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    骨髓增殖性腫瘤急變期的治療進(jìn)展*

    2020-08-18 03:01:20何志鵬吳勇李菲
    中國(guó)腫瘤臨床 2020年14期
    關(guān)鍵詞:阿糖胞苷中位甲基化

    何志鵬 吳勇 李菲

    BCR-ABL1陰性骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasm,MPN)是一類克隆性造血干細(xì)胞疾病,包括原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia,ET)、真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera,PV)以及原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis,PMF)[1]。在疾病進(jìn)程中,MPN 均存在向MPN 急變期(MPN blast phase,MPN-BP)進(jìn)展的可能,是嚴(yán)重威脅患者生存的主要危險(xiǎn)因素之一。MPN繼發(fā)性急性白血病即為臨床上定義的外周血或骨髓中幼稚細(xì)胞≥20%,也稱MPN-BP。MPN發(fā)生急變的風(fēng)險(xiǎn)取決于MPN亞型,以PMF發(fā)生率最高,其10年發(fā)生率為20%;而PV及ET 10年發(fā)生率分別為4%和1%~3%。PMF和PV或ET 纖維化期之間的白血病轉(zhuǎn)化率似乎無(wú)差異[2]。MPN-BP患者預(yù)后差,中位生存期(median overall survival,mOS)為2.6~7.0 個(gè)月[3]。驅(qū) 動(dòng) 基 因(JAK2,CALR 及MPL)突變?nèi)笔MF 患者,及非驅(qū)動(dòng)基因突變(ASXL1、TET2、SRSF2、RUNX1、SETBP1 及TP53)均增加白血病轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。此外,染色體異常(包括+1q,5,7,17p)也可顯著增加轉(zhuǎn)變?yōu)镸PN-BP 的風(fēng)險(xiǎn)[4,6]。盡管MPN-BP 同急性白血病意義相近,但兩者在分子學(xué)及臨床方面顯著不同[7]。當(dāng)前,MPN-BP尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。因此,本文將就MPN-BP的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 對(duì)癥支持治療

    支持治療包括抗生素治療,紅細(xì)胞和(或)血小板輸注,以及口服羥基脲的治療。但是,這些治療均未能改善患者的生存,單純支持治療的mOS僅為6~8 周[8-11]。支持治療尚無(wú)法改善MPN-BP 患者的結(jié)果。

    2 誘導(dǎo)化療

    誘導(dǎo)化療曾被認(rèn)為是MPN-BP 患者很有前景的治療手段。部分患者經(jīng)誘導(dǎo)化療達(dá)到完全緩解(complete remission,CR),有些達(dá)到完全緩解伴不完全血液學(xué)恢復(fù)(CR with incomplete count recovery,CRi),有些達(dá)到MPN慢性期。但MPN-BP患者接受傳統(tǒng)的抗白血病強(qiáng)化療的結(jié)局普遍不佳,其mOS 為3.9~19.2個(gè)月以上[9-13]。

    一項(xiàng)關(guān)于91例MF 繼發(fā)急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML)患者的回顧性分析中,24例患者接受AML相似的誘導(dǎo)化療(包括阿糖胞苷+蒽環(huán)類藥物,大劑量阿糖胞苷,米托蒽醌+依托泊苷),41%患者恢復(fù)到骨髓纖維化慢性期。但是維持時(shí)間很短暫,其mOS 為3.9 個(gè)月,這與接受低強(qiáng)度化療的患者相似。誘導(dǎo)化療患者治療相關(guān)死亡率為33%[9]。

    Tefferi等[11]回顧性分析梅奧診所248例MPN-BP患者的治療情況,69例患者接受AML樣的誘導(dǎo)化療,包括基于伊達(dá)比星/阿糖胞苷的“3+7”方案,基于柔紅霉素/阿糖胞苷的“3+7”方案和“阿糖胞苷+米托蒽醌+依托泊苷”等。強(qiáng)化療患者的CR 和CRi 率分別為35%和24%,而其他低強(qiáng)度化療患者CR 率不足5%。化療獲得CR/CRi 但未移植的患者(n=24)的1、3 和5年生存率分別為37%、19%和13%。

