索菲布韋聯(lián)合利巴韋林治療2a型丙型肝炎肝硬化代償期患者臨床觀察*

周 坤 張 寧 張 帆 白云峰 王仲霞 何婷婷 王 葽 周 超 宮 嫚

中國(guó)人民解放軍第302醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病中心（北京，100039）

·臨床論著·

索菲布韋聯(lián)合利巴韋林治療2a型丙型肝炎肝硬化代償期患者臨床觀察*

周 坤 張 寧 張 帆 白云峰 王仲霞 何婷婷 王 葽 周 超 宮 嫚△

中國(guó)人民解放軍第302醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病中心（北京，100039）

目的：探討索菲布韋聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化的臨床效果。方法：回顧性分析我科自2014年5月－2015年5月收治的40例2a型丙型肝炎肝硬化代償期患者，其中20例患者使用索菲布韋聯(lián)合利巴韋林（DAAs組）治療；20例患者使用聚乙二醇干擾素α－2a（派羅欣）聯(lián)合利巴韋林（干擾素組）治療，觀察兩組患者臨床療效及藥物副作用。結(jié)果：①DAAs組患者7天病毒應(yīng)答率、快速應(yīng)答（RVR）率、完全應(yīng)答（ETR）率、持續(xù)應(yīng)答（SVR）率與干擾素組相比明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；②治療過(guò)程中，DAAs組患者不良反應(yīng)（頭痛、發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)痛、抑郁及血小板、白細(xì)胞減少）發(fā)生率明顯低于干擾素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：DAAs組患者的臨床療效明顯高于干擾素組，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于干擾素組，索菲布韋聯(lián)合利巴韋林是治療丙型肝炎肝硬化代償期患者有效、安全的藥物。

索菲布韋；利巴韋林；聚乙二醇干擾素；肝炎，丙型；肝硬化代償期；臨床療效

丙型病毒性肝炎在全球發(fā)病率達(dá)3%，國(guó)內(nèi)感染率達(dá)3.2%，對(duì)人們的生活構(gòu)成嚴(yán)重威脅［1］。隨著丙型肝炎的抗病毒藥物索菲布韋（DAAs）的問(wèn)世，治療丙型肝炎的無(wú)干擾素方案成為可能［2］。目前DAAs尚未進(jìn)入中國(guó)大陸市場(chǎng)，部分患者通過(guò)海外自購(gòu)的方式使用此藥物。本研究回顧性總結(jié)DAAs（患者海外自購(gòu)）聯(lián)合利巴韋林及長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林兩種方案治療2a型丙型肝炎肝硬化代償期患者的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料 選2014年5月－2015年5月在我科住院的40例2a型丙型肝炎肝硬化代償期患者，診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的《丙型肝炎防治指南》中的標(biāo)準(zhǔn)［3］。隨機(jī)分為兩組，各20例。DAAs組中男10例，女10例；年齡最小36歲，最大68歲，平均（45.2±5.4）歲。干擾素組中男11例，女9例；年齡最小34歲，最大67歲，平均（42.7±6.2）歲。兩組患者在性別、年齡、病情、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果方面比較，差異無(wú)顯著性意義P＞0.05，具有可比性。

1.2 納入及排出標(biāo)準(zhǔn) 血清HCV RNA陽(yáng)性；病毒基因分型為2a型；血紅蛋白≥115g/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L，腎功能、甲狀腺功能及空腹血糖值正常；半年內(nèi)未使用免疫抑制劑、抗病毒藥物。排除HIV、HBV、HDV感染者及其他原因引起的慢性肝?。慌懦闻K惡性占位性病變、自身免疫性疾病、精神性疾病、藥物過(guò)敏者；排除妊娠和哺乳婦女及嚴(yán)重心、肺、腦疾病者。所有患者均簽署知情同意書。

1.3 治療方法 DAAs組患者口服索菲布韋400mg/d，1次/d；利巴韋林900～1200mg/d，3次/d。連續(xù)使用24w（治療方案根據(jù)2013年歐洲肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的《丙型肝炎感染診治臨床實(shí)踐指南》［4］。干擾素組患者：皮下注射聚乙二醇干擾素a－2a 135ug～180ug/w；利巴韋林應(yīng)用劑量同DAAs組，使用24周（治療方案根據(jù)2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)修訂的《丙型肝炎防治方案》［5］）。

