腎透明細(xì)胞癌與表觀遺傳學(xué)

郭倚天,陳明

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué) 附屬中大醫(yī)院，江蘇 南京 210009)

腎透明細(xì)胞癌與表觀遺傳學(xué)

郭倚天1,陳明2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué) 附屬中大醫(yī)院，江蘇 南京 210009)

腎透明細(xì)胞癌是常見的具有基因及表觀遺傳學(xué)變異的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤。本文作者綜述了腎透明細(xì)胞癌表觀遺傳學(xué)特征包括DNA甲基化、組蛋白修飾、微小RNA和最近發(fā)現(xiàn)的長鏈非編碼RNA的研究成果。這些表觀遺傳學(xué)特點(diǎn)可以用于腎透明細(xì)胞癌的早期診斷、患者預(yù)后評估及靶向治療。隨著高通量測序的廣泛應(yīng)用，腎透明細(xì)胞癌的表觀遺傳學(xué)變化可以獲得更精準(zhǔn)的確定，并為其研究與治療提供新的導(dǎo)向。

DNA甲基化； 組蛋白修飾； 非編碼RNA； 腎透明細(xì)胞癌; 綜述

美國2016年預(yù)計約有62 700例腎癌患者，且約有14 240例腎癌患者死亡[1]。腎癌最常見的類型是腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma, RCC)，70%～80%RCC診斷為腎透明細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma, ccRCC)。RCC近年來在中國的發(fā)病率也呈現(xiàn)明顯上升趨勢[2]。

1 DNA甲基化和ccRCC

1.1 DNA甲基化和ccRCC的發(fā)生

DNA甲基化包括啟動子區(qū)內(nèi)CpG島的超甲基化及基因主體的甲基化。這些因素可導(dǎo)致抑癌基因失活及原癌基因激活。家族性和近70%的散發(fā)性ccRCC是由體細(xì)胞突變、雜合性缺失或啟動子超甲基化導(dǎo)致的Von Hippel- Lindau(VHL)基因表達(dá)異常導(dǎo)致的[4]。VHL異常可導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia- inducible factors, HIFs)的積累并促進(jìn)ccRCC的血管生成及發(fā)生[5- 6]。ccRCC中抑癌基因的失活主要是因啟動子甲基化而非基因突變，即使VHL的失活只表現(xiàn)在約15%的散發(fā)性ccRCC中。研究發(fā)現(xiàn)RASSF1、PITX2、CDH13、hs3st2、TWIST1、TAL1、TUSC3位點(diǎn)在VHL野生型散發(fā)ccRCC中比家族性ccRCC表現(xiàn)出更頻繁的甲基化[7]，可能表明DNA甲基化與ccRCC的發(fā)生相關(guān)。

許多基因包括CDH1、APAF1、COL1A1、DKK2、DKK3、SFRP1、SFRP4、SFRP5、WIF、PCDH17、TCF21在ccRCC中常出現(xiàn)甲基化(50%)，而在配對的正常腎組織中呈無甲基化或較少的甲基化(<10%)[8- 10]，這些基因參與了腫瘤的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡、血管生成、黏附和侵襲。最近一項比較38例RCC和9例正常腎組織中CpG島甲基化的研究顯示，55個基因僅在ccRCC呈甲基化。進(jìn)一步的功能研究揭示了8個新的潛在抑癌基因，包括OVOL1、DLEC1、BMP4、SST、TMPRSS2、TM6SF1、SLC34A2和COL1A2。其中，OVOL1的表觀遺傳沉默可促進(jìn)原癌基因c- myc的表達(dá)[11]。

對5- 氮- 2- 脫氧胞苷處理過的ccRCC進(jìn)行高密度微陣列基因表達(dá)分析顯示，一些原發(fā)腫瘤中的基因在去甲基化后重新表達(dá)，BNC1、COL14A1、CST6、Pdlim4、SFRP1基因都表現(xiàn)出頻繁(>30%)的啟動子區(qū)的甲基化并與轉(zhuǎn)錄沉默相關(guān)，體外試驗[10]證明了其抑癌作用。通過甲基化DNA免疫共沉淀結(jié)合全基因組表達(dá)譜芯片分析ccRCC基因組甲基化模式[12]顯示，ATP5G2、PCDH8、CORO6、KLHL35、QPCT、SCUBE3、ZSCAN18、CCDC8和FBN2基因在ccRCC中表現(xiàn)頻繁的基因甲基化和啟動子甲基化，導(dǎo)致它們的表達(dá)水平明顯降低。

