溫陽益氣中藥輔助腹腔熱灌注方案治療晚期卵巢癌繼發(fā)腹腔積液療效觀察

陳淑卿華育暉

（1.浙江省杭州市腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310002；2.浙江省杭州市第一人民醫(yī)院，浙江 杭州310002）

溫陽益氣中藥輔助腹腔熱灌注方案治療晚期卵巢癌繼發(fā)腹腔積液療效觀察

陳淑卿1華育暉2

（1.浙江省杭州市腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310002；2.浙江省杭州市第一人民醫(yī)院，浙江 杭州310002）

目的 觀察溫陽益氣中藥輔助腹腔熱灌注方案治療晚期卵巢癌繼發(fā)腹腔積液臨床療效。方法 研究對象選取晚期卵巢癌繼發(fā)腹腔積液患者共100例，隨機(jī)分為對照組與中醫(yī)組，各50例，分別給予腹腔熱灌注單用和與溫陽益氣中藥聯(lián)用治療；比較兩組患者疾病緩解率，遠(yuǎn)期生存率，治療前后腹水量、KPS評分、腹水腫瘤細(xì)胞凋亡率、T淋巴細(xì)胞亞群、營養(yǎng)指標(biāo)水平及毒副作用發(fā)生率等。結(jié)果 中醫(yī)組患者疾病緩解率和遠(yuǎn)期生存率均顯著高于對照組（P<0.05）；中醫(yī)組患者治療后1周、1個月及2個月腹水量均顯著少于對照組、治療前（P<0.05）；中醫(yī)組患者治療后KPS評分和腹水腫瘤細(xì)胞凋亡率均顯著高于對照組、治療前（P<0.05）；中醫(yī)組患者治療后T淋巴細(xì)胞亞群水平均顯著優(yōu)于對照組、治療前（P<0.05）；中醫(yī)組患者治療后營養(yǎng)指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對照組、治療前（P<0.05）；同時兩組患者毒副作用發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論溫陽益氣中藥輔助腹腔熱灌注方案治療晚期卵巢癌繼發(fā)腹腔積液可有效控制病情進(jìn)展，提高生存率，改善日常生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，且未導(dǎo)致嚴(yán)重毒副作用發(fā)生。

中醫(yī)藥 卵巢癌 腹腔積液 療效 安全性

世界范圍內(nèi)卵巢癌發(fā)病率和發(fā)病人數(shù)均呈逐年增高趨勢，目前已居于女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第3位，而死亡率更高居第1位［1］。流行病學(xué)報(bào)道顯示，約60%～80%卵巢癌患者初次診斷已進(jìn)入晚期，其中超過50%合并腹腔積液；此類患者往往合并惡心嘔吐、腹痛腹脹及食欲下降等癥狀，如不及時治療可誘發(fā)心肺功能障礙甚至危及生命［2］。腹腔熱灌注是西醫(yī)治療惡性腹腔積液常用手段之一，可在一定程度上控制病情進(jìn)展，改善臨床癥狀體征；但大量臨床報(bào)道顯示，患者行腹腔熱灌注治療后療效存在較明顯個體差異［3］。近年來中醫(yī)藥以其整體調(diào)理、多靶點(diǎn)干預(yù)等優(yōu)勢在惡性腫瘤繼發(fā)腹腔積液臨床治療獲得廣泛應(yīng)用［4］。本次研究以筆者所在醫(yī)院近年來收治的晚期卵巢癌繼發(fā)腹腔積液患者共100例作為研究對象，分為中醫(yī)組與對照組，分別給予腹腔熱灌注單用和與溫陽益氣中藥聯(lián)用治療，觀察溫陽益氣中藥輔助腹腔熱灌注方案治療晚期卵巢癌繼發(fā)腹腔積液臨床療效，并探討其機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)及病理活檢診斷卵巢癌；TNM分期Ⅲ～Ⅳ期［5］；腹腔積液經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢查符合惡性腫瘤繼發(fā)；符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》陽虛證中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)；KPS評分≥60分；預(yù)計(jì)生存時間超過2個月；研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他疾病引起腹腔積液者；有全身及腹腔灌注化療史者；合并重度腹腔粘連者；合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；重要臟器功能障礙者；精神系統(tǒng)疾病者；臨床資料不全者。

