妊娠早產(chǎn)率、低出生體重兒率顯著高于未減雙胎者(分別為56.69% vs.45.34%、57.79% vs.44.77%，P<0.05)。結(jié)論雖然ART后多胎妊娠減胎術(shù)并不增加子代的出生缺陷，但是仍然應(yīng)該控制多胎妊娠、減少減胎術(shù)的干預(yù)，提高ART助孕的安全性。

多胎妊娠； 減胎術(shù)； 出生結(jié)局； 出生缺陷

(JReprodMed2017，26(9)：874-879)

近年，輔助生殖技術(shù)(ART)快速發(fā)展，臨床妊娠率得到極大提高，為不育夫婦帶來希望的同時也帶來了多胎妊娠的負擔(dān)。多胎妊娠與單胎妊娠相比宮腔壓力增加、營養(yǎng)需求增加[1]，流產(chǎn)率增高、妊娠期并發(fā)癥增多，早產(chǎn)、低出生體重兒、產(chǎn)后出血等發(fā)生率均明顯增加[2]。此外，二胎政策的開放使得高齡產(chǎn)婦越來越多，妊娠條件更加復(fù)雜，如妊娠期高血壓疾病、瘢痕子宮等，使得妊娠風(fēng)險明顯增加[3]。為了保障母子安全、健康，減胎術(shù)成為多胎妊娠后必要的補救措施。那么，經(jīng)歷多胎、減胎后是否能順利獲得健康的子代呢？本研究回顧性分析了多胎妊娠減胎術(shù)后保留不同胎兒數(shù)的孕期情況及出生結(jié)局，旨在后期臨床工作中為患者制定更合理的方案提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2010年1月至2016年1月在蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)院行ART助孕后多胎妊娠并行減胎術(shù)的208例患者的臨床資料。其中，三胎減為雙胎157例為減為雙胎組，多胎減為單胎51例為減為單胎組。按照減胎術(shù)執(zhí)行日期，采用隨機方法另選本院同期ART助孕后超聲檢查見心管搏動、相似孕周未減胎雙胎妊娠611例(未減雙胎組)、單胎妊娠760例(未減單胎組)作為對照。

出現(xiàn)下列任一情況者不納入研究：子宮畸形患者；反復(fù)種植失敗(經(jīng)歷2次以上失敗的移植周期且移植總優(yōu)胚數(shù)≥6個)；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史；進入周期后出現(xiàn)過急性泌尿生殖道炎癥、盆腔炎癥；女方有明確的高血壓、糖尿病病史。

二、ART治療回顧

1.促排卵方案：采用本院常規(guī)黃體中期降調(diào)節(jié)方案促排卵[4]，卵泡成熟后當(dāng)晚注射HCG(珠海麗珠醫(yī)藥)誘導(dǎo)排卵，36 h后經(jīng)陰道B超引導(dǎo)取卵。

2.新鮮周期胚胎移植及凍融胚胎移植(FET)：新鮮周期移植者于取卵術(shù)后72 h行胚胎移植；FET者于移植前一天解凍胚胎，隔夜培養(yǎng)后行胚胎移植。移植胚胎數(shù)目均嚴格按照國家衛(wèi)生和計劃生育委員會要求進行，即第一周期年齡<35歲者移植2枚胚胎，年齡≥35歲或重復(fù)周期者可移植3枚胚胎。

3.妊娠結(jié)局、隨訪：移植術(shù)后14 d驗?zāi)騂CG，陽性者測血HCG，兩周后陰道B超見胎囊確認臨床妊娠。三胎妊娠或雙胎妊娠要求減胎者于減胎術(shù)后按常規(guī)隨訪。孕12周后，所有患者由專人通過電話定期隨訪直至分娩，詳細記錄孕期及產(chǎn)后母嬰情況。

三、多胎減胎術(shù)

