IIIa期非小細胞肺癌新輔助化療的療效分析及應(yīng)用價值

唐翠萍 秦思 伍萬春 吳陽 張濤

原發(fā)性肺癌是全世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤[1]，我國是肺癌的高發(fā)國家，每年患病率約為130.2（1/10萬）[2]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）約占75%-80%[3]。手術(shù)為治療NSCLC的主要手段，然而大部分患者在就診時就已是局部晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移，單純手術(shù)很難達根治性切除，整體療效及預(yù)后較差。

近年來，隨著腫瘤綜合治療研究的進展，新輔助化療的概念被提出，大量針對IIIa期NSCLC新輔助化療相關(guān)臨床研究涌現(xiàn)，在多項前瞻性隨機對照研究中，含鉑類的雙藥聯(lián)合新輔助化療方案在NSCLC患者中顯示出良好的應(yīng)用前景，可提高包括III期在內(nèi)的NSCLC患者5年生存率約5%[4]，但目前對于新輔助化療應(yīng)用于可手術(shù)切除的IIIa期NSCLC患者的確切療效尚存爭議，且其有效性及安全性有待進一步驗證。本研究旨在通過對比IIIa期NSCLC患者新輔助化療后腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-nodemetastasis, TNM）分期變化，以及與單純手術(shù)組相比其R0切除率、手術(shù)并發(fā)癥、局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移等相關(guān)因素差異性，并對比兩組患者3年無病生存期（disease-free survival, DFS），探討新輔助化療在可手術(shù)切除IIIa期NSCLC中的術(shù)后并發(fā)癥及近期療效，為臨床上IIIa期NSCLC患者的治療方案選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標準與排除標準 納入標準：①經(jīng)纖維支氣管鏡、經(jīng)皮穿刺肺組織活檢、縱隔淋巴結(jié)活檢或超聲內(nèi)鏡（endosonographic procedures, EBUS/BUS）[5]等證實為NSCLC初治患者；②治療前經(jīng)胸部增強計算機斷層掃描（computed tomography, CT）或正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）-CT、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、全身骨掃描、腹部CT檢查除外腦、骨、肝等轉(zhuǎn)移，并證實腫瘤臨床分期為IIIa期（T1-2N2M0、T3N1-2M0、T4N0-1M0）；③術(shù)后均應(yīng)行4周期輔助化療；④既往無惡性腫瘤病史。排除標準：①無明確組織學(xué)或細胞學(xué)診斷；②接受過化療或其他相關(guān)抗腫瘤治療；③有嚴重心臟、肝臟或腎臟疾病，不能耐受手術(shù)或預(yù)期生存時間不長者；④術(shù)后未完成化療或于外院行化療；⑤新輔助化療期間因副反應(yīng)終止原方案者；⑥隨訪期間失訪或非疾病相關(guān)死亡者。

1.1.2 研究對象 根據(jù)納入及排除標準，共收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2011年1月-2013年10月收治的明確診斷為IIIa期NSCLC 370例患者完整資料，根據(jù)術(shù)前是否接受新輔助化療分為兩組，其中A組為新輔助化療+手術(shù)組共97例，B組為直接手術(shù)組共273例。A組97例患者中，男性75例（77.32%），女性22例（22.68%），中位年齡57.3（36-73）歲；B組273例患者中，男性207例（75.82%），女性66例（24.18%），中位年齡57.7（20-78）歲。一般資料見表1。兩組患者在年齡組成、性別、腫瘤病理類型、腫瘤分期等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 新輔助化療方案 根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南，A組患者術(shù)前選擇紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞或多西他賽聯(lián)合鉑類的化療方案[6]，根據(jù)患者一般情況，選擇2個-3個周期療程。

1.2.2 手術(shù)治療 A組患者化療結(jié)束后4周-5周行手術(shù)，B組患者入院后直接手術(shù)，術(shù)前完善心電圖、胸部+腹部增強CT、頭顱MRI、全身骨掃描、血常規(guī)、生化常規(guī)、凝血功能、腫瘤標志物等輔助檢查，全面評估患者一般情況及腫瘤負荷，排除手術(shù)禁忌后選擇恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)方式，主要包括楔形切除、肺葉切除、袖式肺葉切除、全肺切除等方式。

1.2.3 術(shù)后輔助治療 根據(jù)患者一般情況，所有患者均于術(shù)后14天-28天起予以輔助化療，根據(jù)NCCN指南建議，術(shù)后一般選用GP（Gemcitabine+platinum）、TP（paclitaxe+platinum）、PP（pemetrexed+platinum）、DP（docetaxel+platinum）等化療方案行4個周期輔助化療，對N2及手術(shù)切緣陽性患者同時輔以術(shù)后放療。

表1 兩組患者一般臨床資料[n (%)]Tab 1 Clinical characteristics of patients in two groups [n (%)]

