腦卒中后疲勞與缺血性腦卒中患者血清白介素1β、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸水平及預(yù)后的相關(guān)性研究

李 欣，張彥紅，聶拴鎖，戴巧英，袁世君，申秀香，桂艷紅，席愛(ài)萍，許巖麗

·論著·

腦卒中后疲勞與缺血性腦卒中患者血清白介素1β、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸水平及預(yù)后的相關(guān)性研究

李 欣1，張彥紅2，聶拴鎖1，戴巧英1，袁世君1，申秀香3，桂艷紅1，席愛(ài)萍4，許巖麗4

背景目前有關(guān)細(xì)胞因子與腦卒中后疲勞相關(guān)性的研究報(bào)道較多，但尚無(wú)定論；腦卒中后疲勞對(duì)腦卒中患者運(yùn)動(dòng)能力及生活質(zhì)量有一定影響，但其對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響研究較少。目的探討腦卒中后疲勞與缺血性腦卒中患者血清白介素1β(IL-1β)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)水平及預(yù)后的相關(guān)性。方法選取2013—2015年邯鄲市第一醫(yī)院收治的缺血性腦卒中患者100例，常規(guī)治療2周后，根據(jù)疲勞嚴(yán)重度量表(FSS)評(píng)分將所有患者分為疲勞組(FSS評(píng)分≥4分，n=38)和非疲勞組(FSS評(píng)分<4分，n=62)。比較兩組患者入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，F(xiàn)SS評(píng)分與缺血性腦卒中患者血清IL-1β、CRP、Hcy水平的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析；隨訪1年，采用改良Rankin量表(mRS)、工具性日常生活活動(dòng)能力量表(IADL)評(píng)估兩組患者長(zhǎng)期預(yù)后。結(jié)果疲勞組患者空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及血清IL-1β、CRP、Hcy水平高于非疲勞組(P<0.05)；兩組患者高密度脂蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，F(xiàn)SS評(píng)分與缺血性腦卒中患者血清IL-1β(r=0.524)、CRP(r=0.328)、Hcy(r=0.412)水平呈正相關(guān)(P<0.05)。隨訪1年，疲勞組患者mRS評(píng)分和IADL評(píng)分高于非疲勞組(P<0.05)。結(jié)論腦卒中后疲勞可能與缺血性腦卒中患者血清IL-1β、CRP、Hcy水平升高有關(guān)，且腦卒中后疲勞會(huì)對(duì)缺血性腦卒中患者長(zhǎng)期預(yù)后產(chǎn)生不利影響。

