新型免疫腫瘤治療臨床研究現(xiàn)狀及應(yīng)用前景

張世佳 任勝祥

人免疫系統(tǒng)可對(duì)抗腫瘤這一概念的形成最早可追溯至19世紀(jì)50年代,德國(guó)病理學(xué)家Rudolf Virchow首次觀察到人腫瘤組織中的免疫細(xì)胞浸潤(rùn).其后,美國(guó)外科醫(yī)生Coley首次采用在腫瘤軟組織中注射細(xì)菌的方法誘導(dǎo)免疫應(yīng)答[1].近年來(lái),隨著抗體制備等相關(guān)技術(shù)的成熟,免疫腫瘤(immuno-oncology, I-O)治療發(fā)展迅速,已經(jīng)成為繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療后癌癥的另一有效治療手段.尤其是明確了導(dǎo)致T細(xì)胞免疫反應(yīng)抑制的"免疫檢查點(diǎn)"機(jī)制后,已有多個(gè)免疫檢查點(diǎn)相關(guān)藥物獲美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)用于多種惡性腫瘤的治療[2].隨著對(duì)腫瘤免疫機(jī)制的進(jìn)一步明確,越來(lái)越多抑制和活化通路上的關(guān)鍵位點(diǎn)受到關(guān)注,研究者對(duì)針對(duì)這些位點(diǎn)的藥物進(jìn)行了大量的臨床前和臨床研究.本文就下一代免疫腫瘤治療相關(guān)研究進(jìn)行概述和展望如下.

1 腫瘤免疫機(jī)制和I-O治療的基礎(chǔ)

1.1 腫瘤免疫機(jī)制 2013年,Chen和Mellman[3]提出"腫瘤-免疫循環(huán)"的概念,即抗腫瘤免疫反應(yīng)有效殺傷腫瘤細(xì)胞,需要經(jīng)歷數(shù)個(gè)步驟:①腫瘤形成后生成新抗原,釋放入機(jī)體后被樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC)捕獲;②DC將捕獲的抗原遞呈至T細(xì)胞;③效應(yīng)T細(xì)胞激活,產(chǎn)生對(duì)抗癌癥抗原的特異性免疫反應(yīng)(在這一階段確定免疫反應(yīng)的性質(zhì),效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞的比例是最終結(jié)局的重要預(yù)測(cè)因素);④活化的效應(yīng)T細(xì)胞遷移至腫瘤床;⑤活化的效應(yīng)T細(xì)胞在腫瘤床浸潤(rùn);⑥效應(yīng)T細(xì)胞特異性識(shí)別并與腫瘤細(xì)胞結(jié)合(通過(guò)同源抗體與組織相容性復(fù)合物I結(jié)合);⑦目標(biāo)腫瘤細(xì)胞被殺滅;⑧被殺滅的腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步釋放更多腫瘤相關(guān)抗體(即回到步驟①).通過(guò)這一循環(huán)使免疫反應(yīng)范圍增大,強(qiáng)度增強(qiáng).但在惡性腫瘤患者中,DC和T細(xì)胞可能將腫瘤抗原視為自體成分而不被識(shí)別,T細(xì)胞無(wú)法在腫瘤組織中浸潤(rùn),或腫瘤微環(huán)境中的一些因素抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能,這些因素均會(huì)導(dǎo)致腫瘤-免疫腫瘤循環(huán)應(yīng)答無(wú)法達(dá)到最佳效果.

I-O治療的目標(biāo)是啟動(dòng)或重啟患者的癌癥-腫瘤循環(huán),放大免疫效應(yīng),但不造成無(wú)限制的自身免疫應(yīng)答.最有效的I-O治療方案可能是選擇性針對(duì)每例患者的限速步驟進(jìn)行治療.近期研究提示腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致的免疫抑制是常見(jiàn)的限速步驟[3].

