LOX基因G473A多態(tài)性研究在結(jié)直腸癌患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用

厲金雷+蔡劍輝+任約翰+左志貴

[摘要] 目的 研究賴(lài)氨酰氧化酶（LOX）基因G473A多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系，為結(jié)直腸癌腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供依據(jù)。 方法 隨機(jī)選擇2010年5月～2014年8月我院收治的200例結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，并隨機(jī)選擇同期200例體檢健康者作為對(duì)照組，分別抽取所有研究對(duì)象的肘靜脈血5 mL和抽取基因組后對(duì)LOX基因G473A位點(diǎn)測(cè)序，檢測(cè)各個(gè)體LOX基因G473A的基因型。然后采用Logistic回歸分析不同LOX基因G473A基因型與結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。 結(jié)果 （1）結(jié)腸癌組GG、GA、AA基因型患者分別占47.37%（45/95）、41.05%（39/95）、11.58%（11/95）。攜帶GG基因型個(gè)體患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于GA和AA基因突變型個(gè)體（OR=1.71，95%CI=1.01～2.65，P=0.03；OR=3.94，95%CI=1.43～8.96，P=0.00）。（2）直腸癌組GG、GA、AA基因型患者分別占51.43%（54/105）、37.4%（39/105）、11.43%（12/105）。攜帶GG基因型個(gè)體患直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于AA基因突變型個(gè)體（OR=3.45，95%CI=1.61～8.03，P=0.00）。（3）結(jié)直腸癌組GG、GA、AA基因型患者分別占49.50%（99/200）、39.00%（78/200）、11.50%（23/200）。攜帶GG基因型個(gè)體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于GA和AA基因突變型個(gè)體（OR=1.67，95%CI=1.01～2.18，P=0.03；OR=3.68，95%CI=1.81～7.65，P=0.00）。 結(jié)論 LOX基因G473A多態(tài)性與結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有一定關(guān)系，行LOX基因G473A多態(tài)性檢測(cè)在結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 賴(lài)氨酰氧化酶；基因多態(tài)性；結(jié)直腸癌；腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.3+5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）22-0001-05

[Abstract] Objective To study the relationship between the G473A polymorphism of lysyl oxidase（LOX） gene and the susceptibility of colorectal cancer， and to provide the basis for the risk assessment of colorectal cancer. Methods A total of 200 patients with colorectal cancer were enrolled in our hospital from May 2010 to August 2014.A total of 200 cases of normal physical examination were recruited as control group. All the subjects were given 5 mL of elbow vein blood. Genomic DNA was extracted from peripheral blood and the G473A locus of LOX gene was sequenced and the genotype was detected. Logistic regression was used to analyze the correlation between the G473A genotype of LOX gene and the risk of colorectal cancer. Results（1）The proportion of GG， GA and AA genotype in colorectal cancer group were 47.37%（45/95）， 41.05%（39/95）and 11.58%（11/95） respectively. The risk of colorectal cancer with GG genotype was significantly lower than that of GA and AA mutant individuals（OR=1.71， 95%CI=1.01～2.65， P=0.03； OR=3.94， 95%CI=1.43～8.96， P=0.00）.（2）The genotype of GG， GA and AA in rectal cancer group was 51.43%（54/105）， 37.4%（39/105） and 11.43%（12/105） respectively. The risk of rectal cancer with GG genotype was significantly lower than in AA mutant individuals（OR=3.45， 95%CI=1.61～8.03， P=0.00）.（3）The proportion of GG， GA and AA genotype in colorectal cancer group was 49.50%（99/200）， 39.00%（78/200） and 11.50%（23/200） respectively. The risk of colorectal cancer with GG genotype was significantly lower than that of GA and AA mutant individuals（OR=1.67， 95%CI=1.01～2.18， P=0.03； OR=3.68， 95%CI=1.81～7.65， P=0.00）. Conclusion The G473A polymorphism of LOX gene is associated with the risk of colorectal cancer. The detection of LOX gene G473A polymorphism has a certain value in the risk assessment of colorectal cancer.endprint