一些異常的超甲基化的區(qū)域包括AP2a、AHR、HAIRY、ARNT和HIF1轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)與RCC組織缺氧信號通路相關(guān)[13]。

1.2 DNA甲基化與ccRCC的預(yù)后

具有陽性GpG島甲基子表型的FAM150A、GRM6、ZNF540、ZFP42、ZNF154、RIMS4、PCDHAC1、KHDRBS2、ASCL2、KCNQ1、PRAC、WNT3A、TRH、FAM78A、ZNF671、SLC13A5和NKX6- 2基因的ccRCC,呈現(xiàn)更差的預(yù)后及更強(qiáng)的腫瘤侵襲性[14]。抑癌/癌基因增強(qiáng)子的甲基化對患者的生存也具有較好的預(yù)測作用[13]。

一般來說，村民由于環(huán)境和有關(guān)條件所限，在眼界、市場意識、環(huán)境意識等方面存在一定局限性，在機(jī)遇面前容易懷疑和觀望，容易被動接受和跟風(fēng)，在村民眼里，能夠獲得利益、自己能夠得到好處才是他們是否去做一件事情的判斷標(biāo)準(zhǔn)。閑置農(nóng)宅旅游開發(fā)對村民來說是新事物，開發(fā)過程中會存在困難和風(fēng)險，村干部則是這個過程中的標(biāo)桿和核心人物，起帶頭作用，村干部說的話做的事對村民更有說服力，村干部做好了，村干部受益了，才會對村民產(chǎn)生示范效應(yīng)，村民才會更多地相信合作社、加入農(nóng)宅合作社。

1.3 DNA甲基化與ccRCC的分子診斷

一些甲基化的DNA啟動子存在于血清、外周血和尿中，提示了血液及體液中甲基化DNA在早期無創(chuàng)診斷ccRCC的可能性[8,15]。例如，RASSF1A(RAS相關(guān)區(qū)域家族成員1A)甲基化的啟動子在ccRCC患者血清中的表達(dá)[16]以及甲基化的KILLIN(一種新的p53調(diào)控的靠近PTEN的抑癌基因)和LINE- 1在外周血中的含量[17- 18]，明顯高于良性腫瘤患者和健康對照組。

2 ccRCC中的組蛋白修飾

染色質(zhì)是DNA、組蛋白和非組蛋白凝聚成的一種高度復(fù)雜的核蛋白。N- 末端特定殘端的組蛋白修飾包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化和類泛素化。一般乙?；瘜?dǎo)致轉(zhuǎn)錄激活，并與更開放的染色質(zhì)構(gòu)象有關(guān)，而其甲基化的轉(zhuǎn)錄作用取決于受影響的殘端以及甲基化程度。

組蛋白脫乙酰酶(histone deacetylase, HDACs)、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferases, HATs)、組蛋白甲基化酶(histone methyltransferases, HMTs)和最近發(fā)現(xiàn)的組蛋白去甲基化酶(histone demethylases, HDMTs)可調(diào)控細(xì)胞增殖、血管生成、缺氧誘導(dǎo)和細(xì)胞周期。這些酶在ccRCC中顯著降低。逆轉(zhuǎn)這些酶的表觀遺傳修飾作用來重新活化抑癌基因或抑制癌基因可抑制腫瘤生長、進(jìn)展。

2.1 組蛋白修飾和ccRCC的發(fā)生

HIF亞型與組蛋白修飾有關(guān)酶相關(guān)。HDAC4和HIF- 1α之間的相互作用可以防止HIF- α被蛋白酶體降解[19]。JARID1C是一種編碼靶向HIF的組蛋白H3K4去甲基化酶，在RCC中存在突變(3%)，被認(rèn)為是非VHL突變腫瘤的抑癌基因[20]。JMJD1A是缺氧情況下由HIF2α所誘導(dǎo)的一種HMT且在RCC中呈過表達(dá)。SETD2是ccRCC的抑癌基因，編碼位于靠近VHL基因的廣泛缺失(約90%)的3p位點(diǎn)的組蛋白H3K36甲基轉(zhuǎn)移酶[21]。SETD2基因截斷突變(3%～8%)與RCC腫瘤樣本中VHL基因突變[22]、缺氧因子誘導(dǎo)和染色質(zhì)重塑蛋白PBRM1表達(dá)下降以及更高的核分級有關(guān)[23]。這些結(jié)果表明，組蛋白修飾酶在VHL基因突變或缺失的RCC中發(fā)揮重要作用。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial- to- mesenchymal transition, EMT)在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。抑制HDACs可以抑制TGF- β誘導(dǎo)的EMT[24]，HDACs通過調(diào)節(jié)pRB和p53影響細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡。