1.2 臨床資料 選取筆者所在醫(yī)院2014年9月至2016年9月接診晚期卵巢癌繼發(fā)腹腔積液患者共100例，隨機(jī)分為對照組和中醫(yī)組，各50例；對照組年齡54～72歲，平均（66.35±5.96）歲；依據(jù)TNM分期劃分，Ⅲ期31例，Ⅳ期19例；依據(jù)病理診斷分型劃分，漿液性腺癌23例，黏液性腺癌20例，透明細(xì)胞癌7例；根據(jù)腹水嚴(yán)重程度劃分，中度37例，重度13例。中醫(yī)組年齡55～74歲，平均（66.52±6.01）歲；依據(jù)TNM分期劃分，Ⅲ期34例，Ⅳ期16例；依據(jù)病理診斷分型劃分，漿液性腺癌26例，黏液性腺癌19例，透明細(xì)胞癌5例；根據(jù)腹水嚴(yán)重程度劃分，中度35例，重度15例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.3 治療方法 對照組患者給予腹腔熱灌注單用治療，灌注藥物成分包括順鉑100 mg加入0.9%氯化鈉注射液50 mL，加熱至43～45℃后注入腹腔進(jìn)行循環(huán)，每3小時1次，連用2 d，5 d再行下一次灌注，以2周為1療程，共行4個療程；中醫(yī)組患者則在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)用溫陽益氣中藥治療，組方包括茯苓20 g，生姜15 g，附子15 g，白術(shù)15 g及白芍15 g。每劑加水300 mL煎至100 mL，每日1劑，早晚頓服，療程同對照組。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄患者隨訪1年和3年生存例數(shù)，計(jì)算百分比；腹水量測量采用GE公司生產(chǎn) Logic7型超聲診斷儀，觀察時間點(diǎn)為治療前、治療后1周、1個月及2個月；采用KPS量表評分進(jìn)行日常生活質(zhì)量水平評價［5］；采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行腹水腫瘤細(xì)胞凋亡率和T淋巴細(xì)胞亞群水平檢測；其中T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)包括CD3+，CD4+，CD8+及CD4+/CD8+等；營養(yǎng)指標(biāo)包括Alb和PA，檢測儀器采用Roche公司生產(chǎn)COBAS c311型全自動生化分析儀；依據(jù)WHO腫瘤化療藥物毒副作用分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行安全性評價［5］，包括骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)及肝功能損傷。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)［5］擬定。完全緩解：腹腔積液消失且持續(xù)4周及以上。部分緩解：腹腔積液較基礎(chǔ)量減少50%以上且持續(xù)4周以上。未緩解：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以百分比（%）表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者疾病緩解率比較 見表1。中醫(yī)組患者疾病緩解率顯著高于對照組（P<0.05）。

表1 兩組患者疾病緩解率比較（n）

2.2 兩組患者遠(yuǎn)期生存率比較 見表2。中醫(yī)組患者遠(yuǎn)期生存率顯著高于對照組（P<0.05）。

表2 兩組患者遠(yuǎn)期生存率比較n（%）

2.3 兩組患者治療前后腹水量比較 見表3。中醫(yī)組患者治療后1周、1個月及2個月腹水量均顯著少于對照組、治療前（P<0.05）。

表3 兩組患者治療前后腹水量比較（mL，±s）

表3 兩組患者治療前后腹水量比較（mL，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別 治療后1個月治療后2個月中醫(yī)組 377.78±64.85*△162.65±28.09*△對照組 509.86±89.91*374.88±46.62*治療前 治療后1周1147.17±207.81 519.12±110.07*△1156.75±210.45 733.05±139.83*n 50 50

2.4 兩組患者治療前后KPS評分和腹水腫瘤細(xì)胞凋亡率比較 見表4。中醫(yī)組患者治療后KPS評分和腹水腫瘤細(xì)胞凋亡率均顯著高于對照組、治療前 （P< 0.05）。

2.5 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較見表5。中醫(yī)組患者治療后T淋巴細(xì)胞亞群水平均顯著優(yōu)于對照組、治療前（P<0.05）。

表4 兩組治療前后KPS評分和腹水細(xì)胞凋亡水平比較（±s）

表4 兩組治療前后KPS評分和腹水細(xì)胞凋亡水平比較（±s）

組 別 時 間 KPS評分（分） 腹水細(xì)胞凋亡（%）中醫(yī)組 治療前 63.89±5.42 2.69±0.62（n＝50） 治療后 78.94±9.38*△7.28±1.41*△對照組 治療前 64.26±5.49 2.75±0.65（n＝50） 治療后 70.22±7.70*5.41±0.96*

表5 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（%，±s）

表5 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（%，±s）

組別 時間CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+中醫(yī)組 治療前（n＝50）治療后對照組 治療前56.10±4.55 32.47±3.36 25.81±4.82 1.25±0.42 62.89±5.44*△40.87±5.24*△21.67±3.38*△1.89±0.65*△55.96±4.50 32.63±3.41 25.64±4.78 1.29±0.44（n＝50）治療后56.36±4.28 31.46±3.18 25.95±4.17 1.22±0.48