1.2 I-O治療的基礎(chǔ) I-O治療通常根據(jù)其是否具有激活宿主免疫系統(tǒng)抗腫瘤細(xì)胞的能力,被分為"主動(dòng)免疫"和"被動(dòng)免疫"兩大類(lèi)[4].免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)阻斷腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因素;腫瘤特異性活化通路激動(dòng)劑、細(xì)胞因子等通過(guò)活化宿主的抗腫瘤免疫系統(tǒng),旨在恢復(fù)或提高宿主機(jī)體的抗腫瘤免疫作用,因此屬于主動(dòng)免疫.而過(guò)繼T細(xì)胞治療、腫瘤特異性單克隆抗體等治療方法將本身有免疫功能的成分輸入機(jī)體內(nèi),屬于被動(dòng)免疫.

1.3 I-O治療的特征 I-O治療帶來(lái)的臨床獲益具有一系列其他抗腫瘤治療中從未觀察到的特征,其中最主要的特征是I-O治療能帶來(lái)持久獲益,能給患者帶來(lái)前所未有的長(zhǎng)期生存.長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究結(jié)果顯示,既往接受過(guò)多線(xiàn)治療的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者接受nivolumab治療后,5年生存率為16%,提示總生存期(overall survival, OS)OS獲益具有長(zhǎng)期持續(xù)的特點(diǎn)[5].在比較T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)PD-1抑制劑nivolumab與依維莫司用于轉(zhuǎn)移性腎癌患者的III期臨床試驗(yàn)中,雖然兩組中位無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival, PFS)時(shí)間無(wú)差異,但nivolumab組中位OS明顯延長(zhǎng)(25個(gè)月 vs 19.6個(gè)月;P≤0.014,8)[6].而且即使由于毒性反應(yīng)等原因停用免疫檢查點(diǎn)阻斷治療,治療反應(yīng)仍可維持[7].此外,接受I-O治療的患者可能出現(xiàn)假性進(jìn)展--定義為腫瘤并未進(jìn)一步生長(zhǎng),但由于出現(xiàn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn),因此在影像學(xué)上觀察到腫瘤體積增大.在接受nivolumab和另一種PD-1抑制劑pembrolizumab治療的黑色素瘤患者中,分別有8%和15%的患者發(fā)生假性進(jìn)展[8],因此應(yīng)采用免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response criteria, irRC)評(píng)估療效[9].I-O治療相關(guān)不良事件也有一定的特征性,常見(jiàn)免疫相關(guān)不良事件包括ALT升高、結(jié)腸炎、甲狀腺功能亢進(jìn)和減退、垂體炎和肺炎等,早期診斷和及時(shí)應(yīng)用類(lèi)固醇治療是管理這類(lèi)不良事件的關(guān)鍵[10].

2 I-O治療藥物的研究現(xiàn)狀

2.1 效應(yīng)T細(xì)胞機(jī)制

2.1.1 抑制通路 CTLA-4:細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4, CTLA-4)是研究最深入的免疫檢查點(diǎn)受體之一.CTLA-4表達(dá)于T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞表面.腫瘤細(xì)胞利用CTLA-4通路抑制免疫應(yīng)答的產(chǎn)生,并減弱T細(xì)胞活性及其增殖為記憶T細(xì)胞的能力.使用CTLA-4特異性抗體治療能增加記憶T細(xì)胞的累積和存活,并促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的耗竭,從而使免疫應(yīng)答功能恢復(fù)[11].CTLA-4抑制劑伊匹木單抗(ipilimumab)2011年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療,2015年先后獲批用于有局部淋巴瘤浸潤(rùn)或直徑>1 mm的皮膚黑色素瘤手術(shù)后患者的輔助治療,以及與PD-1抑制劑nivolumab聯(lián)合治療BRAF V600野生型的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤[2].目前,多項(xiàng)伊匹木單抗聯(lián)合腫瘤疫苗、程序性死亡因子1(programmed cell death protein 1, PD-1)抑制劑、腫瘤靶向藥物等用于各種晚期實(shí)體瘤和血液學(xué)惡性腫瘤的I期-III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中.其他CTLA-4通路藥物包括AGEN-1884和tremelimumab等也有一些I期-II期臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展(表1).