腦卒中后疲勞；白介素1β；C反應(yīng)蛋白質(zhì)；同型半胱氨酸；預(yù)后

腦卒中后疲勞是腦卒中患者常見(jiàn)的癥狀之一，其發(fā)生率為30%～78%[1-2]。臨床研究顯示，約59.5%的患者認(rèn)為乏力是腦卒中后最壞的癥狀之一[3]，腦卒中后疲勞與生活質(zhì)量降低有關(guān)[4]，也可能與高病死率有關(guān)[5]，分析其原因主要如下：在最佳康復(fù)期內(nèi)，很多患者由于疲勞感而影響康復(fù)訓(xùn)練效果，嚴(yán)重者甚至影響其日常生活自理能力、疾病進(jìn)展及病死率。目前，雖有大量有關(guān)細(xì)胞因子與腦卒中后疲勞關(guān)系的研究報(bào)道，但尚無(wú)定論；腦卒中后疲勞對(duì)腦卒中患者運(yùn)動(dòng)能力及生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，但其與長(zhǎng)期預(yù)后關(guān)系的研究報(bào)道較少。本研究旨在探討腦卒中后疲勞與缺血性腦卒中患者血清白介素1β(interleukin-1beta，IL-1β)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平及長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系，為腦卒中后疲勞患者的發(fā)生機(jī)制研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013—2015年邯鄲市第一醫(yī)院收治的缺血性腦卒中患者100例，均經(jīng)顱腦CT或MRI檢查確診。其中男61例，女39例；年齡51～76歲，平均年齡(65.2±9.2)歲；平均體質(zhì)指數(shù)(26.4±4.2)kg/m2；病變部位：基底核58例，其他部位42例；吸煙46例，飲酒57例。常規(guī)治療2周后，根據(jù)疲勞嚴(yán)重度量表(FSS)評(píng)分將所有患者分為疲勞組(FSS評(píng)分≥4分，n=38)和非疲勞組(FSS評(píng)分<4分，n=62)。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、病變部位、吸煙率、飲酒率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率及冠心病發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)，具有可比性。所有患者自愿參加本研究并配合治療。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次發(fā)?。?2)發(fā)病后24 h內(nèi)入院；(3)年齡<80歲；(4)上肢和下肢肌力均≥3級(jí)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙、視覺(jué)障礙、溝通障礙者；(2)合并嚴(yán)重肝腎功能及造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)原發(fā)性疾病者；(3)合并嚴(yán)重心力衰竭、肺功能障礙者；(4)合并腫瘤者。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者入院時(shí)一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)；隨訪1年，采用改良Rankin量表(mRS)、工具性日常生活活動(dòng)能力量表(IADL)評(píng)估兩組患者長(zhǎng)期預(yù)后。

1.3.1 一般資料 一般資料包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、病變部位、吸煙、飲酒及高血壓、糖尿病、冠心病發(fā)生情況等。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 采用光反射技術(shù)檢測(cè)空腹血糖，所用儀器為羅氏血糖儀；采用全自動(dòng)生化分析儀自動(dòng)檢測(cè)血脂指標(biāo)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清IL-1β和Hcy水平；采用免疫比濁法檢測(cè)血清CRP水平，所用儀器為美國(guó)貝克曼免疫化學(xué)系統(tǒng)。

1.3.3 mRS mRS是一種評(píng)估患者神經(jīng)功能的簡(jiǎn)化量表，0分：無(wú)神經(jīng)功能障礙，日常生活正常；1分：有極輕微神經(jīng)功能障礙，但不影響患者日常生活；2分：有輕度神經(jīng)功能障礙，影響患者日常生活但能自理；3分：有中度神經(jīng)功能障礙，需要一些幫助，但能自己行走；4分：有中重度神經(jīng)功能障礙，沒(méi)有幫助不能行走和自理，靠輪椅行走；5分：臥床不起，失禁，完全不能自理，需長(zhǎng)期護(hù)理；6分：死亡。

1.3.4 IADL IADL是一種評(píng)估患者功能狀態(tài)的量表，包括打電話、購(gòu)物、備餐、做家務(wù)、洗衣、使用交通工具、服藥和自理經(jīng)濟(jì)8項(xiàng)內(nèi)容，1分為自己完全可以做、 2分為有些困難、3分為需要幫助 、4分為根本無(wú)法做，單項(xiàng)評(píng)分1分為正常、2～4分為功能下降，2項(xiàng)或2項(xiàng)以上評(píng)分≥3分為功能障礙。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 疲勞組患者空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及血清IL-1β、CRP、Hcy水平高于非疲勞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者高密度脂蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

2.2 相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，F(xiàn)SS評(píng)分與缺血性腦卒中患者血清IL-1β(r=0.524)、CRP(r=0.328)、Hcy(r=0.412)水平呈正相關(guān)(P<0.05)。

2.3 兩組患者mRS評(píng)分和IADL評(píng)分比較 隨訪1年，疲勞組患者mRS評(píng)分和IADL評(píng)分高于非疲勞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

Table3ComparisonofmRSscoreandIADLscorebetweenthetwogroupsafter1-yearfollow-up

組別例數(shù)mRS評(píng)分IADL評(píng)分非疲勞組622.36±0.4517.26±5.05疲勞組383.24±0.7521.43±6.54t值7.3423.577P值<0.0010.001