孕7～10周內(nèi)多胎妊娠患者夫婦經(jīng)知情同意后擇期行減胎術(shù)。術(shù)前30 min肌肉注射安定10 mg，外陰陰道消毒。經(jīng)陰道B超引導(dǎo)探清宮內(nèi)孕囊數(shù)目、大小、位置及胎心搏動情況，選擇距離宮頸內(nèi)口近、位置低、發(fā)育較小的孕囊作為擬減對象。采用本中心常規(guī)用取卵針(Wallace，英國)，沿B超穿刺引導(dǎo)線經(jīng)陰道穹隆、子宮壁進針，針尖刺入心管搏動最明顯處，緩慢轉(zhuǎn)動針尖，直至心博停止。觀察1～3 min，確認無胎心搏動，減胎成功，拔出穿刺針。術(shù)后3 d、7 d復(fù)查陰道B超，確認保留胎兒無異常可離院。

四、觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準

比較各組患者的一般情況[雙方年齡、體重指數(shù)(BMI)、不孕年限、ICSI比例、移植日子宮內(nèi)膜厚度]、分娩孕周、胎兒出生結(jié)局(活產(chǎn)/死產(chǎn)/有無出生缺陷)、出生體重；計算各組出生缺陷率、早產(chǎn)率、低出生體重兒率、早期流產(chǎn)率、晚期流產(chǎn)率、新生兒死亡率及妊娠并發(fā)癥率。

出生缺陷[5]：在出生時或出生以后表現(xiàn)的結(jié)構(gòu)、功能或發(fā)育的異常，可能是在出生前遺傳或非遺傳因素造成；活產(chǎn)：新生兒出生并且各種生理功能均正常；早產(chǎn)：活產(chǎn)周期中妊娠滿28周至不滿37周期間分娩；死產(chǎn)：妊娠滿28周及以上的胎兒在分娩過程中死亡；新生兒死亡：活產(chǎn)嬰兒發(fā)生在新生兒期內(nèi)的死亡；低出生體重兒：出生時體重不足2 500 g的嬰兒；早期流產(chǎn)：妊娠<12周的流產(chǎn)；晚期流產(chǎn)：12周≤妊娠時間<28周期間的流產(chǎn)；妊娠并發(fā)癥：妊娠期間發(fā)生的非妊娠直接引起的疾病。即使妊娠終止，病癥也不一定會隨之消失。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、患者一般情況

研究共納入1 579例患者。減胎組共208例，其中157例為三胎減為雙胎，51例為多胎減為單胎(包括三胎減為單胎25例，雙胎減為單胎26例)；未減胎組共1 371例，包括雙胎妊娠611例，單胎妊娠760例。

與未減雙胎組相比，減為雙胎組和未減單胎組女方年齡較大(P<0.05)；各組間不孕年限、男方年齡、雙方BMI、ICSI比例和移植日子宮內(nèi)膜厚度均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 各組患者基本資料[(-±s)，n (%)]

注：與未減雙胎組比較，*P<0.05

二、各組孕期及出生結(jié)局情況比較

減為雙胎組妊娠并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于未減單胎組(P<0.05)；分娩孕周在減為雙胎組顯著小于減為單胎組和未減雙胎組，且未減雙胎組顯著小于未減單胎組(P<0.05)，而兩單胎組(減胎、未減胎)分娩孕周相比無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；早產(chǎn)率和低出生體重兒率，減為雙胎組顯著高于減為單胎組和未減雙胎組，未減雙胎組顯著高于未減單胎組(P<0.05)，而兩單胎組相比無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；未減雙胎組出生缺陷率顯著低于未減單胎組(P<0.05)，減為單胎組無出生缺陷兒。出生體重四個組間兩兩比較均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(表2)。

減為單胎組和未減雙胎組的早期流產(chǎn)率顯著低于減為雙胎組(P<0.05)，而未減單胎組早期流產(chǎn)率顯著高于未減雙胎組(P<0.05)；兩個雙胎組(減胎及未減胎)晚期流產(chǎn)率均顯著高于未減單胎組(P<0.05)；未減雙胎組新生兒死亡率顯著高于未減單胎組(P<0.05)，減為單胎組無新生兒死亡。納入資料共包含3個死產(chǎn)兒，均屬于未減雙胎組，其它組無死產(chǎn)兒，因此未行統(tǒng)計學(xué)分析(表2)。