2.6 兩組患者治療前后營養(yǎng)指標(biāo)水平比較 見表6。中醫(yī)組患者治療后營養(yǎng)指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對照組、治療前（P<0.05）。

表6 兩組治療前后營養(yǎng)指標(biāo)水平比較（±s）

表6 兩組治療前后營養(yǎng)指標(biāo)水平比較（±s）

組 別 時間 Alb（g/L） PA（mg/L）中醫(yī)組 治療前 21.60±4.25 79.17±15.33（n＝50） 治療后 26.89±6.46*△140.87±35.94*△對照組 治療前 21.76±4.30 79.63±15.41（n＝50） 治療后 21.36±4.18 81.46±21.18

2.7 兩組患者毒副作用發(fā)生率比較 見表7。兩組患者毒副作用發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表7 兩組患者毒副作用發(fā)生率比較n（%）

3 討 論

卵巢癌患者腫瘤細(xì)胞腹膜種植轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腹腔積液發(fā)生主要原因，同時亦是病情進(jìn)展至晚期的重要特征［7］。對于癌性腹腔積液患者行腹腔熱灌注治療主要通過將化療與局部加熱結(jié)合，以有效控制癌細(xì)胞腹腔轉(zhuǎn)移［8］；有研究顯示，正常細(xì)胞與癌細(xì)胞間對于溫度敏感性存在較大差異，故通過對灌注化療藥物進(jìn)行加熱有助于提高化其對于積液和種植腫瘤細(xì)胞抑殺效應(yīng)［9］；同時熱療作用能夠增加癌細(xì)胞膜通透性，提高化療藥物進(jìn)入量，這對于提高細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)效果和改善臨床預(yù)后具有重要意義［10］；此外腹腔內(nèi)熱灌注還能夠抑制腹腔積液內(nèi)腫瘤細(xì)胞耐藥基因表達(dá)水平［11］。但單純腹腔內(nèi)熱灌注治療對于癌性腹腔積液病情改善效果一般，難以滿足臨床治療需要［12］。

中醫(yī)認(rèn)為濕寒之邪為卵巢癌發(fā)病之根本［13］；寒濕邪毒蘊(yùn)積日久易致機(jī)體陽氣虧虛，而患者行手術(shù)及放化療治療后則陽氣耗損日重，久之脾運(yùn)失健，腎水失制，陰毒內(nèi)盛則陽氣難以為繼［14-15］。故中醫(yī)治療晚期卵巢癌繼發(fā)腹腔積液當(dāng)以溫陽利水、健脾散寒為主。本次研究所用溫陽益氣中藥組方中，茯苓利濕益氣，生姜散寒解表，附子溫腎助陽，白術(shù)健脾行氣，而白芍則補(bǔ)血止痛，諸藥合用可共奏補(bǔ)腎行水、益氣利濕之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，黃芪提取物可顯著提高細(xì)胞免疫功能，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群水平，在改善化療耐受性方面作用確切［16］；五味子具有降低腎臟電解質(zhì)重吸收作用，促進(jìn)排尿及改善蛋白代謝狀態(tài)等作用［17］；而苦參堿成分則能夠顯著降低腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖速率，刺激腫瘤細(xì)胞凋亡，并有助于降低機(jī)體對于多種炎性細(xì)胞因子敏感性［18］。

本次研究結(jié)果中，中醫(yī)組患者疾病緩解率和遠(yuǎn)期生存率均顯著高于對照組；中醫(yī)組患者治療后1周、1個月及2個月腹水量均顯著少于對照組、治療前；中醫(yī)組患者治療后KPS評分和腹水腫瘤細(xì)胞凋亡率均顯著高于對照組、治療前，證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療晚期卵巢癌繼發(fā)腹腔積液有助于延緩病情進(jìn)展，促進(jìn)腹水消退，提高遠(yuǎn)期生存率及改善日常生活質(zhì)量。中醫(yī)組患者治療后T淋巴細(xì)胞亞群水平均顯著優(yōu)于對照組、治療前；中醫(yī)組患者治療后營養(yǎng)指標(biāo)水平均顯著優(yōu)于對照組、治療前，表明中藥方劑輔助用于晚期卵巢癌繼發(fā)腹腔積液在調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群水平，改善機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)方面優(yōu)勢明顯；同時兩組患者毒副作用發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），則說明晚期卵巢癌繼發(fā)腹腔積液加用溫陽益氣中藥并未導(dǎo)致毒副作用增加，安全性符合臨床治療需要。

綜上所述，溫陽益氣中藥輔助腹腔熱灌注方案治療晚期卵巢癌繼發(fā)腹腔積液可有效控制病情進(jìn)展，提高生存率，改善日常生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，且未導(dǎo)致嚴(yán)重毒副作用發(fā)生。

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2017-03-21）