不同炎性因子對重癥急性胰腺炎的預(yù)測價值研究

張紅松，馮 芳，付麗彬，齊 艷，蔡紅燕

·論著·

不同炎性因子對重癥急性胰腺炎的預(yù)測價值研究

張紅松*，馮 芳，付麗彬，齊 艷，蔡紅燕

目的探討不同炎性因子對重癥急性胰腺炎(SAP)的預(yù)測價值。方法本研究采用前瞻性觀察性研究方法。選取于2014年6月—2016年10月收住蘭州大學(xué)第二醫(yī)院外科重癥監(jiān)護(hù)病房(SICU)的并發(fā)器官功能障礙的急性胰腺炎(AP)患者40例。入科48 h根據(jù)患者是否持續(xù)存在器官功能障礙，將患者分為中重癥急性胰腺炎(MSAP)組27例和SAP組13例。比較兩組患者入科時的腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)及白介素10(IL-10)水平，采用Spearman秩相關(guān)分析、Logistic回歸分析篩選出能夠預(yù)測SAP的炎性因子，繪制受試者工作特征(ROC)曲線并尋找其最佳截斷點(diǎn)，比較其對SAP的預(yù)測價值。結(jié)果兩組患者入住SICU時，TNF-α、IL-6水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；IL-1、IL-8、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Spearman秩相關(guān)分析顯示，SAP與TNF-α、IL-6呈正相關(guān)(rs值分別為0.539、0.557，P<0.05)；與IL-1、IL-8、IL-10無相關(guān)性(rs值分別為0.303、0.284、-0.257，P>0.05)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，TNF-α、IL-6是SAP發(fā)生的影響因素〔OR(95%CI)分別為1.143(1.011，1.293)、1.084(1.014，1.158)，P<0.05〕。TNF-α、IL-6預(yù)測SAP的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.832(0.700，0.964)、0.843(0.684，1.000)，均較好地預(yù)測了SAP的發(fā)生(P<0.05)。TNF-α、IL-6的截斷點(diǎn)分別為141.7 pg/L、143.3 pg/L時預(yù)測SAP的靈敏度和特異度較高。結(jié)論收住ICU的AP患者早期檢測血漿中TNF-α與IL-6的水平，與其他炎性因子相比，可早期預(yù)測SAP的發(fā)生，為盡早采取措施保護(hù)器官功能提供了理論依據(jù)。

重癥急性胰腺炎；炎性因子；腫瘤壞死因子α；白細(xì)胞介素6；預(yù)測

張紅松，馮芳，付麗彬，等.不同炎性因子對重癥急性胰腺炎的預(yù)測價值研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(25)：3127-3131.[www.chinagp.net]

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急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)發(fā)病急，病情多變，易并發(fā)多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，死亡率高，是普外科與重癥醫(yī)學(xué)科的研究熱點(diǎn)[1-2]。隨著對AP基礎(chǔ)與臨床研究的深入，結(jié)合國際上AP的分級和分類系統(tǒng)[3]，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組頒布了《急性胰腺炎診治指南(2014)》[4]。該指南根據(jù)器官功能障礙持續(xù)的時間是否>48 h將AP分為中重癥急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)和重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。二者的病理生理及預(yù)后截然不同[5]，尋找合適的指標(biāo)盡快區(qū)分MSAP與SAP對臨床醫(yī)生極其重要。本研究通過比較MSAP和SAP患者收住ICU時各炎性因子的水平，探討不同炎性因子對SAP的預(yù)測價值，希望尋找到能夠預(yù)測SAP的炎性因子，為盡早干預(yù)治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取于2014年6月—2016年10月收住蘭州大學(xué)第二醫(yī)院外科重癥監(jiān)護(hù)病房(SICU)的并發(fā)器官功能障礙的AP患者40例。入科48 h根據(jù)患者是否持續(xù)存在器官功能障礙，將患者分為MSAP組27例和SAP組13例。納入標(biāo)準(zhǔn)：MSAP符合AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，Ranson評分≥3分，急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分≥8分，急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)(BISAP)評分≥3分，修正CT嚴(yán)重指數(shù)(MCTSI)評分≥4分，伴有一過性(≤48 h)的器官功能障礙。SAP符合AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，伴有持續(xù)性(>48 h)的器官功能障礙(單器官/多器官)，改良Marshall評分≥2分，余標(biāo)準(zhǔn)同MSAP[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲或>70歲；(2)慢性胰腺炎急性發(fā)作者；(3)AP合并慢性器官功能障礙或衰竭；(4)入住SICU 48 h內(nèi)死亡者；(5)患者或家屬不同意者。本研究方案符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)蘭州大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會審批通過，并獲得患者和家屬的知情同意。

