納米雄黃外用治療乳腺癌破潰創(chuàng)面的臨床觀察*

王海媚劉寨東

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011）

·臨床觀察·

納米雄黃外用治療乳腺癌破潰創(chuàng)面的臨床觀察*

王海媚1劉寨東2△

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011）

目的 觀察納米雄黃外用治療乳腺癌胸部破潰創(chuàng)面的效果并探討其機(jī)制，證實(shí)納米雄黃外用的安全性和有效性。方法 將乳腺癌胸部破潰創(chuàng)面患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及觀察組，兩組均行保乳術(shù)治療，術(shù)后給予化療及中藥支持治療，對(duì)照組30例常規(guī)清潔護(hù)理，以5%的環(huán)磷酰胺溶液清創(chuàng)后濕敷，隔日換藥1次；觀察組30例常規(guī)清潔換藥后外敷納米雄黃，隔日1次。比較兩組近遠(yuǎn)期臨床療效，治療期間的不良反應(yīng)及治療前后生存質(zhì)量及血清腫瘤標(biāo)志物水平。結(jié)果 觀察組總有效率為76.67%，顯著高于對(duì)照組的53.33%（P<0.05），觀察組治療后1年、2年生存率顯著高于對(duì)照組（P<0.01）。治療后兩組血清血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原153（CA153）、惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子（TSGF）水平均明顯降低（P<0.01），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組乳腺癌生存質(zhì)量測(cè)評(píng)量表（FACT-B）評(píng)分明顯高于治療前及對(duì)照組（P< 0.01）。結(jié)論 納米雄黃外用可提高對(duì)乳腺癌破潰創(chuàng)面的治療效果。