1.4 觀察指標(biāo) 按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)會(huì)修訂的慢性丙型病毒性肝炎的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［6］?？焖俨《緫?yīng)答（RVR）即治療4w時(shí)血清HCV RNA低于可檢測(cè)水平；治療結(jié)束病毒應(yīng)答（ETR）即治療結(jié)束時(shí)（24w）血清HCV RNA低于可檢測(cè)水平；持續(xù)病毒應(yīng)答（SVR）即抗病毒療程結(jié)束后24周血清HCV RNA依然低于可檢測(cè)水平。HCV RNA檢測(cè)采用RT PCR法，最低檢測(cè)值為15 Iμ/mL。此外，為更準(zhǔn)確地評(píng)估HCV RNA下降速度，我們?cè)黾恿恕?天病毒應(yīng)答率”這一觀察指標(biāo)，即治療7天時(shí)血清HCV RNA低于可檢測(cè)水平。不良反應(yīng)及安全性評(píng)估包括治療過(guò)程出現(xiàn)發(fā)熱、消瘦、乏力、納差、惡心、骨髓抑制、溶血、感染以及肝功能失代償情況等，并監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)比較采用Ridit分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者治療前和治療24w肝功能及病毒載量檢測(cè)情況 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前和治療24w時(shí)肝功能及病毒載量結(jié)果比較±s）

表1 兩組患者治療前和治療24w時(shí)肝功能及病毒載量結(jié)果比較±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與干擾素組治療后比較，△P＜0.05

組別 ALT（U/L）AST（U/L）Che（U/L）HCV RNA（U/ml ）DAAs組 治療前 54.2± 5.4 67.23± 4.5 323.5± 536.7（5.4±1.5）×105（n＝20） 治療24w 29.3± 4.8*△27.1± 5.3*△4305.5± 625.8*△＜15*△干擾素組 治療前 59.3± 4.4（6.3±1.3）×105（n＝20） 治療24w 63.4± 5.4 3107.5± 661.1± 37.4± 5.3*42.6± 5.7*3399.7± 635.6*（17.8±16.3）×10*

2.2 兩組患者各種應(yīng)答率情況 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者各種應(yīng)答率比較（%）

2.3 兩組患者治療前后血小板、白細(xì)胞、血紅蛋白檢測(cè)情況 見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后3項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較（±s）

表3 兩組患者治療前后3項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較（±s）

與干擾素組治療24w時(shí)比較△P＜0.05

組別血小板（109/L）白細(xì)胞（109/L）血紅蛋白（g/L）94.3±8.5 5.2±2.0 120.2±12.5（n＝20） 治療24w 92.7±7.6△ 5.0±1.9△ 97.6±11.6 DAAs組 治療前干擾素組 治療前 97.3±6.7 6.0±1.9 128.5±11.7（n＝20） 治療24w 80.3±6.8 3.8±2.3 93.9±10.2

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ［n（%）］

3.討論

患者感染HCV后，其并不對(duì)肝臟細(xì)胞造成直接損傷，機(jī)體的免疫功能持續(xù)地抑制病毒，所以大部分感染者沒(méi)有明顯的臨床表現(xiàn)［7］。但有部分感染者可發(fā)展成慢性丙型肝炎，最終進(jìn)入肝硬化階段，在此基礎(chǔ)上癌變率也大大增加。對(duì)丙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療可以有效阻止肝臟受損，改善患者預(yù)后［8，9］。我國(guó)目前的治療方案主要為干擾素聯(lián)合利巴韋林，但其治療周期長(zhǎng)，且副作用大，患者生活質(zhì)量不同程度下降［10］。2013年美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了治療丙型肝炎的新藥，其中索菲布韋是一種核苷類似物聚合酶抑制劑，可有效抑制HCV復(fù)制，和其他藥物聯(lián)用可治療1型、2型、3型等各類型丙性肝炎［10，11］。本研究結(jié)果提示①索菲布韋聯(lián)合利巴韋林治療丙型病毒性肝炎的臨床療效高于干擾素聯(lián)合利巴韋林，更長(zhǎng)時(shí)間的療效有待進(jìn)一步觀察。②DAAs的不良反應(yīng)明顯少于干擾素，這有利于患者的治療。③索菲布韋聯(lián)合利巴韋林是治療2a型丙型肝炎及代償期肝硬化患者較為有效、安全的方案。但干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎肝硬化代償期患者是一個(gè)相對(duì)禁忌癥、在臨床應(yīng)用過(guò)程中，要與患者充分溝通并取得知情同意后實(shí)施，在臨床治療過(guò)程中要密切監(jiān)測(cè)各項(xiàng)不良反應(yīng)。本次研究是基于當(dāng)時(shí)治療的局限性，隨著DAAs方案完善及普及應(yīng)用后，干擾素應(yīng)用于肝硬化的治療將會(huì)被完全取代。

［1]World Health Organization.Hepatitis C：factsheetno.164.2013.［EB/OL］.（2013－12－18）［2014－02－20］.