    目前,MPN-BP 患者接受AML 相似的誘導(dǎo)化療反應(yīng)率較低,化療不良反應(yīng)強(qiáng),致死率高,長(zhǎng)期預(yù)后仍較差。其療效及生存期尤其不如原發(fā)性AML[14-15]。老齡及因合并癥導(dǎo)致嚴(yán)重的器官功能障礙可部分解釋MPN-BP患者預(yù)后差的原因。

    3 去甲基化治療

    鑒于多數(shù)MPN-BP患者為老齡且合并癥較多,通常需考慮低強(qiáng)度化療。表觀遺傳學(xué)調(diào)控被認(rèn)為在髓系腫瘤的疾病進(jìn)展中發(fā)揮重大作用[16],MPN-BP患者的去甲基化治療是基于觀察到其p15/p16 基因啟動(dòng)子位點(diǎn)超甲基化,但不存在于MPN 慢性期[17]。當(dāng)前有效的去甲基化藥物包括地西他濱和阿扎胞苷,均已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于MPN-BP 的治療。上述兩種藥物均可結(jié)合到DNA中,阿扎胞苷還可結(jié)合RNA。然后,其與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合形成共價(jià)復(fù)合物,將其捕獲和降解,導(dǎo)致DNA去甲基化。研究發(fā)現(xiàn),在很高劑量下,這些藥物的細(xì)胞毒性作用占主導(dǎo);但是較低劑量下,其可導(dǎo)致去甲基化,從而達(dá)到表觀調(diào)控[18-19]。

    阿扎胞苷治療MPN-BP 患者的mOS 為7.9~9.9個(gè)月,CR/CRi 率為15.4%~26.3%[10,20-21]。一項(xiàng)包括54例MPN 進(jìn)展期患者接受阿扎胞苷(中位療程為6個(gè)月)治療的研究中,26例MPN-BP 患者中4例(15.4%)獲得CR 或CRi,mOS 為8 個(gè)月。治療過(guò)程中有6例發(fā)生致命性感染或出血[21]。Andriani等[20]回顧性分析19例MPN-BP 患者對(duì)阿扎胞苷的治療反應(yīng),中位年齡為71.3歲。所有患者均接受阿扎胞苷標(biāo)準(zhǔn)治療劑量為75 mg/m2。有2例患者分別死于肺部真菌感染和呼吸衰竭,疾病進(jìn)展4例,疾病穩(wěn)定4例,血液學(xué)改善3例,部分緩解1例,CR為5例(26.3%)。其mOS 為9.9 個(gè)月,明顯優(yōu)于支持治療為主的患者(3.1個(gè)月)。最近,該學(xué)者將MPN加速期(MPN-accelerated phase,MPN-AP)一同納入分析,擴(kuò)大研究樣本數(shù)為39例(MPN-BP 為23例,MPN-AP 為16例),MPNAP 患者的mOS 有優(yōu)于MPN-BP 患者的趨勢(shì)(18.7 個(gè)月vs.9.3個(gè)月)[22]。

    地西他濱治療MPN-BP患者的mOS為6.7~20.0個(gè)月,CR/CRi率為23.8%~50.0%[23-25]。Badar等[24]報(bào)道了21例MPN-BP患者接受地西他濱治療的回顧性數(shù)據(jù),6例(29%)患者對(duì)地西他濱有反應(yīng)(3例CR、2例CRi和1例部分緩解),2例患者為誘導(dǎo)化療失敗后接受地西他濱治療獲得CR。發(fā)生反應(yīng)患者的中位治療周期為2 個(gè)月,治療反應(yīng)中位持續(xù)時(shí)間為7 個(gè)月。在無(wú)治療反應(yīng)患者中,10例(48%)患者死于疾病進(jìn)展,3例(14%)死于敗血癥。有應(yīng)答者mOS顯著更長(zhǎng)(10.5個(gè)月vs.4.0個(gè)月),所有患者mOS為6.9個(gè)月,這同該研究早期報(bào)道的35例患者接受強(qiáng)化療的mOS(7.6 個(gè)月)無(wú)顯著性差異。Zhou 等[4]研究顯示,16例MPN-BP 患者中接受2 個(gè)療程以上地西他濱治療的mOS為6.7個(gè)月,優(yōu)于所有患者mOS(2.6個(gè)月)。地西他濱也有助于改善脾腫大及輸血依賴。