注：mRS=改良Rankin量表，IADL=工具性日常生活活動(dòng)能力量表

3 討論

腦卒中后客觀或主觀疲勞發(fā)生率為30%～78%，輕微腦卒中患者卒中后疲勞發(fā)生率約為30%[1-2]，且可以持續(xù)1年或更長(zhǎng)時(shí)間，其特點(diǎn)與普通疲勞不同，休息后疲勞不能緩解[6]。臨床研究顯示，腦卒中后疲勞的危險(xiǎn)因素較多，包括年齡、性別、殘疾、抑郁、超重、飲酒或睡眠呼吸暫停綜合征等[7-8]，其主要治療措施包括運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、認(rèn)知療法、抗抑郁治療等。INGLES等[9]于1999年首次對(duì)腦卒中后疲勞進(jìn)行了系統(tǒng)研究。近年研究表明，腦卒中后疲勞與腦卒中患者預(yù)后及生活質(zhì)量密切相關(guān)[10]，且腦卒中后疲勞對(duì)腦卒中患者的危害是持久的、巨大的，故探究腦卒中后疲勞發(fā)生機(jī)制刻不容緩。雖然國(guó)內(nèi)有關(guān)腦卒中后疲勞的研究開(kāi)展已久，但主要集中在腦卒中臨床特征及臨床相關(guān)因素方面，很少涉及細(xì)胞因子方面。本課題組從細(xì)胞因子方面考慮，旨在探討腦卒中后疲勞與缺血性腦卒中患者血清IL-1β、CRP、Hcy水平及預(yù)后的關(guān)系。

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為t值

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較±s)

注：IL-1β=白介素1β，CRP=C反應(yīng)蛋白，Hcy=同型半胱氨酸

IL-1β為趨化因子家族的一種細(xì)胞因子，其在傳遞信息、激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、炎性反應(yīng)及介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞活化、增殖、分化中發(fā)揮著重要作用[11-12]。本研究結(jié)果顯示，疲勞組患者血清IL-1β水平高于非疲勞組，且FSS評(píng)分與缺血性腦卒中患者血清IL-1β水平呈正相關(guān)，提示腦卒中后疲勞的發(fā)生與血清IL-1β水平升高有關(guān)。

腦卒中后腦缺血缺氧導(dǎo)致神經(jīng)元壞死及活性氧自由基產(chǎn)生，促使炎性細(xì)胞大量激活，CRP等炎性遞質(zhì)釋放入血后可觸發(fā)一系列炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致全身性炎性反應(yīng)，CRP等炎性遞質(zhì)直接或間接參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[13]。同時(shí)，CRP作為一種炎性標(biāo)志物，在多種疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可能發(fā)揮著重要作用，如急性腦梗死[14]、感染性疾病[15-16]、腫瘤[17-18]等。高建國(guó)等[19]研究顯示，CRP異常腦梗死患者神經(jīng)功能缺損程度(NDS)評(píng)分改善程度低于CRP正常腦梗死患者，且CRP異常腦梗死患者中預(yù)后無(wú)變化和死亡者所占比例高于CRP正常腦梗死患者(P<0.01)，提示CRP可作為臨床評(píng)估腦梗死嚴(yán)重程度和預(yù)后的一個(gè)重要生物學(xué)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，疲勞組患者血清CRP水平高于非疲勞組，且FSS評(píng)分與缺血性腦卒中患者血清CRP水平呈正相關(guān)，提示腦卒中后疲勞的發(fā)生與血清CRP水平升高有關(guān)。CRP作為腦卒中患者的一種臨床指標(biāo)，除對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展及結(jié)局具有預(yù)測(cè)作用外，還可預(yù)測(cè)疲勞的發(fā)生，故對(duì)血清CRP水平升高的腦卒中患者應(yīng)加以重視[20-21]。