PD-1:PD-1是表達(dá)于細(xì)胞毒T細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)受體,其配體包括PD-L1和PD-L2.臨床前研究顯示,阻斷PD-1可使被耗竭的T細(xì)胞復(fù)蘇,并恢復(fù)其細(xì)胞毒功能[12].此外,與單純抑制PD-L1相比,同時(shí)抑制PD-L1和PD-L2以完全抑制PD-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能更有效地逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭.在美國(guó)FDA獲批的PD-1抑制劑包括nivolumab(黑色素瘤、NSCLC、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌、腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌)、pembrolizumab[黑色素瘤、NSCLC、頭頸部鱗癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌和高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability-high, MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)缺陷(mismatch repair def i cient, dMMR)實(shí)體瘤],PD-L1抑制劑包括atezolizumab(尿路上皮癌和NSCLC)和avelumab(Merkel細(xì)胞癌和尿路上皮癌)[2].一些研究顯示,腫瘤組織中的PD-L1表達(dá)水平與PD-1/PD-L1抑制劑的治療效果相關(guān)[13-15],但還有一些研究得出不同的結(jié)論[6].互相矛盾的結(jié)果可能與PD-L1檢測(cè)方法的缺陷有關(guān)(缺乏檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)、PD-L1在腫瘤中呈群集性表達(dá)導(dǎo)致活檢易出現(xiàn)假陰性等)[16].其他生物標(biāo)志物還包括dMMR和腫瘤突變負(fù)荷等.II期臨床試驗(yàn)顯示,dMMR結(jié)直腸癌、錯(cuò)配修復(fù)功能完好(proficient mismatch repair, pMMR)結(jié)直腸癌和dMMR非結(jié)直腸癌患者接受pembrolizumab治療后,免疫相關(guān)客觀緩解率分別為40%、0和71%,免疫相關(guān)PFS率分別為78%、11%和57%[17].其他正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的PD-1/PD-L1抑制劑包括AMP-224、AMP-514、pidilizumab、BGB-A317、SHR-1210;PD-L1和PD-L2抑制劑包括BMS-936559、MEDI4736和rHIgM12B7等(表1).

LAG-3:淋巴細(xì)胞活化基因3(lymphocyte activation

gene 3, LAG-3)是表達(dá)于活化的細(xì)胞毒T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)受體.在活化的細(xì)胞毒T細(xì)胞與腫瘤抗原接觸后,LAG-3的數(shù)量和活性可穩(wěn)定升高,導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭.表達(dá)LAG-3的調(diào)節(jié)T細(xì)胞也聚集在腫瘤病灶,且對(duì)細(xì)胞毒T細(xì)胞具有強(qiáng)抑制性.臨床前研究表明LAG-3的失活可提高細(xì)胞毒T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤的活性[18].早期開(kāi)發(fā)的LAG-3通路藥物主要是LAG-3免疫球蛋白IMP321,已在晚期腎細(xì)胞癌、胰腺癌、黑色素瘤和乳腺癌中完成I期臨床試驗(yàn),顯示了一定的抗腫瘤和增強(qiáng)免疫的效果[19-21].此外目前還有幾種LAG-3單克隆抗體(BMS-986016、LAG525)正在晚期實(shí)體瘤和血液學(xué)惡性腫瘤患者中開(kāi)展單藥或與PD-1抑制劑聯(lián)用的I期和II期臨床試驗(yàn)(NCT01968109, NCT02061761, NCT02750514,NCT02658981, NCT02460224).

表 1 靶向CTLA-4和PD-1的藥物和正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)Tab 1 Agents approved and in clinical trial targeting CTLA-4 andPD-1 pathway

TIGIT:T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域(T-cell immunoglobulin and ITIM domain, TIGIT)在NK細(xì)胞、效應(yīng)和記憶T細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞上均有表達(dá)[18].TIGIT與其配體--抗原遞呈細(xì)胞上的CD155和T細(xì)胞上的CD112結(jié)合后,競(jìng)爭(zhēng)性抑制CD226與相同配體結(jié)合,而后者可增強(qiáng)細(xì)胞毒作用和抗腫瘤免疫應(yīng)答.臨床前研究顯示,同時(shí)阻斷TIGIT和PD-L1可有協(xié)同效應(yīng),使耗竭的細(xì)胞毒T細(xì)胞恢復(fù)功能,發(fā)揮持續(xù)的抗原特異性抗腫瘤效應(yīng)[22,23].

