磷酸奧司他韋聯(lián)合抗病毒口服液治療甲型H1N1流感的臨床觀察

劉 紅 徐瑞芳

（上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院，上海 201199）

磷酸奧司他韋聯(lián)合抗病毒口服液治療甲型H1N1流感的臨床觀察

劉 紅 徐瑞芳

（上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院，上海 201199）

目的 對磷酸奧司他韋聯(lián)合抗病毒口服液治療甲型H1N1流感（風(fēng)熱證）的臨床療效及安全性進行研究及判定，并探討其機制。方法 將患者120例按隨機分為對照組與治療組，各60例，治療組給予患者磷酸奧司他韋聯(lián)合抗病毒口服液治療，對照組給予患者單用抗病毒口服液治療，并對比兩組患者第3日、5日的體溫恢復(fù)率，臨床癥狀積分改善率、流感病毒轉(zhuǎn)陰率及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 觀察組甲型H1N1流感風(fēng)熱證患者的3 d、5 d的體溫恢復(fù)率，臨床癥狀積分改善率、流感病毒轉(zhuǎn)陰率均高于對照組（P<0.05），觀察組治療后血清白細(xì)胞介素-4（IL-4）、γ干擾素（IFN-γ）及IFN-γ/IL-4水平改善情況均明顯優(yōu)于對照組；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 磷酸奧司他韋治療甲型H1N1流感聯(lián)合抗病毒口服液治療臨床療效顯著，不良反應(yīng)小，甲流病毒抗原轉(zhuǎn)陰率高。

甲型H1N1 磷酸奧司他韋 H1N1流感 風(fēng)熱證

甲型H1N1流感為甲型H1N1病毒所致的急性呼吸道病變，甲型H1N1流感主要含有人流感、禽流感及豬流感3類流感的DNA片段，具有較高的傳染率，并且早期征狀與普通感冒相似，臨床中較難分辨。甲型H1N1流感對患者的身體健康造成嚴(yán)重的負(fù)面影響［1］。流感大流行的干預(yù)措施可分為藥物性和非藥物性干預(yù)措施。藥物性干預(yù)措施包括疫苗和抗病毒藥物，特異性高，干預(yù)效果好，但數(shù)量有限，覆蓋面小，特別是對于資源匱乏的國家，實現(xiàn)難度大；非藥物性干預(yù)措施包括隔離、檢疫、社會隔離、旅行措施、健康教育等，特異性和干預(yù)效果相對較弱，但易于實現(xiàn)，覆蓋面廣，也是阻止疫情蔓延的有效途徑。盡管目前該病毒對奧司他韋和扎那米韋較為敏感，但全球很多國家存在抗病毒藥物濫用的現(xiàn)象，增加了病毒耐藥性產(chǎn)生的機會。本研究旨在探討磷酸奧司他韋聯(lián)合抗病毒口服液治療甲型H1N1流感風(fēng)熱證的臨床療效及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 甲型流感診斷標(biāo)準(zhǔn)為急性發(fā)熱 （體溫≥100下，37.8℃），急性呼吸道癥狀（流涕，喉痛或咳嗽），結(jié)合甲流抗原檢測和（或）病毒培養(yǎng)從而確診（H1N1）病毒感染源［2］。中醫(yī)辨證參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》有關(guān)感冒風(fēng)熱證［3］診斷標(biāo)準(zhǔn)確定診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；本次發(fā)熱后，體溫大于或等于37.5℃；年齡15～70歲；起病在48h以內(nèi)；自愿接受該藥治療，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)者；病例資料不完善者；合并其他臟器如肝、腎、心臟等較嚴(yán)重的原發(fā)性疾病患者；孕產(chǎn)婦。