乳腺癌潰破創(chuàng)面 納米雄黃 外治法

乳腺癌患者常會(huì)出現(xiàn)胸部皮膚破損、流血、流水、潰膿等。乳腺癌胸部皮膚浸潤(rùn)破潰也是惡性腫瘤的急重性并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者破潰創(chuàng)面久不愈合，最終壞死組織易受各種雜菌及微生物的侵襲引起敗血癥、膿毒血癥，以及腫瘤迅速瘋長(zhǎng)導(dǎo)致死亡。其臨床表現(xiàn)為胸部皮膚腫瘤局部發(fā)生壞死感染，出現(xiàn)破潰，流血、潰膿，有很大的惡臭味道。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的化療、放療、激光等方法的應(yīng)用下來(lái)后，也會(huì)成為乳腺癌患者腫瘤破潰的原因之一。腫瘤潰破創(chuàng)面不但增加了患者的痛苦，而且增加了治療的難度。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道局部應(yīng)用甘磷酰芥、尿素等治療，其療效一般，毒性作用明顯，因此有必要尋找新的高效低毒的治療方法［1］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，雄黃具有抗腫瘤作用。國(guó)內(nèi)許多學(xué)者將含雄黃的復(fù)方制劑或單味雄黃用于治療血液系統(tǒng)腫瘤及部分實(shí)體瘤，尤其在治療惡性血液病以及肝癌、皮膚癌等實(shí)體瘤，顯示出較好的應(yīng)用前景。納米雄黃因其粒徑效應(yīng)和靶向性而呈現(xiàn)出比普通雄黃更為高效、低毒抗腫瘤作用。本研究觀察納米雄黃治療乳腺癌胸部破潰創(chuàng)面的臨床療效及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物水平的變化，并探討其機(jī)制。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 按照《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》［2］標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)實(shí)際情況制定。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡25～75歲；乳腺癌胸部皮膚浸潤(rùn)潰破；創(chuàng)面面積最大5 cm×5 cm，最小者1 cm×1 cm；均為外生型潰破創(chuàng)面，表面凹凸不平，可見(jiàn)膿液、腐肉、流血、流水，或伴有惡臭；近1個(gè)月無(wú)放療或化療史者；預(yù)期生存期＞3個(gè)月；Karnosky評(píng)分＞70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：非乳腺癌所致潰破者；過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)該藥過(guò)敏者；血常規(guī)檢測(cè)異常者；合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能異常者；合并其他嚴(yán)重疾病者等。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)研究批準(zhǔn)且所有納入患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 臨床資料 選取2013年5月至2016年10月本院收治的乳腺癌胸部皮膚破潰創(chuàng)面患者60例，均為女性。所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)檢查確診。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及觀察組各30例，對(duì)照組年齡25～75歲，平均（41.30±5.60）歲；病理分型為導(dǎo)管內(nèi)癌12例，單純癌7例，小葉原位癌2例，乳頭狀癌1例，大汗腺癌4例，黏液腺癌2例，炎性乳癌2例；TNM分期為Ⅰ期11例，Ⅱ期15例，Ⅲ期4例。觀察組年齡25～75歲，平均（40.90±6.30）歲；疾病類型為導(dǎo)管內(nèi)癌11例，單純癌9例，小葉原位癌1例，乳頭狀癌2例，大汗腺癌3例，黏液腺癌2例，炎性乳癌2例；TNM分期為Ⅰ期7例，Ⅱ期18例，Ⅲ期5例。兩組臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.3 治療方法 兩組均行手術(shù)切除治療，術(shù)后給予化療及中藥支持治療。觀察組根據(jù)胸部乳房處皮膚破潰創(chuàng)面的程度不同、部位不同，采用不同的體位（仰、坐、臥、側(cè)位）將破潰面充分暴露?？捎?.9%氯化鈉注射液沖洗清創(chuàng)，排出膿液、膿水、滲血。清創(chuàng)完畢后將納米雄黃 （由山東龍脈科技發(fā)展有限公司的龍脈精研機(jī)研磨制備）均勻撒于患處，用無(wú)菌敷貼封閉包扎。對(duì)照組在常規(guī)清潔護(hù)理消毒后以5%的環(huán)磷酰胺溶液濕敷。1個(gè)月為1個(gè)療程，兩組均治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 1）統(tǒng)計(jì)兩組患者臨床有效率和遠(yuǎn)期生存率情況。2）治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，離心取上清，采用ELISA法檢測(cè)血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原153（CA153）、惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子（TSGF）等血清腫瘤標(biāo)志物水平。3）采用乳腺癌生存質(zhì)量測(cè)評(píng)量表（FACT-B）［3］比較兩組患者手術(shù)前后生存質(zhì)量，總分176分，分值越高，表明患者生存質(zhì)量越好。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗乳腺癌療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［4］，并根據(jù)破潰創(chuàng)面特點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)兩組臨床療效。完全緩解（CR）：創(chuàng)面完全愈合，且持續(xù)4周以上未再?gòu)?fù)發(fā)。部分緩解（PR）：破潰面縮小50%以上，且持續(xù)超4周以上。穩(wěn)定（SD）：破潰面縮?。?0%，或有所增大。進(jìn)展（PD）：破潰面增大20%以上，或出現(xiàn)新破潰面?？傆行剩剑–R+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。術(shù)后定期隨訪2年，統(tǒng)計(jì)兩組患者術(shù)后半年、1年及2年生存率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料（±s）表示，多組間計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組近期療效比較 見(jiàn)表1。觀察組近期總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。

表1 兩組近期療效比較（n）

2.2 兩組遠(yuǎn)期生存率比較 對(duì)照組半年生存率為83.30%（25/30），1年生存率為76.6%（23/30），2年生存率為66.6%（20/30）；觀察組半年生存率為93.33%（28/30），1年生存率為86.67%（26/30），2年生存率為80.00%（24/30）；與對(duì)照組比較，觀察組治療后1年、2年生存率顯著升高（P<0.01）。

2.3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 見(jiàn)表2。治療后兩組血清CEA、CA153及TSGF水平均明顯降低（P<0.01），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

與本組治療前比較，**P＜0.01。

組別 時(shí)間 TSGF（U/mL）CEA（ng/L） CA153（U/mL）觀察組 治療前 157.24±11.65（n＝30） 治療后 61.25±4.21**對(duì)照組 治療前 158.67±12.58 10.46±1.22 32.68±4.18 3.11±0.68**12.47±1.12**10.24±1.21 33.14±4.24（n＝30） 治療后 62.63±5.56**3.26±0.85**12.37±1.45**

