原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）更新解讀

王春平，任 波，陸蔭英，黃加干，李因茵，曾 珍，楊 斌，高旭東，楊永平

原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）更新解讀

王春平，任 波，陸蔭英，黃加干，李因茵，曾 珍，楊 斌，高旭東，楊永平

2017年6月中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布了基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》。新版規(guī)范對肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的診斷、分期和治療均進(jìn)行了更新。本文現(xiàn)就更新內(nèi)容進(jìn)行描述和闡釋。

癌，肝細(xì)胞；診斷；治療；規(guī)范

原發(fā)性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第3位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國人民的生命和健康[1-2]?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》已發(fā)布6年，隨著國際上肝癌的臨床和基礎(chǔ)研究不斷深入和發(fā)展，中國在影像學(xué)、外科手術(shù)、放化療技術(shù)以及索拉非尼等靶向治療方面都取得了新進(jìn)展，為此中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會再次組織專家對2011年版診療規(guī)范進(jìn)行修訂，于2017年6月26日發(fā)布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[3]。該規(guī)范首次采用牛津循證醫(yī)學(xué)中心2011版證據(jù)等級劃分標(biāo)準(zhǔn)，引入臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別，對肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的診斷、分期和治療均進(jìn)行了更新，現(xiàn)就新版規(guī)范的更新部分進(jìn)行解讀。

1 凸顯了影像學(xué)技術(shù)進(jìn)展在肝癌診斷及腫瘤全面評估中的價值

新版規(guī)范中，肝癌診斷所依據(jù)的影像學(xué)檢查由原來的2項（動態(tài)增強CT、動態(tài)增強MRI）增加到4項，即動態(tài)增強CT、動態(tài)增強MRI、超聲造影（contrast enhanced ultrasound, CEUS）和肝細(xì)胞特異性對比劑普美顯動態(tài)增強MRI。新版規(guī)范明確肯定了新增加的CEUS和普美顯動態(tài)增強MRI在肝癌診斷中的價值。

常規(guī)超聲篩查可以早期敏感地檢出肝內(nèi)可疑占位性病變，準(zhǔn)確鑒別是囊性或?qū)嵸|(zhì)性占位，并可觀察肝內(nèi)或腹部有無其他相關(guān)轉(zhuǎn)移灶。彩色多普勒血流成像不僅可以觀察病灶內(nèi)血供，也可明確病灶與肝內(nèi)重要血管的毗鄰關(guān)系，為臨床治療方法的選擇及手術(shù)方案的制定提供重要信息。實時CEUS技術(shù)可以揭示肝腫瘤的血流動力學(xué)改變，幫助鑒別和診斷不同性質(zhì)的肝腫瘤，憑借實時顯像和多切面顯像的靈活特性，在評價肝腫瘤的微血管灌注和引導(dǎo)介入治療方面具有優(yōu)勢。

普美顯為肝細(xì)胞特異性對比劑，可被肝細(xì)胞攝取并隨膽汁經(jīng)膽管排泄。靜脈注射后隨血流進(jìn)入肝臟后可被肝細(xì)胞特異性吸收，吸收率可達(dá)50%，從而使得肝細(xì)胞在注射普美顯約20 min后（肝膽期）產(chǎn)生增強效果，沒有或者僅有很少功能性肝細(xì)胞的病灶，比如囊腫、血管瘤、轉(zhuǎn)移瘤和HCC，由于無法累積普美顯，因此沒有增強效果。這樣無強化的病灶與強化的正常肝細(xì)胞間產(chǎn)生明顯對比，更加容易發(fā)現(xiàn)病灶，尤其可提高≤1.0 cm肝癌的檢出率和對肝癌診斷及鑒別診斷的準(zhǔn)確性[4-6]，同時為有肝細(xì)胞功能的良性病變?nèi)缃Y(jié)節(jié)再生性增生、局灶性結(jié)節(jié)性增生與高分化肝癌的鑒別提供了良好的診斷方法。

近年來核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)迅速發(fā)展，新版規(guī)范也更加具體肯定了正電子發(fā)射計算機斷層成像（positron emission tomography/CT, PET/CT）在腫瘤全面評估以及放射治療靶區(qū)設(shè)計中的貢獻(xiàn)。新版規(guī)范明確指出氟-18-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT全身顯像的優(yōu)勢：①對腫瘤進(jìn)行分期，通過1次檢查能夠全面評價淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移（證據(jù)等級1）；②再分期，因PET功能影像不受解剖結(jié)構(gòu)的影響，可準(zhǔn)確顯示解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化后或者是解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜部位的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶（證據(jù)等級2）；③療效評價，對于抑制腫瘤活性的靶向藥物，療效評價更加敏感、準(zhǔn)確（證據(jù)等級2）；④指導(dǎo)放療生物靶區(qū)的勾畫、穿刺活檢部位（證據(jù)等級2）；⑤評價腫瘤的惡性程度和預(yù)后（證據(jù)等級2）。碳-11標(biāo)記的乙酸鹽（11C-acetate）或膽堿（11C-choline）PET顯像，可提高對高分化肝癌診斷的靈敏度，與18F-FDG PET/CT顯像具有互補作用。