1.2 臨床資料 將2015年10月至2016年10月本院收治的120例甲型H1N1流感風(fēng)熱證患者作為本次的研究對象。年齡21～58歲，中位年齡35歲。120例甲流患者中，癥狀均以發(fā)熱、咳嗽、頭痛、咽痛、全身酸痛等一系列臨床表現(xiàn)為主，有咽紅，扁桃體Ⅰ～Ⅱ度腫大80例；合并有雙肺呼吸音粗，但均未聞及干濕性啰音40例；X線檢查示胸片正常者105例，少許肺部感染15例。實驗室檢查結(jié)果示白細(xì)胞數(shù)≥4.0～10×109/L 110例，＜4.0×109/L 101例。120名患者均采鼻咽拭子，用甲流病毒抗原快速檢測法檢測，快速檢測實驗試劑為北京萬泰公司的Flu A抗原斑點ELISA試劑，嚴(yán)格按操作指南進行。在患者本人及家屬知情并允許的情況下采取信封式分組為對照組與觀察組各60例，觀察組男性37例，女性23例；年齡23～58歲，平均 （37.22± 4.31）歲。對照組男性39例，女性21例；年齡21～58歲，平均（36.51±4.18）歲。兩組甲型H1N1流感患者的基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 參照中國疾病預(yù)防控制中心制定的甲型H1N1流感診療方案（2009年試行版第2版）的治療指南［2］，兩組患者在入院后均給予維持機體內(nèi)電解質(zhì)及pH平衡的基礎(chǔ)治療。對照組給予磷酸奧司他韋［達菲；瑞士Roche Pharma（Schweiz）Ltd；規(guī)格為75 mg］75 mg口服，每日2次；抗病毒口服液（安徽東盛友邦制藥有限公司；藥物成分為板藍(lán)根、石膏、生地黃、知母、郁金、蘆根、廣藿香、連翹、菖蒲；規(guī)格10 mL×10支）1支口服，每日3次［4］。兩組療程均為5 d。

1.4 觀察指標(biāo) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］擬定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。1）體溫。體溫T≤37.3℃，且保持24 h或24 h以上為緩解。2）癥狀積分。癥狀積分根據(jù)文獻［5］標(biāo)準(zhǔn)評定，治療后癥狀積分為0且保持24 h或24 h以上視為癥狀積分改善。3）流感病毒轉(zhuǎn)陰率。分別于治療后第3、5日（每日1次）咽拭子甲型H1N1流感病毒核酸檢測［6］。4）生化指標(biāo)。檢測治療前后血清白細(xì)胞介素-4（IL-4）、γ干擾素（IFN-γ）及IFN-γ/IL-4水平。4）不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件。兩組甲型H1N1流感患者第3、5日的體溫恢復(fù)率，臨床積分、流感病毒轉(zhuǎn)陰率及不良反應(yīng)發(fā)生率為計數(shù)資料 （%表示，χ2檢驗）。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組體溫恢復(fù)、癥狀積分、流感病毒轉(zhuǎn)陰情況比較 見表1。觀察組甲型H1N1流感患者第3、5日的體溫恢復(fù)率、臨床癥狀改善率、流感病毒轉(zhuǎn)陰率均優(yōu)于對照組（P<0.05）。

表1 兩組體溫恢復(fù)、癥狀積分、流感病毒轉(zhuǎn)陰情況比較n（%）

2.2 兩組治療前后生化指標(biāo)比較 見表2。觀察組治療后血清IL-4、IFN-γ及IFN-γ/IL-4水平改善情況均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。

表2 兩組治療前后生化指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后生化指標(biāo)比較（±s）

組別 時間 IFN-γ/IL-4 IFN-γ（pg/mL） IL-4（pg/mL）觀察組治療前 3.51±1.09（n＝60）治療后 2.45±0.76△對照組治療前 3.54±1.80 26.47±10.17 5.88±0.74 9.66±1.36△4.85±0.33△22.12±10.95 5.29±0.53（n＝60）治療后 2.80±0.72 13.11±1.11 4.22±0.20

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表3。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表3 兩組甲型H1N1流感患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n）