[Key words] LOX； Gene polymorphism； Colorectal cancer； Tumor risk assessment

結(jié)直腸癌是我國(guó)一種高發(fā)型腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。結(jié)直腸癌的早期癥狀并不明顯，早期的結(jié)直腸癌患者很容易被誤診為腸道功能障礙，往往確診時(shí)已經(jīng)處于晚期階段，且多發(fā)生血管和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2，3]。因此，早期診斷和檢測(cè)對(duì)于患者的治療具有非常重要的意義。大量研究表明在結(jié)直腸癌的發(fā)病過(guò)程中遺傳因素非常關(guān)鍵，然而結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制目前并沒(méi)有完全明確[4，5]。賴(lài)氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX）是在細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）中催化彈性蛋白和膠原聚合發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)的一種酶，增強(qiáng)ECM的穩(wěn)定性[6]。臨床研究顯示，LOX與腫瘤的關(guān)系密切，LOX基因表達(dá)的RNA和蛋白在眾多腫瘤中均有所下調(diào)，而在其他一些惡性腫瘤如肺癌、乳腺癌等腫瘤的特殊發(fā)展時(shí)期的表達(dá)量顯著升高，促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[7，8]。據(jù)研究顯示LOX基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌的發(fā)生具有一定的聯(lián)系[9]，本研究以我院收治的200例結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，分析LOX基因G473A多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選擇2010年5月～2014年8月我院收治的200例結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象設(shè)為結(jié)直腸癌組，所有結(jié)直腸癌患者均經(jīng)過(guò)病理學(xué)確診，患者的年齡、性別、病例分期均不限，所有患者的臨床資料均完整，抽取每位患者的空腹靜脈血5 mL，抽血前確認(rèn)患者沒(méi)有接受過(guò)放化療治療。根據(jù)所選擇的結(jié)直腸癌患者的年齡、性別等一般資料匹配選擇200例在我院體檢的健康者作為對(duì)照組。200例結(jié)直腸癌患者中結(jié)腸癌組95例，根據(jù)該患者的年齡、性別等一般資料從對(duì)照組中匹配選擇95例作為對(duì)照組1；直腸癌組患者105例，根據(jù)該患者的年齡、性別等一般資料從對(duì)照組中匹配選擇105例作為對(duì)照組2。所有研究對(duì)象均不存在家族腫瘤史。本研究獲得了我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有參與本研究的對(duì)象均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 方法

（1）所有研究對(duì)象均抽取肘靜脈血5 mL左右，采用Qiagen血液DNA提取試劑盒（Qiagen 51104）抽提血液中DNA，80 μL洗脫后-80℃保存。（2）設(shè)計(jì)LOX的G473A多態(tài)性檢測(cè)的PCR擴(kuò)增引物。上游引物為5-TTCCAAGCTGGCTACTCGAC-3；下游引物為5-CAGGTCTGGGCCTT-TCATAA-3[10]。（3）PCR擴(kuò)增。反應(yīng)體系為25 μL，其中5 μM的上下游引物各1 μL，2.5 μL的10×PCR buffer，0.8 μL MgCl2（50 mM），0.5 μL dNTP（10 mM），上下游引物各1 μL，DNA模板1 μL，Taq DNA聚合酶0.2 μL（PCR反應(yīng)試劑購(gòu)于金斯瑞生物科技，產(chǎn)品編號(hào)E00007-1000）。PCR反應(yīng)條件為94℃，5 min；變性94℃，30 s；退火57℃，40 s；延伸72℃，30 s；35個(gè)循環(huán)，72℃，5 min，4℃保存。PCR擴(kuò)增后送杭州九洋生物科技有限公司測(cè)序。測(cè)序完成后采用Chromas軟件分析。

1.3 研究方案

結(jié)腸癌組的年齡界限為61歲，直腸癌組和結(jié)直腸癌組的年齡界限為59歲。分別統(tǒng)計(jì)結(jié)腸癌組和對(duì)照組1年齡<61歲、≥61歲、男性、女性、吸煙與不吸煙例數(shù)；直腸癌組和對(duì)照組2年齡<59歲、≥59歲、男性、女性、吸煙與不吸煙例數(shù)。根據(jù)測(cè)序結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析各組GG型、GA型、AA型基因人數(shù)，分析各基因型與結(jié)直腸癌患者年齡、性別和吸煙狀態(tài)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件，結(jié)腸癌組與對(duì)照組1、直腸癌組與對(duì)照組2、結(jié)直腸癌組與對(duì)照組的基因型頻數(shù)分別進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)，P>0.05表示所選樣本人群的基因頻率符合遺產(chǎn)平衡法則，具有代表性。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用多變量Logistic回歸分析計(jì)算OR值和95%CI，分析結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

結(jié)腸癌組、直腸癌組及結(jié)直腸癌組患者與各自對(duì)照組之間的年齡組成、性別比例和吸煙狀態(tài)之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1～3。