［2]Manns M P，Cornberg M.Sofosbuvir：the final nail in thecoffin for hepatitis C［J］.Lancet Infect Dis，2013，13（5）：378－379.

［3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì).丙型肝炎防治指南［J］.中華肝臟病雜志，2012，11（2）：168－172.

［4]Clinical practice guidelines of diagnosis and treatmentof hepatitis c infection.European Association for the Study of the Liver C［J］.Journal Hepatology，2013，124：87－93.

［5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案［J］.肝臟，2008，4：223－227.

［6]王豪.丙型肝炎治療進(jìn)展一直接抗病毒小分子化合物［J］.北京醫(yī)藥，2013，35（3）：217－218.

［7]喻霞云，顧國(guó)浩，高純.聚乙二醇干擾素α－2a聯(lián)合利巴韋林對(duì)慢性丙型肝炎患者療效的觀察［J］.西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2007，12（6）：710－719.

［8]王春娟.聚乙二醇干擾素α－2a注射液聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎臨床分析［J］.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2008，8（12）：2838－2839.

［9]魏來(lái).聚乙二醇化干擾素及在丙型肝炎治療中的應(yīng)用［J］.世界華人消化雜志，2001，9（11）：1296－1299.

［10]Rodríguez－Torres M.Sofosbuvir（GS-7977），apan-genotype，directacting antiviral for hepatitis C virusinfection［J］.Expert Rev Anti Infect Ther，2013，11（12）：1269－1279.

［11]Pockros PJ.Nucleoside/nucleotide analogue polymerase inhibitors in development［J］.Clin Liver Dis，2013，17（1）：105－110.

Efficacy of sofosbuvir and ribavirin for HCV genotype 2a with compensated cirrhosis

ZHOU Kun，ZHANGNing，GONGMan*，et al.center of liver disease combining traditional Chinese and Western Medicine of302 Hospital of PLA（Beijing，100039）China

Objective：To evaluated the clinical efficacy of sofosbuvir and ribavirin for HCV genotype 2awith compensated cirrhosis.M ethods：A retrospective analysis of forty inpatients diagnosed as compensated cirrhosis with hepatitis C genotpye 2a in the integrative department of the 302 hospital of PLA from May 2014 to May 2015.Totally 40 patientswere enrolled including20 in the experimental group and 20 in the control group，respectively.In the experimental group，patients

the treatment of sofosbuvir and ribavirin，while in the control group patients were treated by pegylated interferon（Pegasys）and ribavirin.The clinical efficacy and side effectswere evaluated between these two groups.Results：（1）Patients in the experimental group achieved significantly higher rates in virological response after7 days treatment，rapid virological response（RVR），end of treatment response（ETR）and sustained virological response（SVR）compared to the control group（P＜0.05）.（2）The incidence ofadverse events（headache，fever，muscle and joint pain，depression，thrombocytopenia，leukopenia，etc.）in the experimental group were lower than that in the control group during the period of treatment（P＜0.05）.Conclusion：The clinical efficacy of sofosbuvir and ribavirin was remarkably better and the incidence of adverse events of thatwas significantly lower than the treatment of interferon and ribavirin in compensated cirrhotic patientswith HCV genotype 2a infection.Sofosbuvir and ribavirin combination therapy is an effective and safe treatment for compensated cirrhotic patientswith HCV genotype 2a infection.

sofosbuvir；ribavirin；pegylated interferon；hepatitis C；clinical efficacy.

，2017－03－01 編輯：韋 怡）

10.3969/j.issn.1005－0264.2017.03.002

國(guó)家中醫(yī)藥管理局國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研項(xiàng)目基金（No.JDZX2015187），解放軍302醫(yī)院院內(nèi)課題（No.YNKT2013027）；△通訊作者，E-mail：gongman302＠163.com