1.2 研究方法 入選患者均給予禁食水、胃腸減壓、抑制胰腺外分泌、抑制胰酶活性、抗感染、補(bǔ)液等治療。同時根據(jù)器官功能障礙的程度選擇性給予血管活性藥物、機(jī)械輔助通氣、持續(xù)血液凈化、糾正凝血功能紊亂等支持治療。所有患者入科后即刻采集靜脈血5 ml，離心3 000 r/min，離心半徑為10 cm。10 min后分離血漿置于-70 ℃冰箱以備檢測。采用ELISA法測定腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、白介素10(IL-10)。同時采集血標(biāo)本行肝腎功能、電解質(zhì)檢測及動脈血?dú)夥治?，計算APACHEⅡ評分，并判斷患者是否有器官功能障礙及其程度。入科48 h根據(jù)患者是否持續(xù)存在器官功能障礙，將患者分為MSAP組與SAP組，比較兩組患者入科時各炎性因子的水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料的比較 兩組患者在入住SICU時，在性別、年齡、APACHEⅡ評分方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 兩組患者炎性因子水平的比較 兩組患者入住SICU時，TNF-α、IL-6水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；IL-1、IL-8、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.3 炎性因子與SAP的相關(guān)性分析Spearman秩相關(guān)分析顯示，SAP與TNF-α、IL-6呈正相關(guān)(rs值分別為0.539、0.557，P<0.05)；與IL-1、IL-8、IL-10無相關(guān)性(rs值分別為0.303、0.284、-0.257，P>0.05)。

2.4SAP發(fā)生影響因素的Logistic回歸分析 以是否發(fā)生SAP為因變量，以兩組間有差異的炎性因子為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，TNF-α、IL-6是SAP發(fā)生的影響因素(P<0.05，見表3)。

表1 兩組患者基線資料的比較

注：MSAP=中重癥急性胰腺炎，SAP=重癥急性胰腺炎，APACHEⅡ=急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ；a為χ2值，b為U值，c為t值

Table2LevelsoffiveinflammatorycytokinesofMSAPgroupcomparedwiththoseofSAPgroup

組別例數(shù)TNF-αIL-1IL-6IL-8IL-10MSAP組27136.8±8.231.1±1.8124.3±14.399.6±14.860.3±4.8SAP組13147.4±8.132.2±1.6145.6±17.6107.5±10.157.9±4.5t值-3.840-1.884-4.084-1.7431.515P值0.0350.067<0.0010.0890.138

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-1=白介素1，IL-6=白介素6，IL-8=白介素8，IL-10=白介素10

表3 SAP發(fā)生影響因素的Logistic回歸分析

Table3 Logistic regression analysis of the inflammatory cytokines associated with SAP

炎性因子b值SEWaldχ2值P值OR(95%CI)TNF-α0.1340.0634.5410.0331.143(1.011,1.293)IL-60.0810.0345.6750.0171.084(1.014,1.158)

2.5 TNF-α、IL-6的ROC曲線 TNF-α、IL-6的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.832(0.700，0.964)、0.843(0.684，1.000)，均較好地預(yù)測了SAP的發(fā)生(P<0.05，見圖1)。

2.6 TNF-α、IL-6預(yù)測SAP的最佳截斷點(diǎn)分析 TNF-α、IL-6的最佳截斷點(diǎn)分別為141.7 pg/L、143.3 pg/L，預(yù)測SAP的靈敏度和特異度較高(見表4)。

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-6=白介素6，SAP=重癥急性胰腺炎，ROC曲線=受試者工作特征曲線

圖1 TNF-α、IL-6預(yù)測SAP的ROC曲線

Figure1 ROC curves of TNF-α and IL-6 in the prediction of SAP

表4 TNF-α、IL-6預(yù)測SAP的最佳截斷點(diǎn)分析

Table4 Optimal cut-off value of TNF-α and IL-6 in the prediction of SAP

炎性因子截斷點(diǎn)(pg/L)約登指數(shù)靈敏度(%)特異度(%)TNF-α141.70.54776.977.8IL-6143.30.73276.996.3