2.2 結(jié)直腸癌患者與對(duì)照組之間LOX的G473A基因多態(tài)性分布

結(jié)直腸癌組患者與各自對(duì)照組的LOX G473A基因多態(tài)性分布情況見(jiàn)表4，各基因型測(cè)序結(jié)果見(jiàn)封三圖1。分別對(duì)結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)直腸癌患者與各對(duì)照組進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)，P>0.05說(shuō)明所選樣本人群的基因頻率符合遺產(chǎn)平衡法則，具有代表性。結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)直腸癌患者與各對(duì)照組之間不同G473A基因型之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。采用多變量Logistic回歸分析結(jié)果顯示，攜帶GG基因型個(gè)體患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于GA和AA基因突變型個(gè)體（OR=1.71，95%CI=1.01～2.65，P=0.03；OR=3.94，95%CI=1.43～8.96，P=0.00）。攜帶GG基因型個(gè)體患直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于AA基因突變型個(gè)體（OR=3.45，95%CI=1.61～8.03，P=0.00）。攜帶GG基因型個(gè)體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于GA和AA基因突變型個(gè)體（OR=1.67，95%CI=1.01～2.18，P=0.03；OR=3.68， 95%CI=1.81～7.65，P=0.00）。

2.3 LOX基因G473A等位基因的多態(tài)性與結(jié)直腸癌患者年齡、性別和吸煙狀態(tài)的相關(guān)性

結(jié)腸癌組患者中年齡<61歲患者、女性患者和吸煙的患者攜帶GG基因型個(gè)體患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于GA和AA基因突變型個(gè)體（OR=3.01，95%CI= 1.19～9.21，P=0.01；OR=2.35，95%CI=1.04～4.32，P=0.02；OR=3.55，95%CI=1.22～9.32，P=0.02）。直腸癌組患者中女性患者和不吸煙的患者攜帶GG基因型個(gè)體患直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于GA和AA基因突變型個(gè)體（OR=2.04，95%CI=1.21～3.92，P=0.01；OR=1.71，95%CI=1.11～2.53，P=0.02）；結(jié)直腸癌組患者中年齡<59歲患者、≥59歲、女性患者和不吸煙的患者攜帶GG基因型個(gè)體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于GA和AA基因突變型個(gè)體（OR=1.73，95%CI=0.98～2.47，P=0.04；OR=1.72， 95%CI=1.01～2.62，P=0.02；OR=2.22，95%CI=1.27～3.83，P=0.00；OR=1.78，95%CI=1.19～2.53，P=0.00）。見(jiàn)表5。endprint

3 討論

結(jié)直腸癌（colorectal，CRC）是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)隨著我國(guó)居民生活水平的上升以及飲食習(xí)慣的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐漸上升。結(jié)直腸癌的預(yù)后與早期診斷密切相關(guān)，早期結(jié)直腸癌的5年生存率高達(dá)90%，而晚期結(jié)直腸癌的生存率不到10%[11]。結(jié)直腸癌的早期診斷的主要方法是內(nèi)鏡[12]，目前我國(guó)結(jié)直腸癌的早期診斷率明顯低于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家[13]。因此，提高我國(guó)結(jié)直腸癌的早期診斷率，降低結(jié)直腸癌的死亡率對(duì)于提高我國(guó)居民健康水平具有重要的意義。