表2 各組孕期及出生結(jié)局情況比較[(-±s)，n (%)]

注：與未減單胎組比較，*P<0.05；與減為雙胎組比較，#P<0.05；與其他各組比較，△P<0.05

討 論

ART助孕后獲得健康的孩子不僅是不育夫婦的心愿，更是檢驗該技術(shù)安全性的關(guān)鍵指標(biāo)。隨著ART技術(shù)的發(fā)展、應(yīng)用，出生的子代逐年增多、長大，子代的健康受到廣泛關(guān)注。文獻報道自然妊娠中出生缺陷受遺傳、環(huán)境、產(chǎn)婦及胎兒等眾多因素影響；此外，區(qū)域、民族和生活方式、飲食習(xí)慣的不同也可能與之有關(guān)[6]。國內(nèi)研究報道我國人口自然妊娠出生缺陷率為1%～2.5%[7-8]。ART是否增加子代的出生缺陷，眾多學(xué)者一直有著不同的意見。韓金蘭等[9]對7個ART中心的8 507個子代資料進行分析，顯示出生缺陷率為1.08%，本研究納入病例的總出生缺陷率為0.88%(18/2 038)，相對于自然妊娠子代均不增加出生缺陷率。

土耳其一學(xué)者將137例ART后多胎妊娠與同期133例自然多胎妊娠結(jié)局進行比較，發(fā)現(xiàn)兩者間出生缺陷率、妊娠期并發(fā)癥率均無統(tǒng)計學(xué)差異[10]。然而，也有人認為，同是多胎妊娠，ART后多胎者較自然妊娠者母嬰問題更多[11]，可能與接受ART治療母親本身身體狀況異常比例高有關(guān)系。Davies等[12]進行一項全面的人口研究后報道IVF、ICSI和自然受孕組出生缺陷率分別為7.1%、9.9%和5.7%，遠遠高出我們的結(jié)果，這可能與兩者的追蹤截點不同有關(guān)。Davies等[12]的研究對象是滿5歲的兒童，可以發(fā)現(xiàn)剛出生時不明確的畸形，比如隱睪、語言發(fā)育障礙、大腦發(fā)育障礙等。

多數(shù)學(xué)者認為與IVF相比ICSI會增加出生缺陷[13-14]。Xiong等[13]對2006～2010年間141 030對ART助孕夫婦的資料進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)ICSI術(shù)后出生子代的出生缺陷率高，作者表示可能與近年來對沒有男方因素的不育夫婦過度使用ICSI有關(guān)。然而，Zhong等[15]對此提出了不同觀點，認為ICSI比IVF和FET有更低的畸形率。本研究中并沒有發(fā)現(xiàn)各組ICSI比例有統(tǒng)計學(xué)差異，其是否影響出生缺陷率有待進一步研究。