3 討 論

甲型H1N1流感為甲型H1N1病毒侵襲呼吸道所致的傳染性疾病，甲型H1N1病毒表面為Ⅰ型血凝素及神經(jīng)氨酸酶構(gòu)成，其神經(jīng)氨酸酶可對游離的病毒進行堆積，從而作用于正常細(xì)胞，導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞被病毒侵蝕。咽痛、發(fā)熱、咳嗽及肌肉酸痛為該疾病的主要臨床表現(xiàn)［7］，當(dāng)患者確診為甲型H1N1病毒感染后應(yīng)當(dāng)立即給予相應(yīng)的治療，否則將導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果。世界衛(wèi)生組織推薦的抗病毒治療藥物為奧司他韋和扎拉米韋［8］在我國的儲備有限，受保存期限制，價格昂貴，且已發(fā)現(xiàn)耐奧司他韋的H1N1流感病毒株［9］。隨著社區(qū)爆發(fā)可能性的增加，耐藥風(fēng)險亦隨之增加，因此探索新的經(jīng)濟而有效的治療方法非常有必要。本病屬于中醫(yī)學(xué)“時行感冒”范疇，多突然暴發(fā)、迅速蔓延。因其強烈傳染性特點，屬于中醫(yī)學(xué)“疫病”范疇。本病以風(fēng)熱犯衛(wèi)證較多，其次為衛(wèi)氣同病證，風(fēng)寒外束證最少?！皽匦吧鲜?，首先犯肺”“溫邪則熱變最速，未傳心包，邪尚在肺，肺主氣，其和皮毛，故曰在表”。溫?zé)岫拘斑M犯人體途徑是口鼻或肌膚，熱毒之邪外襲，衛(wèi)氣被遏，與邪相抗?fàn)幑拾l(fā)熱、微惡寒、肺氣失宣，故咳嗽，熱毒爍津成痰，故見咳痰；溫?zé)岫拘把魟t咽痛；舌紅、苔黃、脈浮數(shù)均為溫?zé)岫拘扒忠u衛(wèi)表的表現(xiàn)。本研究以最為多發(fā)的風(fēng)熱證為觀察對象，探討中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢。

磷酸奧司他韋為奧司他韋活性代謝物的藥物前提，于機體內(nèi)產(chǎn)生奧司他韋羧酸鹽，為神經(jīng)氨酸酶抑制劑，可抑制感染細(xì)胞釋放病毒，從而降低了甲型H1N1流感病毒的擴散面積。相關(guān)研究表明，奧司他韋對神經(jīng)氨酸酶活性的抑制作用為普通藥物的3～5倍，奧司他韋于肝臟酯酶的催化作用下產(chǎn)生奧司他韋羧酸鹽［10-11］，從而與流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性位點進行結(jié)合，從而起到抑制病毒釋放的作用，結(jié)合抗病毒口服液（主要成分為板藍(lán)根、石膏、生地黃、知母、郁金、蘆根、廣藿香、連翹、菖蒲。諸藥合用可起抗病毒作用，其不良反應(yīng)較低［12］）抗病毒口服液具有芳香開竅、清熱祛濕、涼血解毒、瀉火退熱的功效。該口服液含有多種抗病毒成分，能抑制病毒在動物細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，對多種病毒有較強殺滅作用，對多種細(xì)菌等有明顯抑制作用，對以細(xì)菌和病毒感染的發(fā)熱、肺炎、上呼吸道感染、咽喉炎、禽流感等均具有很好的療效［13］，甲流抗原轉(zhuǎn)陰率更快。

Th1主要分泌IL-2、IFN-β、IFN-γ等，主要介導(dǎo)與細(xì)胞毒和局部炎癥有關(guān)的免疫應(yīng)答，參與細(xì)胞免疫與遲發(fā)性超敏性反應(yīng)的形成；Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等，可刺激B細(xì)胞增生并產(chǎn)生抗體，與體液免疫相關(guān)［14］。有研究表明，許多疾病的發(fā)生與Th1/ Th2類細(xì)胞失衡相關(guān)，通常將IFN-γ/IL-4作為Th1/ Th2類細(xì)胞的比值，用于評價機體免疫狀態(tài)［15-16］。本研究數(shù)據(jù)表明磷酸奧司他韋聯(lián)合抗病毒口服液能使患者增高的IFN-γ水平及IFN-γ/IL-4比值降低，逆轉(zhuǎn)Th1/Th2的失衡，減少機體的免疫炎癥損傷，從而減輕氣道炎癥，清除病原體。

本文研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組甲型H1N1流感患者第3日的體溫恢復(fù)率為66.67%，臨床癥狀消失率為80.00%、流感病毒轉(zhuǎn)陰率為86.67%，均優(yōu)于對照組，不僅如此，治療第5日的體溫恢復(fù)率、臨床癥狀消失率、流感病毒轉(zhuǎn)陰率亦優(yōu)于對照組，進一步說明了甲型H1N1流感患者聯(lián)合使用磷酸奧司他韋和抗病毒口服液治療可提高臨床療效。觀察組甲型H1N1流感患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%，對照組為5.35%，說明了給予甲型H1N1流感患者磷酸奧司他韋聯(lián)用抗病毒口服液治療的不良反應(yīng)少，安全性較高。

綜上所述，磷酸奧司他韋聯(lián)合聯(lián)用抗病毒口服液治療甲型H1N1流感的臨床療效顯著，且不良反應(yīng)小，安全性高。

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2017-03-17）