賴(lài)氨酰氧化酶（LOX）是由纖維細(xì)胞分泌的銅依賴(lài)性酶，引發(fā)膠原和彈性蛋白的交聯(lián)，穩(wěn)定細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），增加的LOX活性與纖維化疾病如肺和肝纖維化和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[14]，而LOX活性降低與動(dòng)物模型中的硫酸鹽誘導(dǎo)性肺氣腫和銅代謝障礙（如Menkes綜合征）有關(guān)，因此，LOX在器官形態(tài)發(fā)生和組織修復(fù)中起著重要作用[15]。最近，LOX已經(jīng)顯示出在癌發(fā)生中具有雙重功能。作為腫瘤抑制因子，其抑制H-ras誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生[16]，而作為腫瘤增強(qiáng)劑，其在缺氧條件下促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[17]。LOX可以氧化除膠原蛋白和彈性蛋白以外的各種球狀蛋白質(zhì)中的賴(lài)氨酸殘基[14]。通過(guò)LOX氧化堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）阻斷bFGF刺激的細(xì)胞和具有高致瘤潛力的bFGF-自分泌轉(zhuǎn)化細(xì)胞的增殖[18]。純化的成熟牛LOX顯示單核細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的趨化活性[19]。因此，LOX是一種執(zhí)行多重生物功能的關(guān)鍵細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外效應(yīng)物。據(jù)研究顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與其遺傳因素具有一定的相關(guān)性，其中LOX基因的G473A位點(diǎn)的多態(tài)性是相關(guān)腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)因素[20]。LOX基因位于人類(lèi)第5號(hào)染色體上，LOX基因家族共有5個(gè)成員，分別為L(zhǎng)OX、LOXL、LOXL2、LOXL3和LOXL4，各家族的不同在于其N(xiāo)末端的差異導(dǎo)致其在發(fā)育、衰老以及調(diào)控腫瘤的生長(zhǎng)發(fā)育方面發(fā)揮的作用具各不相同[21]。有研究顯示LOX基因的多態(tài)性位點(diǎn)眾多，分別分布于非編碼區(qū)、編碼區(qū)以及基因間區(qū)，非編碼區(qū)的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNP）主要影響基因片段與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合等，編碼區(qū)的SNP主要是改變氨基酸的序列[22]，研究顯示這些SNP能夠提高機(jī)體對(duì)藥物、環(huán)境以及相關(guān)致病因子的敏感性，從而增加患癌的風(fēng)險(xiǎn)[23]。LOX基因SNP中，G473A是一個(gè)非常重要且頻發(fā)的SNP，473位點(diǎn)處的G突變?yōu)锳，導(dǎo)致多肽的精氨酸158突變?yōu)楣劝滨０?，?dǎo)致相關(guān)腫瘤的發(fā)生[23]。本研究結(jié)果顯示，攜帶GG基因型個(gè)體患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于GA和AA基因突變型個(gè)體（OR=1.71，95%CI=1.01～2.65，P=0.03；OR=3.94，95%CI=1.43～8.96，P=0.00）。攜帶GG基因型個(gè)體患直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于AA基因突變型個(gè)體（OR=3.45，95%CI=1.61～8.03，P=0.00）。攜帶GG基因型個(gè)體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于GA和AA基因突變型個(gè)體（OR=1.67，95%CI=1.01～2.18，P=0.03；OR=3.68， 95%CI=1.81～7.65，P=0.00）。LOX基因的G473A位點(diǎn)多態(tài)性在我國(guó)人群中比較常見(jiàn)，本研究結(jié)果顯示，200例體檢正常人中GG型占61.50%，GA型占34.50%，AA型占4.00%。結(jié)腸癌患者中GG型占47.37%，GA型占41.05%，AA型占11.58%。直腸癌患者中GG型占51.43%，GA型占34.29%，AA型占3.81%?？梢悦黠@看出結(jié)腸癌患者的G473A位點(diǎn)突變率較高，與相關(guān)研究結(jié)果一致[24]。另外，本研究分別調(diào)查了不同年齡階段、不同性別以及是否吸煙等人群結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示結(jié)腸癌組患者中年齡<61歲患者、女性患者和吸煙的患者攜帶GG基因型個(gè)體患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于GA和AA基因突變型個(gè)體（OR=3.01，95%CI=1.19～9.21，P=0.01；OR=2.35，95%CI=1.04～4.32，P=0.02；OR=3.55，95%CI=1.22～9.32，P=0.02）。直腸癌組患者中女性患者和不吸煙的患者攜帶GG基因型個(gè)體患直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于GA和AA基因突變型個(gè)體（OR=2.04，95%CI=1.21～3.92，P=0.01；OR=1.71，95%CI=1.11～2.53，P=0.02）；結(jié)直腸癌組患者中年齡<59歲患者、≥59歲、女性患者和不吸煙的患者攜帶GG基因型個(gè)體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于GA和AA基因突變型個(gè)體（OR=1.73，95%CI=0.98～2.47，P=0.04；OR=1.72，95%CI=1.01～2.62，P=0.02；OR=2.22，95%CI=1.27～3.83，P=0.00；OR=1.78，95%CI=1.19～2.53，P=0.00）。通過(guò)這些結(jié)果可以為臨床結(jié)直腸癌的防治和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供依據(jù)，同時(shí)也可以為結(jié)直腸癌的早期診斷和預(yù)防提高參考。

綜上所述，LOX基因G473A多態(tài)性與結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有一定關(guān)系，對(duì)LOX基因G473A多態(tài)性進(jìn)行檢測(cè)能為結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供理論依據(jù)。

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（收稿日期：2017-05-11）endprint