2.1.2 活化通路 表達(dá)于T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞表面的一系列活化受體被命名為共刺激因子,包括表達(dá)于靜息淋巴細(xì)胞上的受體(如CD27),也包括在接觸抗原后才誘導(dǎo)表達(dá)的受體[如CD137、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)腫瘤壞死因子受體(glucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor,GITR)和OX40].這些共刺激因子在T細(xì)胞的增殖、存活和免疫功能調(diào)節(jié)方面發(fā)揮作用[24].臨床前研究顯示,活化CD27、CD137、GITR、OX40等信號(hào)通路可以增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答,通過(guò)維持細(xì)胞毒T細(xì)胞的生存和減弱調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫抑制作用等機(jī)制長(zhǎng)期維持免疫效果[25-28].

已完成的I期臨床研究顯示,使用鼠源性O(shè)X40激活劑型單克隆抗體9B12治療晚期實(shí)體瘤的耐受性較好,可提高外周血CD4和CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的增殖水平,改善腫瘤特異性免疫應(yīng)答,30%(12/30)的患者至少一處轉(zhuǎn)移灶有所好轉(zhuǎn)[29].另一種激活劑型抗體PF-04518600 I期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果也顯示,該抗體可有效結(jié)合目標(biāo)受體并增強(qiáng)記憶T細(xì)胞的增殖[30].

除單藥治療外,共刺激單克隆抗體聯(lián)合其他免疫檢查點(diǎn)阻斷治療也有良好的應(yīng)用前景,聯(lián)合抗表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)、抗人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)或抗CD20也有一定的臨床前研究結(jié)果支持.多種針對(duì)這些活化通路的藥物,如CD27單克隆抗體varlilumab(NCT02413827, NCT02386111,NCT02335918, NCT02270372)、CD137單克隆抗體IgG4 urelumab(NCT01775631, NCT02110082,NCT02252263, NCT02420938, NCT02253992)和CD137單克隆抗體IgG2 PF05082566(NCT02179918)、GITR激動(dòng)劑GWN323(NCT02740270)和OX40通路激動(dòng)劑[包括9B12(NCT02205333)、PF-04518600(NCT02315066)、MEDI0562(NCT02705482)和MOXR0916(NCT02410512)],聯(lián)合其他藥物的方案目前正在晚期實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤患者中進(jìn)行I期和II期臨床試驗(yàn).

2.2 NK細(xì)胞機(jī)制 NK細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中迅速響應(yīng)和機(jī)體防御癌癥的第一道防線(xiàn),NK細(xì)胞可通過(guò)分泌細(xì)胞因子/趨化因子進(jìn)行腫瘤的免疫監(jiān)視和清除.目前研究較多的活化和抑制通路包括信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子家族成員7(signaling lymphocytic activation molecule family member 7, SLAMF7)和殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(killer-cell immunoglobulin-like receptor, KIR).SLAMF7與配體結(jié)合可激活NK細(xì)胞,臨床前研究顯示,SLAMF7的人源化單克隆抗體elotuzumab可不依賴(lài)抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用(antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC)途徑直接增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗腫瘤細(xì)胞毒作用[31].III期臨床試驗(yàn)顯示,elotuzumab聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松用于多發(fā)性骨髓瘤患者的治療,總緩解率高于僅來(lái)那度胺和地塞米松組(79% vs 66%, P<0.001)[32].KIR是表達(dá)于NK細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)受體,抑制KIR可以保護(hù)正常細(xì)胞免受NK細(xì)胞殺傷,而腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)破壞這一過(guò)程以逃脫NK細(xì)胞介導(dǎo)的識(shí)別和摧毀[33].抗KIR2DL單克隆抗體lirilumab目前正在晚期實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤患者中進(jìn)行I期和II期臨床試驗(yàn)(NCT01687387, NCT01714739,NCT01592370, NCT02252263, NCT02399917,NCT02481297, NCT02599649).此外,各種類(lèi)型或分期的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者均表達(dá)KIR3DL2,另一種抗KIR3DL2單克隆抗體IPH4102正在此類(lèi)患者中進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)(NCT02593045).