2.4 兩組治療前后FACT-B評(píng)分比較 見(jiàn)表3。治療后對(duì)照組FACT-B評(píng)分明顯低于治療前（P<0.05），觀察組FACT-B評(píng)分明顯高于治療前及對(duì)照組（P<0.01）。

表3 兩組治療前后FACT-B評(píng)分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后FACT-B評(píng)分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.01。

組別 n 治療前 治療后觀察組 30 85.46±20.18 128.63±14.45**△對(duì)照組 30 83.64±22.15 74.63±19.25*

3 討 論

乳腺癌是女性常見(jiàn)惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，且逐漸年輕化。臨床上主要表現(xiàn)為乳房出現(xiàn)質(zhì)地堅(jiān)硬的腫塊，腫塊推之不移，且乳房無(wú)痛、無(wú)熱、皮色不變，晚期乳腺易出現(xiàn)潰爛、流膿血等［5-6］。乳腺癌臨床上主要通過(guò)手術(shù)切除病灶進(jìn)行治療，然而術(shù)后放化療亦加重患者皮膚潰破產(chǎn)生嚴(yán)重的急重性并發(fā)癥，降低了患者的免疫功能，致使部分患者無(wú)法完成后續(xù)治療，直接縮短患者生命。隨著對(duì)乳腺癌潰破創(chuàng)面認(rèn)識(shí)的深入，采用有毒中藥“以毒攻毒”外用聯(lián)合抗生素、放化療、營(yíng)養(yǎng)支持的綜合治療模式在臨床應(yīng)用廣泛，且其對(duì)乳腺癌皮膚浸潤(rùn)潰破患者保乳術(shù)后的治療效果日益顯著。雄黃［7］為應(yīng)用歷史悠久的中藥，作為砷劑的一種，其主要成分為As2S2或As4S4。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為雄黃辛溫有毒，歸心、肝、胃經(jīng)，具有解毒殺蟲(chóng)、燥濕祛痰、化瘀消積等功效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明［8］，傳統(tǒng)中藥納米化后，其藥效大大提高，等效劑量大大降低，通過(guò)改變藥物的物理狀態(tài)，使藥物顆粒尺寸達(dá)到納米量級(jí)，導(dǎo)致藥物在生物機(jī)體內(nèi)的吸收、分布和代謝即藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程改變。這些明顯優(yōu)于普通雄黃的改變，正是納米雄黃成為高效低毒優(yōu)質(zhì)藥劑的基礎(chǔ)。

本研究將納米雄黃外用于乳腺癌保乳術(shù)后輔助治療中，結(jié)果顯示，保乳術(shù)后乳腺癌胸部皮膚潰破患者外用納米雄黃治療能夠達(dá)到較好的治療效果，能進(jìn)一步延長(zhǎng)患者壽命，提高遠(yuǎn)期療效，并可顯著降低化療的毒副反應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量。近年來(lái)，隨著對(duì)乳腺癌基因及腫瘤抗原等的深入研究，采用血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)乳腺癌潰破創(chuàng)面治療效果、復(fù)發(fā)及預(yù)后的研究越來(lái)越多。CEA、CA153和TSGF［9］是臨床上應(yīng)用較為廣泛的檢測(cè)乳腺癌的腫瘤標(biāo)志物，CEA在乳腺癌患者血清中陽(yáng)性率為24%；CA153在乳腺癌患者血清中表達(dá)量明顯升高，TSGF可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及周圍毛細(xì)血管增生，而對(duì)正常組織及血管無(wú)明顯影響［10-11］。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后兩組血清CEA、CA153及TSGF水平均明顯降低，但兩組間無(wú)明顯差異。

綜上，納米雄黃外用治療乳腺癌胸部皮膚浸潤(rùn)潰破效果顯著，可提高患者臨床療效及遠(yuǎn)期生存率。且本方案具有操作簡(jiǎn)單、安全可靠、可行性高的優(yōu)點(diǎn)。

（第一作者王海媚為山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院2011級(jí)“5+3”碩士研究生）

［1］ 程佩佩，方玉，夏葉，等.納米雄黃炮制方法的探討［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2016，22（22）：22-25.

［2］ 詹秀琴，趙鳳鳴.納米雄黃抑制腫瘤細(xì)胞增殖的體內(nèi)外研究［J］.中華腫瘤防治雜志，2015，22（3）：184-188.