Hcy早在1969年就被假設(shè)能參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，之后大量流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，血清Hcy水平與腦卒中發(fā)病率呈正相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析支持血漿Hcy水平與腦卒中關(guān)聯(lián)的可能性，Hcy每升高5 mmol/L則導(dǎo)致卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%，Hcy每降低3 mmol/L則導(dǎo)致卒中風(fēng)險(xiǎn)降低24%[22]。ANKOLEKAR等[23]通過(guò)研究109例發(fā)生缺血性腦卒中的亞洲年輕人發(fā)現(xiàn)，Hcy水平升高與缺血性腦卒中有關(guān)〔OR=5.17，95%CI(1.96，13.63)，P=0.001〕。本研究結(jié)果顯示，疲勞組患者血清Hcy水平高于非疲勞組，且FSS評(píng)分與缺血性腦卒中患者血清Hcy水平呈正相關(guān)，提示腦卒中后疲勞的發(fā)生與血清Hcy水平升高有關(guān)。分析Hcy導(dǎo)致腦卒中后疲勞的機(jī)制可能如下：(1)Hcy的興奮性毒性：Hcy與N-甲基-D-天冬氨酸受體結(jié)合可引起鈣離子大量?jī)?nèi)流，導(dǎo)致鈣超載、細(xì)胞代謝障礙、功能受損[24]；(2)氧化應(yīng)激：高水平Hcy能減少抗氧化劑含量，增加氧自由基含量，進(jìn)而損傷細(xì)胞能量代謝[25]；(3)損傷血管：Hcy可促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇氧化，導(dǎo)致血管壁增厚、血管舒縮功能紊亂，促進(jìn)腦動(dòng)脈硬化，損傷認(rèn)知功能[26]；(4)抑制甲基化：Hcy水平升高可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)S-腺苷半胱氨酸增加，引起磷酸化P-tau蛋白增多，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元功能損傷[27-28]。

還有研究顯示，腦卒中后疲勞患者白介素1、腫瘤壞死因子α、白介素6等生物學(xué)因子發(fā)生改變，分析其原因可能為上述致炎性因子激活下丘腦-垂體-腎上腺素軸及減弱神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的清除作用，從而導(dǎo)致疲勞[29]。近年研究表明，多種細(xì)胞因子與腦卒中后疲勞患者的預(yù)后密切相關(guān)[30]。本研究隨訪1年觀察兩組患者長(zhǎng)期預(yù)后，結(jié)果顯示，疲勞組患者mRS評(píng)分和IADL評(píng)分高于非疲勞組，提示腦卒中后疲勞可影響缺血性腦卒中患者的長(zhǎng)期預(yù)后。

綜上所述，腦卒中后疲勞可能與缺血性腦卒中患者血清IL-1β、CRP、Hcy水平升高有關(guān)，且腦卒中后疲勞會(huì)對(duì)缺血性腦卒中患者長(zhǎng)期預(yù)后產(chǎn)生不利影響。但本研究為單中心研究，且樣本量較小、觀察指標(biāo)較少，未能明確血清IL-1β、CRP、Hcy水平與腦卒中后疲勞的因果關(guān)系，今后還需進(jìn)行多中心前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：李欣、席愛(ài)萍、許巖麗進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；張彥紅、聶拴鎖進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；戴巧英、袁世君、申秀香、桂艷紅進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析、結(jié)果分析與解釋、撰寫(xiě)論文及中英文的修訂；席愛(ài)萍、許巖麗負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制、審校及對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：謝武英)

CorrelationsofPost-strokeFatiguewithSerumLevelsofIL-1β，CRPandHomocysteine，andPrognosisinPatientswithIschemicStroke

LIXin1，ZHANGYan-hong2，NIEShuan-suo1，DAIQiao-ying1，YUANShi-jun1，SHENXiu-xiang3，GUIYan-hong1，XIAi-ping4，XUYan-li4

1.TheFirstHospitalofHandan，Handan056002，China2.TheTraditionalChineseMedicineHospitalofHandan，Handan056001，China3.TheFourthHospitalofHandan，Handan056200，China4.MedicalCollege，HebeiUniversityofEngineering，Handan056002，China