3 討論

SAP是SICU常見的急危重癥，占AP的15%～20%，因胰腺出血、壞死和自溶，出現(xiàn)胰酶消化自身組織，繼而有強(qiáng)烈的局部與全身性爆發(fā)性炎性反應(yīng)，胰腺血管受損栓塞，胰腺壞死，繼發(fā)感染，多器官受損，除腹痛、腹膜刺激征等癥狀外，可出現(xiàn)循環(huán)障礙、高熱、黃疸、少尿、腹脹、腸麻痹以及皮下瘀點(diǎn)、瘀斑[8-9]，病死率高達(dá)10%～30%[10]，合并MODS則病死率高達(dá)30%～50%[11]。近年來AP的基礎(chǔ)研究有了新的認(rèn)識，使臨床處理與決策也發(fā)生了相應(yīng)的變化。2014年中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組也修訂了2007版指南，推出了《急性胰腺炎診治指南(2014)》[4]。該指南依據(jù)國際最新進(jìn)展，將AP按照病情嚴(yán)重程度分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)、MSAP、SAP。MSAP與SAP的主要區(qū)別是器官功能障礙持續(xù)的時間是否>48 h，因此這兩型在發(fā)病后入住ICU時不能區(qū)分。但如何早期預(yù)測AP的分型對臨床把握病情、采取適宜的治療措施及評估預(yù)后極為重要。故本研究以臨床需求為出發(fā)點(diǎn)，探討不同炎性因子對SAP的預(yù)測價值。

SAP發(fā)病機(jī)制是一個復(fù)雜的、多因素參與的病理生理過程，至今未完全闡明[12]。早期提出的“自身消化學(xué)說”[13]已不能全面闡明AP的發(fā)病機(jī)制及其復(fù)雜的病理生理過程。近年的研究提出了許多新學(xué)說。RINDERKNECHT[14]早期提出的SAP“白細(xì)胞過度激活”假說和后來提出的SAP是一種系統(tǒng)性全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)[15]的概念均認(rèn)為異常激活的胰酶在損傷胰腺的同時，也導(dǎo)致了炎性細(xì)胞中炎性因子的“瀑布級聯(lián)反應(yīng)”，加劇了促炎與抗炎細(xì)胞因子失衡，促發(fā)了全身過度炎性反應(yīng)，并最終導(dǎo)致多臟器衰竭[16-18]。炎性因子是引起SAP發(fā)生SIRS的強(qiáng)效遞質(zhì)，但在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中，不同細(xì)胞因子促炎性反應(yīng)的權(quán)重如何有待商榷。本研究結(jié)果顯示：入住SICU時，SAP組的TNF-α與IL-6水平高于MSAP組，而IL-1、IL-8、IL-10水平兩組無差異；Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，SAP與TNF-α、IL-6呈正相關(guān)，而與IL-1、IL-8、IL-10無相關(guān)性。因此本研究得出TNF-α、IL-6是促進(jìn)SAP發(fā)生、發(fā)展的主要炎性遞質(zhì)的結(jié)論。

TNF-α由活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生，是聯(lián)系特異性免疫和炎性反應(yīng)的重要因子，參與粒細(xì)胞的過度激活[19]。TNF-α誘導(dǎo)AP的可能機(jī)制為：(1)TNF-α可直接損傷胰管細(xì)胞，產(chǎn)生微血栓，導(dǎo)致腺泡缺血、出血、壞死、炎癥、水腫；(2)TNF-α與胰酶協(xié)同參與炎性細(xì)胞的刺激與激活；(3)高水平的TNF-α使內(nèi)皮黏連分子表達(dá)增強(qiáng)并聚集炎性細(xì)胞，促使粒細(xì)胞吞噬、脫顆粒、產(chǎn)生氧自由基和溶酶體酶、彈力蛋白酶等，導(dǎo)致細(xì)胞代謝紊亂及MODS；(4)TNF-α參與粒細(xì)胞過度激活，使炎性細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放其他炎性遞質(zhì)，產(chǎn)生細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)，促成SIRS 加重胰腺損害[20]。IL-6主要由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放，其誘導(dǎo)AP的機(jī)制為：(1)對血管內(nèi)皮細(xì)胞及炎性細(xì)胞具有直接的激活和毒性作用；(2)誘導(dǎo)急性期蛋白的合成、放大全身炎性反應(yīng)造成相關(guān)組織細(xì)胞的損害[21]。本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示，TNF-α、IL-6是SAP發(fā)生的影響因素。TNF-α、IL-6的AUC分別為0.832(0.700，0.964)、0.843(0.684，1.000)；當(dāng)二者截斷點(diǎn)分別為141.7 pg/L、143.3 pg/L時，有較高的靈敏度與特異度。說明TNF-α與IL-6是早期預(yù)測SAP、評價AP嚴(yán)重程度的最有用的炎性因子，可以根據(jù)TNF-α與IL-6水平為患者制定合理的診療方案。