多胎妊娠也被認為會增加出生缺陷率[9]。本研究中兩個減胎組間因樣本量較小，未表現(xiàn)出出生缺陷的差異；有趣的是未減雙胎組畸形率(0.54%)低于未減單胎組(1.61%)(P<0.05)，考慮可能是未減雙胎組因雙胎妊娠，子宮腔壓力較大，導(dǎo)致晚期流產(chǎn)率高(11.62% vs.4.34%，P<0.05)，提前淘汰了部分發(fā)育異常的胎兒所致。但是，有關(guān)多胎妊娠其它方面的危害，眾多學(xué)者的意見還是比較統(tǒng)一。我們的研究結(jié)果表明減為雙胎組妊娠并發(fā)癥率高于未減單胎組(7.01% vs.2.50%)(P<0.05)，與Drugan等[16]報道一致，究其原因還是多胎妊娠所帶來的機體高負荷所致。多胎妊娠還可導(dǎo)致分娩孕周縮短，從而早產(chǎn)率增加、低出生體重兒率增高[17-19]。吳寧[20]的研究發(fā)現(xiàn)雙胎妊娠分娩孕周平均為36周，本研究顯示減為雙胎組孕周小于未減雙胎組，前者平均分娩孕周為35.94周，與文獻報道比較接近，而后者平均分娩孕周延長到36.74周(P<0.05)，之間的差異考慮與減胎手術(shù)宮腔操作對羊膜的破壞、殘留胎盤、胎芽組織的炎癥反應(yīng)影響有關(guān)；再者，可能與未減雙胎組母親年齡較小(29.61歲vs.30.43歲)，身體條件較好，妊娠期并發(fā)癥較少有關(guān)。本研究顯示兩個雙胎組孕周(分別為35.94周、36.74周)均小于兩單胎組(分別為38.91周、39.06周)，兩雙胎組的低出生體重兒率(分別為57.79%、44.77%)均明顯高于兩單胎組(分別為11.11%、5.81%)(P<0.05)，也再次說明多胎妊娠對子代健康影響重大，但是否是出生缺陷的獨立影響因素還需要更多的研究。

還有一種比較新的觀點認為ART子代出生缺陷的影響因素應(yīng)該包括父母雙方的身體條件和ART技術(shù)操作兩方面的因素[15]。Villamor等[21]通過對1 423 929名兒童及其母親資料追蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)早孕期母親超重和肥胖與孩子腦癱的發(fā)生率顯著相關(guān)。我們的研究并未發(fā)現(xiàn)雙親BMI有統(tǒng)計學(xué)差異，可能還是與樣本量小尤其是減胎組樣本量小有關(guān)。雖然本研究并未發(fā)現(xiàn)不同組別的不孕年限間的差異，但是丹麥學(xué)者認為低生育力也會影響孩子的出生缺陷[22]，低生育力夫婦自然妊娠出生孩子的出生缺陷率為29%，經(jīng)由ART助孕則進一步高達34%。Seggers等[23]則明確指出父母的低生育狀態(tài)與子代腹壁缺損、陰莖陰囊尿道下裂、右心室流出道梗阻的缺陷發(fā)生率增高有關(guān)。

減胎手術(shù)是多胎妊娠后的一項補救措施，能夠使母嬰雙方在原基礎(chǔ)上獲益。本研究結(jié)果中減為單胎組早產(chǎn)率(7.84%)低于未減雙胎組(45.34%)，分娩孕周也延長(38.91周vs.36.74周)，不增加出生缺陷，這正是減胎術(shù)帶來的益處；同時，經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下的減胎手術(shù)操作簡單、成功率高、并發(fā)癥少，臨床可操作性強[24]。但實施該手術(shù)也存在一定風(fēng)險：首先，多胎妊娠本身存在自然減胎的可能。國內(nèi)外皆有研究報道多胎妊娠有約30%(8 %～52%)左右的自然減胎率，也就是未行任何干預(yù)措施，有一個或多個胚胎可能會自然消失[25-27]；還有研究分別觀察了雙胎妊娠和更多胎次妊娠在孕12周內(nèi)的自然減胎率，發(fā)現(xiàn)雙胎妊娠自然減胎率為36%，三胎妊娠為53%，四胎妊娠則高達65%[25]。因患者間存在個體差異，自然減胎發(fā)生時間有所不同，可能出現(xiàn)減胎手術(shù)減滅了正常胚胎而存留下本會發(fā)生自然減滅的胚胎，最終導(dǎo)致所有胚胎停育的情況；再者，減胎術(shù)后有晚期流產(chǎn)的可能。姜宏等[27]通過對81例多胎妊娠患者資料進行分析發(fā)現(xiàn)減胎術(shù)后晚期流產(chǎn)率為29.4%，高于本研究的15.38%(32/208)，考慮可能我們的病例年份較近(均為2010年后)，手術(shù)方式及操作經(jīng)驗都較前些年有很大改善；加之對方樣本量較小(81例)，有可能造成結(jié)果誤差。Drugan等[16]研究也發(fā)現(xiàn)三胎減為雙胎后有6.5%的妊娠丟失率。此外，張靜等[28]發(fā)現(xiàn)減為雙胎者妊娠結(jié)局較未減雙胎者差，這與本研究結(jié)果一致。因此，減胎要慎重，應(yīng)參照生殖醫(yī)學(xué)分會的多胎妊娠減胎術(shù)操作規(guī)范(2016)[29]的要求，術(shù)前術(shù)后嚴密觀察胚胎生長情況，若有發(fā)育欠佳的孕囊，在孕周及胎芽大小允許的情況下可暫時觀察是否有自然減胎的可能；同時，充分做好術(shù)前準備，由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生嚴格按操作規(guī)范行減胎手術(shù)，盡可能減少手術(shù)創(chuàng)傷所帶來的晚期流產(chǎn)。