［3］ 王巍煒，王德光，巫正偉，等.納米雄黃對(duì)肺癌A549細(xì)胞增殖、凋亡及遷移的影響［J］.中國(guó)組織工程研究，2016，20（34）：5098-5103.

［4］ 李秀榮，李慧杰，許艷艷.納米雄黃對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移惡性行為的影響［J］.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，39（5）：453-455.

［5］ 李秀榮，李慧杰，許艷艷.納米雄黃抑制人乳腺癌MCF-7細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的機(jī)制探討［J］.世界中醫(yī)藥，2016，11（3）：495-497.

［6］ 曾明秀，卜麗文，汪洋.乳腺癌患者大面積皮膚破潰難愈傷口1例處理［J］.上海護(hù)理，2012，12（2）：86-87.

［7］ 李奕諾，田野，趙宇，等.納米雄黃的急性毒性實(shí)驗(yàn)［J］.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2015，31（1）：13-16.

［8］ 吳穎，曹萍.乳腺癌皮膚轉(zhuǎn)移1例［J］.中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2009，23（7）：433-434.

［9］ 閆淑君，付麗華，董曉燕.1例紫花茄葉除去乳癌潰爛惡臭的臨床觀察［J］.中華現(xiàn)代護(hù)理雜志，1998，4（4）：45.

［10］周玲，王開(kāi)蓮.Ⅲ期乳腺癌并皮膚潰瘍手術(shù)治療18例［J］.現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2006，32（2）：118.

［11］成竹，趙宇，王曉波，等.納米雄黃在小鼠體內(nèi)的蓄積毒性研究［J］.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2016，32（2）：111-114.

［12］席曉霞，范臨蘭，田永剛，等.納米雄黃的抗小鼠原位乳腺癌作用及其機(jī)制［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2013，18（9）：981-987.

［13］齊元富，李秀榮，李慧杰.納米雄黃治療皮膚癌的研究及相關(guān)機(jī)制探討［C］.海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議，2014：120-123.

［14］郭艷芳.中藥納米雄黃的模板法制備及其生物效應(yīng)的研究［D］.南寧：廣西師范大學(xué)，2005.

［15］王子妤，王麗，張東生.納米雄黃脂質(zhì)體的制備、特性檢測(cè)和體外抗腫瘤細(xì)胞作用的研究［J］.東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2009，28（3）：175-179.

Observation on the Curative Effect of Nanometer Realgar for External Treatment on Dyke Break Wound of Breast Cancer

WANG Haimei，LIU Zhaidong.Shandong University of TCM，Shandong，Jinan 250014，China.

Objective：To observe the effect of nanometer realgar external treatment on dyke break wound of breast cancer，and to explore its mechanism，and to confirm the safety and efficacy of nano realgar for external use.Methods：60 cases of dyke break wound of breast cancer were randomly divided into the control group and the observation group.The two groups were treated by breast conserving surgery，and given chemotherapy and traditional Chinese medicine support treatment.In the control group，30 cases were treated with routine cleaning，with 5%cyclophosphamide solution after debridement and wet dressing，once a day after dressing.In observation group，30 cases were treated with routine cleaning and dressing with nano realgar，once every other day.The clinical efficacy，adverse reactions，quality of life and serum tumor markers were compared between the two groups before and after treatment.Results：The total effective rate of the observation group was 76.67%，significantly higher than 53.33%of the control group（P<0.05）.The survival rate 1 and 2 years after treatment of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.01）.Serum levels of carcinoembryonic antigen（CEA），carbohydrate antigen 153（CA153）and tumor specific growth factor（TSGF）were significantly decreased in the two groups after treatment（P<0.01）.There was no significant difference between the groups（P>0.05）.The breast cancer quality of life scale（FACT-B）score in the observation group was significantly higher than that before treatment and in the control group（P<0.01）.Conclusion：Nanometer realgar can improve the curative effect of dyke break wound of breast cancer.

Dyke break wound of breast cancer；Nano-realgar；External treatment

R730.59

B

1004-745X（2017）08-1427-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.08.032

2017-05-05）

國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題（2015BAI04B10）

△通信作者（電子郵箱：sdzxyzl@163.com）