2.3 其他與腫瘤免疫逃逸相關(guān)的非效應(yīng)細(xì)胞機(jī)制 其他非效應(yīng)細(xì)胞機(jī)制包括與調(diào)節(jié)T細(xì)胞相關(guān)的CCR4、CD73、吲哚胺-2,3-雙加氧酶-1(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體(transforming growth factor receptor, TGFR),以及與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumorassociated macrophage, TAM)相關(guān)的集落刺激因子1受體(colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R)[34-36].對(duì)這些途徑進(jìn)行阻斷可減少調(diào)節(jié)T細(xì)胞的數(shù)量,減弱其免疫抑制功能,促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖,改善T細(xì)胞應(yīng)答[37-42].人源化抗CCR4單克隆抗體mogamulizumab于2012年在日本獲批用于成人T細(xì)胞淋巴瘤的治療[34].其他藥物包括CD73非競(jìng)爭(zhēng)性單克隆抗體MEDI9447(NCT02503774);IDO抑制劑indoximod(NCT02073123, NCT02460367)、epacadostat(NCT02178722, NCT02318277, NCT02298153,NCT01604889)和GDC-0919(NCT02471846,N CT 0 2 0 4 8 7 0 9);TG F R抑制劑g a l u n i s e r t i b(NCT01246986, NCT01220271, NCT02178358)、TE W-7197(NCT02160106)、PF-03446962(NCT02116894)和IMC-TR1(NCT01646203);CSF-1R小分子抑制劑pexidartinib(NCT02777710,NCT02452424)、BLZ945(NCT02829723)和CSF-1R單克隆抗體LY3022855(NCT02718911)、FPA008(NCT02526017)、IMC-CS4(NCT01346358)等,目前在晚期實(shí)體瘤和血液腫瘤患者中進(jìn)行單藥或與其他免疫腫瘤聯(lián)合治療(如PD-1抑制劑)的I期或II期臨床試驗(yàn).

2.4 腫瘤細(xì)胞靶向通路 ADCC是抗腫瘤免疫中的重要一環(huán).通過(guò)ADCC殺傷腫瘤的抗體的Fab段特異結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原,而Fc段與巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等Fc受體結(jié)合,刺激這些細(xì)胞釋放多種效應(yīng)分子(如TNF等)殺傷腫瘤細(xì)胞.ADCC對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷僅需要較少的抗體分子,制備這類(lèi)抗體進(jìn)行被動(dòng)免疫可阻止腫瘤生長(zhǎng).

目前研究較多的治療性腫瘤靶向抗體包括抗HER2、EGFR、Fucosyl-GM1和趨化因子受體4(chemokine receptor type 4, CXCR4)單克隆抗體.HER2高表達(dá)可見(jiàn)于乳腺癌和部分胃癌的腫瘤細(xì)胞表面.HER2單克隆抗體曲妥珠單抗已獲批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌的治療.此外,III期研究[43]顯示,帕妥珠單抗和曲妥珠單抗"雙重阻斷"HER2并聯(lián)合化療的方案用于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的新輔助治療,可獲得較高的病理學(xué)緩解率.其他抗HER2單克隆抗體還包括margetuximab,目前正在晚期乳腺癌患者中開(kāi)展I期-III期臨床試驗(yàn)(NCT01828021, NCT02492711).較早獲批的EGFR單克隆抗體包括西妥昔單抗和帕尼單抗,適應(yīng)證包括頭頸部鱗癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌.2015年底,一種新型EGFR單克隆抗體獲批與吉西他濱和順鉑聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性肺鱗癌患者的一線(xiàn)治療.Fucosyl-GM1在小細(xì)胞肺癌細(xì)胞表面高表達(dá),其單克隆抗體BMS-986012目前正在小細(xì)胞肺癌患者中開(kāi)展I期和II期臨床試驗(yàn)(NCT02247349,NCT02815592).CXCR4是腫瘤最常表達(dá)的趨化因子受體之一,在腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、轉(zhuǎn)移、侵襲和存活中均發(fā)揮重要作用[44].抗CXCR4單克隆抗體ulocuplumab目前正在晚期實(shí)體瘤患者中開(kāi)展I期和II期臨床試驗(yàn)(NCT02472977, NCT02305563).

