一種依澤替米貝的合成方法

韓勇

海南海靈化學制藥有限公司

一種依澤替米貝的合成方法

韓勇

海南海靈化學制藥有限公司

化合物E-2與特戊酰氯反應后再與S-（+）-4-苯基-2-噁唑烷酮反應生成化合物E-3，E-3與甲基噁唑硼烷還原劑還原得到E-4，E-4在鈦化合物催化下與化合物E-1反應得到E-5，然后環(huán)合脫保護得到目標化合物依澤替米貝。該合成路線段，反應條件溫和，工藝操作簡單，成本較低，產品收率和純度較高，適合工業(yè)化生產。

選擇性膽固醇吸收抑制劑；依澤替米貝；合成；工藝

依澤替米貝（1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羥基丙基]-(4S)-(4-羥基苯基)-2-丙內酰胺）又稱依折麥布、依替米貝，是由先靈葆雅公司和默克公司共同研制開發(fā)的首個選擇性膽固醇吸收抑制劑，本品是第一個獲得美國FDA批準上市的膽固醇吸收選擇性抑制劑類藥物。商品名“益適純”，“EZETROL”。

其合成路線如下：

1、實驗部分

1.1、E-1的合成

在250mL三頸瓶中加入14.4g(118mmol)對羥基苯甲醛，50mL異丙醇，加熱至50℃，攪拌15min，原料未溶解完全，于此溫下緩慢滴加11.4mL（120mmol）對氟苯胺，約20min滴完。滴完繼續(xù)保溫反應2h。冷至室溫再攪拌30min，過濾，用15mL異丙醇洗滌慮餅，真空干燥，得淺黃色固體20.3g，Y＝80%，M.P：180－181℃，文獻值180－182℃。

1.2、E-2的合成

在1L三頸瓶中加入205.9(1.54mol)gAlCl3，500mL二氯甲烷，攪拌下于0℃加入80g(0.7mol)戊二酸酐的125mL二氯甲烷溶液，體系攪拌30min，緩慢滴加67.4g(0.7mol)氟苯，0℃下攪拌反應5h(TLC顯示反應完全)。然后將反應液倒入2000mL冰水中，過濾，水洗濾餅，真空50℃干燥，得110g產物，收率Y＝75%。

1.3、E-3的合成

將10.5g（0.05mol）E-2、50mL二氯甲烷加入250mL反應瓶中，加入13mL(0.093mol)三乙胺，于室溫攪拌下緩慢滴加6mL (0.0487mol)特戊酰氯，約20min滴完，繼續(xù)室溫攪拌反應2h至TLC顯示反應基本結束，加入5.55g(0.034mol)惡唑烷酮、0.9(0.0073mol) gDMAP，加熱回流反應8h，TLC顯示反應完全，體系冷至室溫，攪拌下倒入至40ml2N硫酸中，再攪拌30min，靜置分層，有機層用40ml5%碳酸氫鈉洗滌，濃縮，得一油狀物，加入60ml異丙醇結晶得類白色產物，干燥得10.4g。

1.4、E-4的合成

在100ml反應瓶中加入5ml二氯甲烷，2M的硼烷二甲硫醚的四氫呋喃溶液7.5ml，冷至－5～0℃，加入0.75ml 1M的甲基噁唑硼烷的甲苯溶液，攪拌15min，保持內溫－5～0℃緩慢滴加5gE-3的20ml二氯甲烷溶液，約3h左右滴完。滴完繼續(xù)保溫攪拌反應2h，TLC顯示反應完全。緩慢滴加2ml甲醇，產生大量氣泡，10ml5%雙氧水，1ml4N硫酸，攪拌15min。靜置分層，有機層分別用10ml 2N硫酸、25ml 5%Na2SO3、25ml 10%鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得5.1g淡黃色稠狀油狀物。收率Y＝100%，直接用于下步環(huán)合反應。

1.5、E-5的合成

N2保護下將上步所得E-4二氯甲烷溶液、5gE-1加入反應瓶中，補加二氯甲烷至75mL，冷至－10℃，緩慢滴加13ml N,N-二甲基乙胺，保持體系溫度＜－5℃，得一懸濁液，E-1未溶解完全。接著控溫緩慢＜－5℃滴加7ml三甲基氯硅烷，體系逐漸溶清，得一淡黃色溶液。繼續(xù)保溫攪拌反應2h，TLC顯示硅烷化反應基本完成，降低體系溫度至－25～－30℃，緩慢滴加1.8ml四氯化鈦的10ml二氯甲烷溶液，滴畢繼續(xù)攪拌反應4h，體系顏色逐漸加深，最后得一深紅色溶液。反應完畢緩慢滴加4ml冰醋酸，攪拌下將反應液倒入70ml的7%酒石酸水液中，繼續(xù)攪拌2h，體系溫度緩慢升至室溫。再加入25ml 10%亞硫酸氫鈉水溶液，再繼續(xù)攪拌2h，有刺激性氣體產生，固體逐漸溶解，得一黃褐色體系。靜置，分層，，有機相水洗，干燥，濃縮，加入4.3mlBSA回流1h，得一紅褐色溶液，蒸出溶劑，加入10ml乙酸乙酯和20ml石油醚結晶，干燥，得類白色固體6.5g，收率Y=65%。

1.6、E-6（依澤替米貝）的合成

將6gE-5與60ml乙腈混合，得懸濁液，攪拌下加入3.8ml BSA、0.01g四丁基氟化銨，體系迅速溶清，室溫攪拌反應2h，TLC顯示反應完全，加入0.35ml冰醋酸，攪拌5min后濃縮蒸干溶劑，得一褐色粘稠狀液體，加入25ml異丙醇和2.5ml 2N硫酸的混合液，室溫攪拌反應1h，硅烷基水解，TLC顯示反應完全后緩慢滴加45ml水，體系逐漸析出類白色固體。滴加完畢攪拌15min后過濾，水洗，干燥，得3.3g產物，Y=91.5%。

2、結果與討論

E-1亞胺吸潮易水解，保存注意干燥；

E-2與特戊酰氯反應進行緩慢，應盡量使E-2反應完全；

E-4蒸餾時溫度不宜過高，防止消旋；

E-5合成時加入醋酸放熱嚴重，注意控制滴加速度；

總之，本工藝具有經濟、高效、環(huán)保、反應操作簡單的特點，適合工業(yè)生產。

[1]專利WO00/34240.

[2]John W Clader，The Discovery of Ezetimibe：A View from Out?side the Receptor[J].Med Chem，2004,47（1）.

[3]黃偉，岑均達.Ezetimibe的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006, 37（6）.