綜上所述，收住ICU的AP患者早期檢測血漿中TNF-α與IL-6的水平，與其他炎性因子相比，可早期預(yù)測SAP的發(fā)生，為盡早采取措施保護(hù)器官功能提供了理論依據(jù)。但是，本研究樣本量較少，結(jié)論仍需多中心、大樣本的研究證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：張紅松負(fù)責(zé)試驗(yàn)設(shè)計、撰寫論文；馮芳、付麗彬負(fù)責(zé)試驗(yàn)實(shí)施、評估、資料收集；齊艷、蔡紅燕負(fù)責(zé)質(zhì)量控制。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：閆行敏)

PredictiveValueofInflammatoryCytokinesinSevereAcutePancreatitis

ZHANGHong-song*,FENGFang,FULi-bin，QIYan，CAIHong-yan

SICU,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030,China

*Correspondingauthor:ZHANGHong-song,Chiefphysician,Associateprofessor;E-mail:jijiuyish@163.com

ObjectiveTo investigate the predictive value of inflammatory cytokines in severe acute pancreatitis(SAP).MethodsA prospective observational study was conducted in Lanzhou University Second Hospital.The participants were 40 cases of acute pancreatitis(AP) with organ dysfunction admitted in the Surgical Intensive Care Unit(SICU) of the hospital from June 2014 to October 2016.Of them,27 cases with organ dysfunction within 48 h after SICU admission were assigned to the moderate to severe acute pancreatitis (MSAP) group,and other 13 cases with organ dysfunction more than 48 h after SICU admission were assigned to the severe acute pancreatitis(SAP) group.We compared the concentrations of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α),interleukin 1 (IL-1),interleukin 6 (IL-6),interleukin 8 (IL-8) and interleukin 10 (IL-10) measured on SICU admission between the groups.We selected the inflammatory cytokines associated with SAP from the above inflammatory cytokines by using analyses with Spearman′s rank correlation and Logistic regression models and compared the predictive value of them in SAP based on analyzing their ROC curves and cut-off values for the prediction of SAP.ResultsThe levels of TNF-α and IL-6 measured on SICU admission differed significantly between the groups(P<0.05),while those of IL-1,IL-8 and IL-10 did not(P>0.05).Analysis with Spearman′s rank correlation found that,levels of TNF-α had a positive correlation with SAP(rs=0.539,P<0.05);levels of IL-6 were positively correlated with SAP(rs=0.557,P<0.05);but no correlation was found between SAP and levels of IL-1,IL-8 and IL-10(rs=0.303,P>0.05;rs=0.284,P>0.05;rs=-0.257,P>0.05,respectively).The analysis with Logistic regression models demonstrated that,levels of TNF-α and IL-6 were found to have predictive value for SAP 〔OR=1.143,95%CI(1.011,1.293)，P<0.05；OR=1.084，95%CI(1.014,1.158),P<0.05,respectively〕.Both TNF-α and IL-6 had good performance in the prediction of SAP proved by the area under the ROC curve (AUC) 〔0.832(0.700，0.964),P<0.05;0.843(0.684，1.000),P<0.05,respectively〕.For predicting SAP,the optimal cut-off value of TNF-α and IL-6 was 141.7 pg/L,143.3 pg/L,respectively with maximized sensitivity and specificity.ConclusionThe levels of plasma TNF-α and IL-6 measured early in ICU patients with AP have values in the prediction of SAP,while those of other inflammatory cytokines do not,which provides a theoretical basis for taking measures to protect the patients′ organ function as soon as possible.

Severe acute pancreatitis;Inflammatory cytokines;Tumor necrosis factor-α;Interleukin-6;Forecasting

甘肅省蘭州市城關(guān)區(qū)科技計劃項(xiàng)目(2015-3-7)

R 576.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.25.013

2017-02-10；

2017-05-25)

730030 甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)一科

*通信作者：張紅松，主任醫(yī)師，副教授；E-mail：jijiuyish@163.com