果蠅zeste基因增強(qiáng)子同源物2(enhancer of zeste homolog 2, EZH2)可通過向組蛋白H3賴氨酸27添加3個甲基團(tuán)發(fā)揮HMT作用。H3K27的三甲基化導(dǎo)致染色質(zhì)濃縮并介導(dǎo)抑癌基因的表觀沉默。EZH2基因可能通過抑制E- cadherin促進(jìn)RCC細(xì)胞的遷移和侵襲[25]。miR- 101是EZH2基因表達(dá)的負(fù)調(diào)控因子[26]。

2.2 組蛋白修飾和ccRCC的預(yù)后

組蛋白H4乙?；脚cccRCC的核分級和病理分期呈負(fù)相關(guān)，而低組蛋白H3乙?；脚c全身轉(zhuǎn)移和腫瘤進(jìn)展相關(guān)。此外，低水平組蛋白H3的18位賴氨酸乙?；cRCC進(jìn)展密切相關(guān)，且可獨(dú)立地預(yù)測腫瘤進(jìn)展并與RCC術(shù)后較差的預(yù)后相關(guān)[27]。

RCC腫瘤標(biāo)本中較低水平的組蛋白H3賴氨酸4甲基化與更高的病理分期和較高的Fuhrman核分級以及更低的無進(jìn)展生存期和腫瘤特異性生存率相關(guān)，因此可用于預(yù)測RCC的不良預(yù)后[28- 29]。組蛋白H3賴氨酸9甲基化水平在RCC患者中也有一定預(yù)后意義，它的甲基化水平與RCC核分級、腫瘤位置和Ki67及p53表達(dá)水平有關(guān)，是RCC預(yù)后較差的重要預(yù)測因子[27]。組蛋白H3賴氨酸27較低的甲基化水平與更高的病理分期、較高的Fuhrman分級、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和血管浸潤有關(guān)。此外，一個單因素分析提示無進(jìn)展生存期短的患者具有較低的組蛋白H3賴氨酸27甲基化水平[30]。

3 miRNAs和ccRCC

miRNAs通過表觀遺傳機(jī)制調(diào)節(jié)基因表達(dá)[31]。miRNAs的5’端6至8個核苷酸是可決定3’端非翻譯區(qū)與靶mRNA相互作用特異性的區(qū)域，從而導(dǎo)致mRNA的翻譯和(或)降解的抑制[32- 33]。腫瘤中高表達(dá)的miRNAs可通過下調(diào)抑癌基因發(fā)揮癌基因的作用。

3.1 miRNAs與腫瘤的發(fā)生

miR- 17- 5p、miR- 224、miR- 200家族、miR106a/b、miR- 21、miR- 221、miR- 199a和miR- 214已明確在ccRCC的形成中起重要作用。其靶點(diǎn)包括VHL- HIF通路、HIF/HIF轉(zhuǎn)錄因子、血管內(nèi)皮生長因子、血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、PI3K/Akt下游、Ras/Raf/MEK/ERK通路和mTOR通路。同一個miRNA可沿相同的路徑控制多個靶點(diǎn)，多個miRNAs可有相同的靶點(diǎn)，即使細(xì)微的變化也可能對這些miRNAs的調(diào)控途徑造成重大影響。

3.2 miRNAs與ccRCC的分子診斷

miRNAs在體液中穩(wěn)定且高度豐富，從壞死或凋亡的細(xì)胞釋放后進(jìn)入循環(huán)。一些miRNAs包裹在外泌體內(nèi)，可抵抗RNA酶并在血液中持續(xù)存在，因此血miRNAs檢測可能是一種簡單快速的預(yù)測腫瘤的方式[34- 35]。miR- 210是早期診斷ccRCC的潛在生物標(biāo)志物，由于VHL- HIF通路的激活，同腫瘤組織中表達(dá)類似，血清miR- 210水平在RCC患者中顯著升高[36]。另一項研究發(fā)現(xiàn)RCC患者血清中miR- 378水平增加，miR- 451水平降低。兩種miRNAs綜合用于RCC診斷的特異性為81%，敏感性為83%[37]。Wang等[38]發(fā)現(xiàn),血清中3個顯著升高的miRNAs(mir- 193a- 3p，mir- 362和miR- 572)和2個明顯下降的miRNAs(mir- 28- 5p和miR- 378)可以區(qū)別Ⅰ期RCC組織及其對照組，表明這些miRNAs可被用于RCC的早期診斷。