2 肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及路線圖更加簡潔、清晰，操控性強

新版規(guī)范中，血清AFP和肝臟超聲檢查仍是早期篩查的主要手段，建議高危人群每隔6個月進(jìn)行至少1次檢查。且AFP仍然作為肝癌臨床診斷路線中的參考指標(biāo)。然而新版規(guī)范關(guān)于AFP在肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中的作用與《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》有1處明顯不同，即在高危人群中，若發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2 cm結(jié)節(jié)，動態(tài)增強MRI、動態(tài)增強CT、CEUS及普美顯動態(tài)增強MRI 4項檢查中至少有2項顯示肝癌典型特征，則可做出肝癌的臨床診斷，摒棄了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》中同時要求AFP≥400 ng/L超過1個月，或≥200 ng/L持續(xù)2個月，排除妊娠、生殖胚胎癌和活動性肝病的條件。從而使肝癌臨床診斷更加簡潔，易于操作。

肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。

第一，有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6個月進(jìn)行1次超聲及AFP檢測，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2 cm結(jié)節(jié)，動態(tài)增強MRI、動態(tài)增強CT、CEUS及普美顯動態(tài)增強MRI 4項檢查中至少有2項顯示有動脈期病灶明顯強化、門脈或延遲期強化下降的“快進(jìn)快出”的肝癌典型特征，則可做出肝癌的臨床診斷；對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2 cm的結(jié)節(jié)，則上述4種影像學(xué)檢查中只要有1項有典型的肝癌特征，即可臨床診斷為肝癌。

第二，有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2 cm結(jié)節(jié)，若上述4種影像學(xué)檢查中無或只有1項檢查有典型的肝癌特征，可進(jìn)行肝穿刺活檢或以每2～3個月密切的影像學(xué)隨訪確立診斷；對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2 cm的結(jié)節(jié)，上述4種影像學(xué)檢查無典型的肝癌特征，則須進(jìn)行肝穿刺活檢以確立診斷。

第三，有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，如AFP升高，特別是持續(xù)增高，應(yīng)該進(jìn)行上述4種影像學(xué)檢查以確立肝癌的診斷，如未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)，在排除妊娠、活動性肝病、生殖胚胎源性腫瘤以及消化道癌的前提下，應(yīng)該密切隨訪AFP水平以及每隔2～3個月1次的影像學(xué)復(fù)查。肝癌診斷路線圖見圖1。

圖1 肝癌診斷路線圖[3]Figure 1 Diagnostic algorithm for hepatocellular carcinoma[3]

3 正式提出肝癌病理診斷規(guī)范

新版規(guī)范中未再提出肝癌病理診斷金標(biāo)準(zhǔn)一詞，病理診斷須與臨床證據(jù)和患者檢查情況相結(jié)合。與《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》比較，新版規(guī)范正式、詳盡地提出肝癌病理診斷規(guī)范，由標(biāo)本處理、標(biāo)本取材、病理檢查和病理報告等部分組成。

3.1 標(biāo)本處理要點 ①手術(shù)醫(yī)生應(yīng)在病理申請單上標(biāo)注送檢標(biāo)本的部位、種類和數(shù)量，對手術(shù)切緣和重要病變可用染料染色或縫線加以標(biāo)記；②盡可能將腫瘤標(biāo)本在離體30 min以內(nèi)完整送達(dá)病理科切開固定；③10%中性福爾馬林溶液固定12～ 24 h。

3.2 標(biāo)本取材要點 采用“7點”基線取材法（圖2），在腫瘤的12 點、3點、6點和9點位置上于癌與癌旁肝組織交界處取材按1∶1取材；在腫瘤內(nèi)部至少取材 1 塊；對距腫瘤邊緣≤1 cm（近癌旁）和＞1 cm（遠(yuǎn)癌旁）范圍內(nèi)的肝組織分別取材1塊?！?點”基線取材法的目的是為提高微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）和衛(wèi)星結(jié)節(jié)分布數(shù)量、范圍等肝癌生物學(xué)特征的準(zhǔn)確性。

圖2 肝腫瘤標(biāo)本基線取材部位示意圖[3]Figure 2 Pathologic specimen cutting sites for liver tumors[3]