    MPN-BP 患者去甲基化治療療效并不弱于強(qiáng)化療,不良反應(yīng)更輕。對(duì)于不適合異基因造血干細(xì)胞移植的患者,可考慮使用去甲基化藥物。此外,去甲基化治療控制疾病有利于等待移植供者,也可作為移植前強(qiáng)化療的替代治療。

    4 JAK抑制劑

    JAK2 V617F 功能獲得性突變的發(fā)現(xiàn)以及JAK2抑制劑在經(jīng)典型MPN的臨床試驗(yàn)表明,JAK2抑制劑降低了MPN 向白血病轉(zhuǎn)變的發(fā)生率[26]。盡管JAK2等位基因頻率可能與白血病轉(zhuǎn)變無(wú)直接關(guān)系,但可能與疾病惡化相關(guān)[2]。蘆可替尼是一種強(qiáng)效選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性JAK1/2 激酶抑制劑,已在國(guó)內(nèi)上市用于治療MPN 患者,也被探索性用于多項(xiàng)臨床試驗(yàn)治療MPN-BP。

    在一項(xiàng)針對(duì)38例復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,蘆可替尼的劑量為25~50 mg,每日2次,每2個(gè)周期后評(píng)估療效。在18例MPN-BP中,3例患者達(dá)到CR/CRi。蘆可替尼耐受性相對(duì)較好,其中4例患者出現(xiàn)3 級(jí)或3 級(jí)以上的藥物相關(guān)不良反應(yīng),1例在嚴(yán)重的血小板減少期死于顱內(nèi)出血[27]。該研究發(fā)現(xiàn),治療反應(yīng)與JAK2 V617F 突變之間無(wú)相關(guān)性,故認(rèn)為存在另一條通路與異常細(xì)胞增殖相關(guān)。

    基于前期在MPN-BP的JAK2V617F+/P53-小鼠模型實(shí)驗(yàn)中證實(shí),蘆可替尼聯(lián)合地西他濱存在協(xié)同的抗克隆活性。近期,有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)分別報(bào)道了蘆可替尼聯(lián)合地西他濱治療MPN-BP的療效。Rampal等[28]對(duì)21例MPN進(jìn)展期(MPN-AP/BP)患者進(jìn)行蘆可替尼(10~50 mg、每日2次)聯(lián)合地西他濱(20 mg/m2、連用5天)治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)報(bào)道,中位年齡63歲,中位治療周期為3 個(gè)周期,MPN-BP 患者總反應(yīng)率(CR/CRi/PR)為38.5%。MPN-AP及MPN-BP患者mOS分別為16.0及7.2個(gè)月,常見(jiàn)死因?yàn)槟摱景Y、肺炎、疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。Bose等[29]公布了蘆可替尼聯(lián)合地西他濱治療MPN-BP患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究,納入29例MPN-BP患者,中位年齡69歲,中位治療周期為2個(gè)周期,總反應(yīng)率為45%,CR/CRi率為41%。29例患者mOS為6.9個(gè)月,其中,應(yīng)答者和非應(yīng)答者的mOS分別為9.4個(gè)月和6.2個(gè)月。主要不良反應(yīng)為乏力、皮疹、腹瀉、惡心及眩暈,均為1級(jí)或2級(jí)不良反應(yīng)。

    蘆可替尼聯(lián)合地西他濱治療MPN-BP 安全性可靠,可耐受,療效優(yōu)于單藥治療。該方案對(duì)于疾病結(jié)局改善有待提高,可作為其他新藥或靶向藥的基礎(chǔ)治療。蘆可替尼聯(lián)合化療也在進(jìn)一步探索中。

    5 造血干細(xì)胞移植

    異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic stem cell transplant,Allo-SCT)一直被認(rèn)為可為MPN-BP 患者提供治愈可能的機(jī)會(huì)。一項(xiàng)來(lái)自歐洲工作組關(guān)于Allo-SCT 治療繼發(fā)性AML 的報(bào)道顯示,中位隨訪時(shí)間為46.5個(gè)月,422例MPN-BP患者3年OS和無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為32%和25%,與骨髓增生異常綜合征繼發(fā)性AML相比,MPN-BP為顯著的不良預(yù)后因素[30]。