我們的研究也存在不足之處：由于患者所處地域、經(jīng)濟條件的不同，導(dǎo)致在孕期可接受的醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量參差不齊，可能會影響母子健康的結(jié)局；雙胎妊娠者相比于三胎妊娠者愿意減胎的少，除了極少數(shù)因自身條件不好(心臟疾病、子宮畸形、既往雙胎早產(chǎn)史等)，或是生二胎的患者，多數(shù)都在告知風(fēng)險后拒絕減胎，因此造成減為單胎組樣本量較少，許多項目不能進一步統(tǒng)計比較。我們在后續(xù)研究中將繼續(xù)擴大樣本量，追蹤不同影響因素對妊娠期及分娩后母子安全、健康狀況的影響。

綜上所述，不論ART出生缺陷是否增加、由何種因素造成，不斷優(yōu)化促排卵方案、提高卵子質(zhì)量，優(yōu)化實驗室操作、避免胚胎損傷，改善胚胎質(zhì)量、減少胚胎移植數(shù)目、提高種植率，最終達到單胎妊娠、獲得健康的活產(chǎn)兒一直是ART的宗旨。恰當(dāng)利用減胎術(shù)能有效改善母嬰結(jié)局，優(yōu)化ART治療的安全性。

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[編輯：羅宏志]

Comparisonofpregnancyoutcomesofmultifetalpregnancyreductioninassistedreproductivetechnique

LI Yan-mei*，MA Xiao-ling，ZHANG Xue-hong，YUE Feng，ZHANG Li-li，WANG Nai-hui

ReproductiveMedicineHospital，theFirstHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000

Objective： To compare the birth outcome in different number of retained fetuses after fetal reduction.

Methods： A retrospective analysis was performed on 208 patients with multiple pregnancies who accepted fetal reduction in ART treatment.Among them，157 patients with triplet pregnancies were reduced to twins，and 51 patients including 25 triplet pregnancies and 26 twins pregnancies were reduced to singleton.Another 611 patients with twins pregnancy and without reduction，and 760 singleton pregnancy without reduction were recruited as control groups.The neonatal birth outcomes and complications during pregnancy were compared among the groups.

Results： The incidence of newborn birth defect was not increased significantly after fetal reduction (P>0.05).The preterm birth rate and low birth weight rate were significantly increased in twins pregnancy (with or without reduction) (P<0.05).Comparing to twins pregnancy without reduction group，the preterm birth rate (56.69% vs.45.34%) and low birth weight rate (57.79% vs.44.77%) were significantly higher in reduced twins group (P<0.05).

Conclusions： Although the incidence of newborn birth defect was not increased after fetal reduction in ART，the multiple pregnancy and the intervention of fetal reduction should be controlled in order to improving the safety of ART.

Multiple pregnancy； Fetal reduction； Birth outcome； Birth defect

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.09.005

2017-04-08；

2017-05-08

甘肅省自然科學(xué)基金(1606RJZA132)；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(lzujbky-2013-155)

李艷梅，女，四川成都人，碩士，主治醫(yī)師，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

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