尿miRNAs分析是泌尿系腫瘤的早期診斷的方法之一[39]，但有關(guān)研究仍舊有限，尿miRNAs水平可維持穩(wěn)定[40]。miR- 15a在其他腫瘤中表達(dá)量低，在ccRCC組織及患者尿液中表達(dá)量高，這種現(xiàn)象在其他泌尿系統(tǒng)腫瘤和尿路炎癥中并無發(fā)現(xiàn)，表明miR- 15a可能是一個潛在ccRCC標(biāo)志物[41]。一些miRNAs如miR- 425、miR- 136、miR- 335、miR- 340和mir- 320可能是新的標(biāo)志物[42]。

3.3 miRNAs與ccRCC的預(yù)后

miRNAs的異常表達(dá)常與較差的預(yù)后相關(guān)，miR- 21高表達(dá)在多種癌癥包括RCC中是較差預(yù)后的標(biāo)志[43]。此外，miR- 21/10b比率是無轉(zhuǎn)移ccRCC預(yù)后的一個獨(dú)立指標(biāo)[44]。抑癌miRNAs研究表明,miR- 497、miR- 23b- 27b集群與RCC更高的分級及更短的總生存期有關(guān)[45- 46]。miR- 210的高表達(dá)也是預(yù)后差的標(biāo)志之一[47]，而另一項研究卻呈現(xiàn)相反的結(jié)果[48]。

mir- 501在RCC中呈差異表達(dá),它的高表達(dá)預(yù)示更差的預(yù)后[49]。同樣，miR- 126也呈差異表達(dá)，但其低表達(dá)與預(yù)后差相關(guān)，高表達(dá)提示RCC患者具有顯著較長的無病生存期[50]。

miR- 122在ccRCC組織原發(fā)灶高表達(dá)，在轉(zhuǎn)移灶低表達(dá)。mir- 514在原發(fā)灶低表達(dá)，并在轉(zhuǎn)移灶進(jìn)一步低表達(dá)。這些miRNAs的改變與復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著相關(guān)，且mir- 514是ccRCC患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素[51]。

4 長鏈非編碼RNA和ccRCC的發(fā)生發(fā)展

長鏈非編碼RNA(long non- coding RNAs, lncRNAs)是長度大于200個核苷酸的非編碼RNA。lncRNAs的差異表達(dá)具有組織特異性，并在細(xì)胞增殖、凋亡中發(fā)揮作用[52]。見表1。

表1 ccRCC中異常表達(dá)的lncRNAs及其靶點(diǎn)、預(yù)后

Tab 1 lncRNAs abnormally expressed in ccRCC and their targets and prognosis

表達(dá)水平lncRNA靶點(diǎn)/通路預(yù)后參考文獻(xiàn)上調(diào)MALAT1EZH2差53，54HOTAIRAgo2差55，56SPRY4?IT1-差57下調(diào)GAS5-差58CADM1?AS1-差59

5 ccRCC的表觀遺傳學(xué)與靶向治療

ccRCC中靶向VEGF的藥物包括貝伐單抗聯(lián)合干擾素、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和阿西替尼。另一個ccRCC治療靶點(diǎn)是mTOR通路，如應(yīng)用替西羅莫司和依維莫司[60]。抑制HDACs和逆轉(zhuǎn)抑癌基因啟動子甲基化是一種新的治療方法，一些新的藥物可作為單藥或與硼替佐米、西羅莫司、干擾素和IL- 2等聯(lián)用發(fā)揮作用。此外，去甲基化藥物如阿扎胞苷和地西他濱在治療ccRCC中也有一定效果。

總之，表觀遺傳改變調(diào)控RCC的形成和進(jìn)展的研究仍處于起步階段。對ccRCC表觀遺傳學(xué)調(diào)控改變的基因及通路的進(jìn)一步研究,可能會促進(jìn)新的ccRCC的診斷和預(yù)后工具的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展。長遠(yuǎn)來看，表觀遺傳學(xué)可能為RCC提供除標(biāo)準(zhǔn)治療方案以外的全新療法。

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2016- 12- 08

2017- 04- 28

國家自然科學(xué)基金資助項目(81370849)

郭倚天(1992-)，男，陜西西安人，醫(yī)學(xué)碩士。E- mail:guotian.3366@163.com

陳明 E- mail:mingchenseu@126.com

郭倚天,陳明.腎透明細(xì)胞癌與表觀遺傳學(xué)[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2017，36(4)：651- 656.

R737.11

A

1671- 6264(2017)04- 0651- 06

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.04.032