3.3 病理檢查中重視MVI的檢出 MVI是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的脈管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團(tuán)，以門靜脈分支為主（含包膜內(nèi)血管）（證據(jù)等級1）；病理分級方法：M0，未發(fā)現(xiàn) MVI；M1（低危組），≤5 個 MVI，且發(fā)生于近癌旁肝組織；M2（高危組），＞ 5 個MVI，或MVI發(fā)生于遠(yuǎn)癌旁肝組織。MVI是評估肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險和選擇治療方案的重要參考依據(jù)，應(yīng)作為常規(guī)病理檢查指標(biāo)（證據(jù)等級2）。

3.4 規(guī)范病理報告重點描述內(nèi)容 由大體標(biāo)本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查結(jié)果、典型病理照片及病理診斷名稱等部分組成。此外，還可附有與肝癌克隆起源、藥物靶點檢測、生物學(xué)行為評估以及預(yù)后判斷等相關(guān)的分子病理學(xué)檢查結(jié)果，提供臨床參考。

4 依據(jù)中國的具體國情及實踐積累，提出了中國的肝癌分期及相應(yīng)的治療方案

肝癌分期對預(yù)后的評估、合理治療方案的選擇至關(guān)重要。國際上已有多個不同的肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)，如：巴塞羅那臨床肝癌分期、TNM分期、日本肝病學(xué)會分期、亞太肝病學(xué)會分期等，各類分期在臨床實踐上側(cè)重不同，難以統(tǒng)一。巴塞羅那臨床肝癌分期因?qū)⒛[瘤因素、患者一般情況、肝功能情況、門脈高壓情況與治療原則聯(lián)系起來，并且具有循證醫(yī)學(xué)高級別證據(jù)的支持，在國際范圍內(nèi)被廣泛采用。但是，國內(nèi)不少外科醫(yī)師認(rèn)為巴塞羅那臨床肝癌分期與治療策略對于手術(shù)指征控制過嚴(yán)，提出應(yīng)當(dāng)根據(jù)中國肝癌的異質(zhì)性、肝癌患者的臨床特征和中國肝癌手術(shù)切除的大量臨床實踐建立中國的肝癌分期系統(tǒng)。新版規(guī)范依據(jù)中國的具體國情及臨床實踐積累，依據(jù)患者的全身狀況、肝功能情況、肝外轉(zhuǎn)移、血管侵犯、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小等特征將肝癌進(jìn)行分期，分期方案包括7期：Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期，同時基于不同分期優(yōu)化選擇治療方案，形成了一套適合我國肝癌患者的肝癌分期和治療選擇系統(tǒng)。中國肝癌臨床分期及治療路線見圖3。

與中國肝癌分期相對應(yīng)的治療方案選擇上有以下顯著變化。

第一，適當(dāng)擴大肝癌手術(shù)切除及局部消融的適應(yīng)證，并重視聯(lián)合治療。新版規(guī)范指出外科治療仍是根治肝癌的主要方法，肝臟儲備功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手術(shù)切除的首選適應(yīng)證。在部分IIb期（腫瘤數(shù)目較多，≥4個）和IIIa期（伴有血管侵犯）肝癌患者中，手術(shù)切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果（證據(jù)等級1），但需更為謹(jǐn)慎的術(shù)前評估，設(shè)計細(xì)致的手術(shù)方案，須充分考慮聯(lián)合消融、肝動脈化療栓塞治療（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）、放療及全身治療等方法以提高手術(shù)切除療效。局部消融是作為手術(shù)切除之外的另一種根治性治療選擇。其最佳適應(yīng)證：單個腫瘤直徑≤5 cm；或腫瘤結(jié)節(jié)不超過3個、最大腫瘤直徑≤3 cm；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者（證據(jù)等級1）。新版規(guī)范適當(dāng)擴大了局部消融肝癌的適應(yīng)證，對單個較大（＞5 cm）的肝癌（Ib期）可采取局部消融和/或聯(lián)合TACE的治療手段。對于不能手術(shù)切除的直徑3～7 cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可聯(lián)合TACE（證據(jù)等級1）。局部消融方法有多種，如射頻、微波、冷凍消融及無水酒精等，應(yīng)當(dāng)根據(jù)各消融技術(shù)的優(yōu)勢，結(jié)合腫瘤的大小及位置選擇最適合的局部消融方法。

圖3 中國肝癌臨床分期及治療路線[3]Figure 3 Hepatocellular carcinoma staging system and treatment allocation in China[3]

第二，推薦了現(xiàn)階段肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)。肝移植作為肝癌根治性治療手段之一，盡管國內(nèi)已有多家單位和學(xué)者陸續(xù)提出了不同的肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)，但尚未統(tǒng)一，仍須多中心協(xié)作研究以獲得高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。經(jīng)專家組充分討論，新版規(guī)范推薦采用美國加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）標(biāo)準(zhǔn)作為現(xiàn)階段我國肝癌肝移植的標(biāo)準(zhǔn)，因此新版規(guī)范對腫瘤數(shù)目≥4 個（IIb期）的治療選擇中未列入肝移植。