Correspondingauthor：XUYan-li，E-mail：xuyanli@vip.sina.com

BackgroundAlthough there are a lot of research reports about correlation between cytokines and post-stroke fatigue at present，but it is inconclusive；post-stroke fatigue can affect the motor ability and quality of life to some extent，but reports about its impact on long-term prognosis is infrequent.ObjectiveTo investigate the correlations of post-stroke fatigue with serum levels of IL-1β，CRP and homocysteine，and prognosis in patients with ischemic stroke.MethodsA total of 100 patients with ischemic stroke were selected in the First Hospital of Handan from 2013 to 2015，after 2 weeks of conventional treatment，all of the patients were divided into A group(with post-stroke fatigue and FSS score equal or over 4，n=38) and B group(without post-stroke fatigue and with FSS score less than 4，n=62)according to FSS score.Laboratory examination results at admission were compared between the two groups，Pearson correlation was used to analyze the correlations of FSS score with serum levels of IL-1β，CRP and homocysteine；all of the patients were followed up for 1 year，and long-term prognosis was evaluated by mRS and IADL.ResultsFPG，TC，TG，LDL，serum levels of IL-1β，CRP and homocysteine of A group were statistically significantly higher than those of B group(P<0.05)；while no statistically significant differences of HDL was found between the two groups(P>0.05).Pearson correlation analysis results showed that，F(xiàn)SS score was positively correlated with serum levels of IL-1β(r=0.524)，CRP(r=0.328)and homocysteine(r=0.412)in patients with ischemic stroke，respectively(P<0.05).After 1-year follow-up，mRS score and IADL score of A group were statistically significantly higher than those of B group(P<0.05).ConclusionPost-stroke fatigue is significantly correlated with serum level of IL-1β，of CRP，of homocysteine in patients with ischemic stroke，respectively，and it may adversely affect the long-term prognosis.

Post-stroke fatigue；Interleukin 1 beta；C-reactive protein；Homocysteine；Prognosis

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81373095)；河北省衛(wèi)生計(jì)生委2016年醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃(20160053)

許巖麗，E-mail：xuyanli@vip.sina.com

R 743.314

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.08.004

2017-06-13；

2017-08-16)

【編者按】 據(jù)2016中國(guó)腦卒中大會(huì)暨第六屆全國(guó)心腦血管病論壇發(fā)布，我國(guó)腦卒中發(fā)病率正以每年增長(zhǎng)8.7%的速度升高，且發(fā)病人群呈年輕化趨勢(shì)，應(yīng)引起廣泛關(guān)注和高度重視。腦卒中后疲勞是腦卒中患者常見(jiàn)癥狀之一，可導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低。目前，有關(guān)腦卒中后疲勞的影響因素及其對(duì)患者短期預(yù)后影響的研究報(bào)道較多，但其對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后等的研究報(bào)道則較少。李欣等所在課題組研究表明，腦卒中后疲勞可能與缺血性腦卒中患者血清白介素1β、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸水平升高有關(guān)，且腦卒中后疲勞會(huì)對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后產(chǎn)生不利影響，有一定參考價(jià)值，敬請(qǐng)關(guān)注！

1.056002河北省邯鄲市第一醫(yī)院

2.056001河北省邯鄲市中醫(yī)院

3.056200河北省邯鄲市第四醫(yī)院

4.056002河北省邯鄲市，河北工程大學(xué)醫(yī)學(xué)院

李欣，張彥紅，聶拴鎖，等.腦卒中后疲勞與缺血性腦卒中患者血清白介素1β、C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸水平及預(yù)后的相關(guān)性研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(8)：15-19.[www.syxnf.net]

LI X，ZHANG Y H，NIE S S，et al.Correlations of post-stroke fatigue with serum levels of IL-1β，CRP and homocysteine，and prognosis in patients with ischemic stroke[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(8)：15-19.