    在歐洲血液和骨髓移植工作組注冊(cè)的1 048例骨髓纖維化患者的研究,有46例因轉(zhuǎn)為MPN-BP 接受了Allo-SCT。該研究3年無(wú)進(jìn)展生存率及OS分別為26%和33%,CR與非CR患者的生存期具有顯著性差異(69%vs.22%,P=0.008),Allo-SCT后3年復(fù)發(fā)率為47%(31%~63%),移植前有無(wú)CR 患者之間的復(fù)發(fā)率相當(dāng),所有患者1年治療相關(guān)死亡的累積發(fā)生率為28%(14%~42%),非CR 患者的發(fā)生率更高(35%vs.0)[31]。MPN-BP 同原發(fā)性急性白血病的發(fā)生機(jī)制不同,關(guān)于MPN-BP的治療也在探索中(表1)。

    表1 MPN-BP的治療結(jié)果

    來(lái)自梅奧診所248例MPN-BP患者數(shù)據(jù)顯示,24例(CR/CRi 者16例)接受了Allo-SCT,化療獲得CR/CRi,但未移植的患者(n=24)1、3和5年生存率分別為37%、19%和13%;而Allo-SCT患者1、3和5年生存率分別為66%、32%和10%[11]。該研究多因素分析發(fā)現(xiàn),Allo-SCT 是影響MPN-BP 患者的生存期獨(dú)立影響因素。

    由于存在多種因素影響患者的治療反應(yīng),依據(jù)上述研究難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)Allo-SCT 的療效。其中,大多數(shù)研究受到研究對(duì)象例數(shù)少的限制。盡管如此,MPN-BP 患者中仍有1/3 有可能通過(guò)Allo-SCT 得到治愈。即使誘導(dǎo)化療后表現(xiàn)為難治性或進(jìn)行性進(jìn)展的患者中,甚至有25%可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解。Allo-SCT前獲得CR 的患者預(yù)后較好,3年無(wú)進(jìn)展生存率可達(dá)55%[2]。因此,Allo-SCT 為MPN-BP 患者具有最大治愈潛能和緩解可能的治療選擇,尤其是橋接化療獲得緩解后。Allo-SCT 后復(fù)發(fā)及相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡仍是未來(lái)改進(jìn)的目標(biāo)。

    6 探索性治療

    目前,正在研究的藥物層出不窮。其中,組蛋白去乙?;敢种苿┌╬anobinostat 在MPN 患者小樣本的研究顯示出初步的臨床改善和良好的安全性[32]。CPX-351 為阿糖胞苷和柔紅霉素的脂質(zhì)體制劑,于2016年被FDA 批準(zhǔn)用于治療相關(guān)性或繼發(fā)性AML。CPX-351 較AML 標(biāo)準(zhǔn)化療改善老齡和高危AML患者生存期有一定優(yōu)勢(shì)[18,33]。此外,一系列靶向藥物也為患者帶來(lái)希望,包括針對(duì)IDH2抑制劑(enasidenib),CD33 抑 制 劑(gemtuzumab ozogamycin),Bcl-2抑制劑(venetoclax)[34]和雷帕霉素抑制劑[35]。

    7 結(jié)語(yǔ)

    MPN轉(zhuǎn)白血病的過(guò)程相對(duì)緩慢,而其一旦急變,則預(yù)后極差。MPN-BP 仍為臨床上有待攻克的難題。雖然近年來(lái)不斷有新藥出現(xiàn),Allo-SCT 仍為唯一具有潛在治愈MPN-BP 的手段。但需要進(jìn)行前瞻性合作研究,以闡明移植的相對(duì)益處,并確定最有可能受益的患者。鑒于對(duì)這類疾病的分子遺傳學(xué)異常的認(rèn)識(shí)不斷加深,可運(yùn)用分子生物學(xué)信息設(shè)計(jì)MPNBP的靶向藥物阻斷疾病進(jìn)程甚至預(yù)防急變。JAK抑制劑仍在大規(guī)模的前瞻性試驗(yàn)中,尤其是聯(lián)合去甲基化藥物或新型的抗白血病靶向藥物。因此,MPNBP的治療前景值得期待。

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