第三，系統(tǒng)治療時間前移。新版規(guī)范關(guān)于肝癌的全身治療中仍然將分子靶向藥物索拉非尼列為首位，明確指出：迄今為止，索拉非尼仍然是惟一獲循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最高，且得到批準(zhǔn)治療晚期肝癌的分子靶向藥物，可用于肝功能Child A、B級的患者（證據(jù)等級1），而且將全身治療如索拉非尼等提前到IIb期（腫瘤數(shù)目≥4個）。

第四，增加禁忌應(yīng)用TACE的腎功能障礙標(biāo)準(zhǔn)。TACE被認(rèn)為是肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一（證據(jù)等級1），多作為手術(shù)治療和消融治療以及放療的聯(lián)合治療手段應(yīng)用。新版規(guī)范在介入治療禁忌證中增加了腎功能障礙標(biāo)準(zhǔn)，即肌酐＞2 mg/dl或者肌酐清除率＜30 ml/min的患者禁忌應(yīng)用TACE。

第五，肯定了晚期肝癌的放射治療效果。不管是外放射治療，還是放射性粒子植入的內(nèi)放射治療，新版規(guī)范中指出放療對伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的IIIa期、IIIb期肝癌可改善癥狀，延長生存期。

第六，引入循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，重視局部加局部治療和局部聯(lián)合全身治療。

5 新版診療規(guī)范明確指出了全身治療的療效評估標(biāo)準(zhǔn)

對于化療患者，仍然采用Recist 1.1標(biāo)準(zhǔn)，可同時參考血清學(xué)腫瘤標(biāo)記（AFP）以及腫瘤壞死程度的變化，一般在治療期間每6～8周進(jìn)行影像學(xué)評估，同時通過動態(tài)觀察患者的癥狀、體征及治療相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行綜合評估。鑒于索拉非尼、TACE治療很少能改變腫瘤大小，故建議采用以腫瘤血管生成和密度改變?yōu)榛A(chǔ)的修改后實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（mRecist標(biāo)準(zhǔn)）。mRecist標(biāo)準(zhǔn)是以“存活腫瘤”為對象，能夠更加客觀地評估索拉非尼、TACE治療的療效。對于免疫治療的評價，可參照irRC（immune-related response criteria）標(biāo)準(zhǔn)。

6 總 結(jié)

以最高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，以已發(fā)表的重要文獻(xiàn)為依據(jù)，更新修訂、精煉突出重要的以及新的診療相關(guān)內(nèi)容，與國際接軌，形成具有中國特色的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》，其出臺有非常重要的現(xiàn)實意義，相信在新版規(guī)范的指引下，各種治療方法的應(yīng)用將更加規(guī)范，局部加局部治療和局部聯(lián)合分子靶向藥物為首的全身治療將不斷發(fā)展。但是肝癌診治的真實世界仍面臨種種挑戰(zhàn)，肝癌的精準(zhǔn)治療仍有待突破，免疫治療已進(jìn)入精確、聯(lián)合、多樣化的時代，如何根據(jù)患者的具體病情，制定最佳的個體化治療方案仍須要在新規(guī)范的基礎(chǔ)上不斷總結(jié)臨床經(jīng)驗，開展多中心的隨機對照臨床和基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步完善肝癌診療規(guī)范。靶向藥物聯(lián)合免疫治療或?qū)⒊蔀槲磥碇委熗砥诟伟┑姆较颉?/p>

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（2017-08-14收稿 2017-08-20修回）

（本文編輯 閆晶晶）

Diagnosis and treatment guidelines for hepatocellular carcinoma(2017 Edition): an update and interpretation

WANG Chun-ping, REN Bo, LU Yin-ying, HUANG Jia-gan, LI Yin-yin, ZENG Zhen, YANG Bin, GAO Xu-dong, YANG Yong-ping*Center of Therapeutic Research for Hepatocellular Carcinoma, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China

The National Health and Family Planning Commission of the People's Republic of China published evidencebased clinical practice guidelines on diagnosis, treatment and management of hepatocellular carcinoma (V2017) in June 2017. In this guidelines, the diagnosis, staging, and treatment of hepatocellular carcinoma are updated. This article briefly describes and interprets only new or changed recommendations.

carcinoma, hepatocellular; diagnosis; treatment; standard

R735.7

A

1007-8134(2017)04-0193-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.04.003

首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣課題（Z161100000516173）；院長基金課題（YNKT2010003）

100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院肝臟腫瘤診療與研究中心（王春平、陸蔭英、黃加干、李因茵、曾珍、楊斌、高旭東、楊永平），麻醉科（任波）

楊永平，E-mail： yongpingyang@hotmail.com

*Corresponding author, E-mail： yongpingyang@hotmail.com