抗體-藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate, ADC)是I-O治療中的另一種思路.ADC由腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)特異性結(jié)合抗體、穩(wěn)定的連接體和藥物制劑三個(gè)部分組成,一旦與目標(biāo)靶點(diǎn)結(jié)合,即被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化.ADC的內(nèi)化觸發(fā)ADC各組分分離,在腫瘤細(xì)胞中釋放出藥物,從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[45].hRS7是一種人源化的抗Trop-2抗體,后者廣泛表達(dá)于多種腫瘤和某些正常組織;而SN-38是伊立替康的活性代謝物,是比伊立替康更為強(qiáng)效的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑.兩者偶聯(lián)而成的ADC--IMMU-132在晚期NSCLC患者的I期-II期臨床試驗(yàn)中初步顯示了令人肯定的療效.在既往接受多次治療(中位三線(xiàn)治療)的晚期NSCLC患者中,經(jīng)過(guò)確認(rèn)的客觀緩解率達(dá)13%,緩解維持時(shí)間為9個(gè)月,且耐受良好[46].ABBV-399是靶向作用于c-Met的ADC,在體內(nèi)釋放能結(jié)合微管蛋白的單甲基耳抑素肽E(monomethyl auristatin E, MMAE),通過(guò)抑制有絲分裂達(dá)到阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的.I期臨床試驗(yàn)顯示,該藥物用于c-Met表達(dá)陽(yáng)性的NSCLC患者耐受性良好,19%的患者獲得部分緩解[47].上述結(jié)果還有待在更多的II期-III期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證.此外,多個(gè)通過(guò)間皮素(間皮瘤、卵巢癌和部分鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞表面高表達(dá);NCT02341625, NCT02485119, NCT02751918,NCT01439152, NCT02839681)、CD30[48](在霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤等血液惡性腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá))和Glypican-3[49](在肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺鱗癌和黑色素瘤等腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá))等途徑的ADC正在接受臨床前和臨床研究評(píng)估.

與ADC類(lèi)似的是腫瘤靶向放射性核素治療(targeted radionuclide therapy, TRT),即通過(guò)在腫瘤中自然聚集或與腫瘤靶向結(jié)合的載體(包括腫瘤特異性抗體),將有細(xì)胞毒作用的放射性同位素傳遞至腫瘤細(xì)胞.與ADC相比,TRT的優(yōu)勢(shì)在于α和β粒子有一定的作用范圍,因此無(wú)需內(nèi)化過(guò)程.臨床應(yīng)用的TRT包括90Y-替伊莫單抗、131I-利妥昔單抗,與其他藥物聯(lián)合用于非霍奇金淋巴瘤患者有較好的效果,其他在研階段的TCT包括213Bi-林妥珠單抗、225Ac-林妥珠單抗、111In-曲妥珠單抗等[50].

3 總結(jié)和展望

腫瘤免疫是一個(gè)極為復(fù)雜的體系,包括一系列活化和抑制信號(hào)通路,隨著對(duì)這些通路的研究逐漸深入,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多潛在有治療作用的靶點(diǎn).相關(guān)藥物的有效性和安全性,包括應(yīng)用靶向作用于免疫過(guò)程中不同環(huán)節(jié)的藥物聯(lián)合治療的潛在獲益還有待在更多臨床研究中進(jìn)一步明確.與當(dāng)今國(guó)際上日益強(qiáng)調(diào)的"精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)"原則相符的是,未來(lái)癌癥患者的免疫腫瘤治療也應(yīng)強(qiáng)調(diào)"精準(zhǔn)免疫學(xué)",即確定每例患者腫瘤免疫過(guò)程中的缺陷,予以最精確的免疫治療,將有望改善所有癌癥患者的預(yù)后.但采用何種生物標(biāo)志物精準(zhǔn)選擇靶向治療人群仍是免疫治療臨床應(yīng)用中有待解決的問(wèn)題,需要在更大范圍的臨床研究中進(jìn)一步探索.