1.3 新輔助化療療效判斷 根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果，按照國際肺癌協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）2009年頒發(fā)的UICC第7版肺癌TNM分期標準，IIIa期包括：T1-2N2M0、T3N1-2M0、T4N0-1M0，比較A組患者新輔助化療前后腫瘤分期變化，對比A組和B組患者腫瘤達R0切除比例、手術(shù)時間、手術(shù)并發(fā)癥（術(shù)中出血，術(shù)后肺部感染、胸腔積液、胸腔積氣等）、術(shù)后平均住院日及3年DFS（局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移）等指標是否有差異。

1.4 隨訪 第1年按照每3個月隨訪1次，之后每6個月隨訪1次，2年后每年復(fù)查1次，直至術(shù)后3年，復(fù)查內(nèi)容包括胸部+腹部增強CT、頭顱MRI、全身骨掃描等指標。DFS時間計算從手術(shù)日期開始。隨訪方式采用電話隨訪。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析，組間計量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier方法進行無病生存期分析，Log-rank檢驗進行差異性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療前后腫瘤分期的比較 A組患者新輔助化療方案選擇：GP方案43.30%（42/97），DP方案27.83%（27/97），TP方案22.68%（22/97），PP方案6.19%（6/97）。新輔助化療完成后行胸部+腹部增強CT、頭顱MRI、全身骨掃描等全面檢查，其結(jié)果提示所有患者均可行手術(shù)切除，術(shù)后病理分期與新輔助化療前比較：T分期中，共52例（53.60%）分期下降，其中T3降為T2/T1者共34例（35.05%），T2降為T1者18例（18.56%）；N分期中，共63例（64.95%）分期下降，其中N2降為N1/N0共53 例（54.64%），N1降為N0者10例（10.31%）。結(jié)果見表2。新輔助化療后總降期率達65.98%（64/97）。

2.2 兩組患者手術(shù)情況比較 所有患者均行手術(shù)治療，手術(shù)情況見表2，其中A組單側(cè)全肺切除4例（4.12%），R0切除率96.91%（94/97）；B組患者共30例（10.99%）行單側(cè)全肺切除，R0切除率90.48%（247/273）。新輔助化療降低了全肺切除的比例，提高了R0切除率，而兩組患者手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后平均住院日相比，均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表2、表3。

2.3 術(shù)后并發(fā)癥 兩組患者術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生率（術(shù)后感染、胸腔積液、胸腔積氣等）等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），總并發(fā)癥發(fā)生率分別為76.29%（74/97）和72.52%（198/273），無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)果見表4。

表2 兩組患者手術(shù)情況及術(shù)后病理情況比較[n (%)]Tab 2 The comparation of surgical and postoperative pathological staging in two groups [n (%)]

2.4 術(shù)后輔助放化療 兩組患者術(shù)后輔助放化療情況見表5，A組患者術(shù)后放療患者共35例，輔助化療方案選擇：TP方案25.77%（25/97），GP方案39.18%（38/97），DP方案29.90%（29/97），PP方案5.15%（5/97）；B組患者術(shù)后放療共242例，輔助化療方案選擇：TP方案31.13%（85/273），GP方案36.26%（99/273），DP方案28.21%（77/273），PP方案4.40%（12/273）。

2.5 隨訪 患者術(shù)后定期復(fù)查，包括病史、體檢、腫瘤標志物、影像學(xué)檢查（胸部增強CT、腹部彩超、頭顱增強MRI及全身骨掃描）等[7]，所有病例隨訪時間為2個月-36個月，截止時間2016年10月，中位隨訪時間12.7個月，A組3年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（包括局部復(fù)發(fā)、全身遠地轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移均有者）率63.92%（62/97），3年中位DFS 19.46個月；B組3年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率94.87%（259/273），3年中位DFS 11.34個月；B組3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者無DFS結(jié)果見圖1，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。新輔助化療在控制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及延長患者DFS方面體現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。

3 討論

NSCLC是一種全身性疾病，既有局部病灶，又有全身多處微轉(zhuǎn)移，對于可手術(shù)切除患者，術(shù)后輔助化療或術(shù)前新輔助化療用于提高NSCLC患者無進展生存期（progression-free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）[3]。2016年NCCN指南最新建議：IIIa期患者術(shù)后應(yīng)常規(guī)行化療或聯(lián)合放療。然而對于術(shù)前新輔助化療能否使IIIa期NSCLC患者獲益，目前尚未定論[8]。

表3 兩組患者手術(shù)情況比較（Mean±SD）Tab 3 The general situation of operation in two groups (Mean±SD)

表4 兩組患者術(shù)后主要并發(fā)癥比較[n (%)]Tab 4 The main postoperative complications of the patients in two groups [n (%)]

表5 兩組患者術(shù)后輔助放化療情況[n (%)]Tab 5 The adjuvant radiotherapy and chemotherapy in two groups [n (%)]

圖1 兩組NSCLC患者的無病生存曲線Fig 1 Disease-free survival curve of the NSCLC patients in two groups

新輔助化療是指在手術(shù)前進行的化療，可通過控制及縮小原發(fā)病灶、消除微小轉(zhuǎn)移灶等方式減少腫瘤負荷及降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，并一定程度提高腫瘤患者遠期生存率，較直接手術(shù)能使腫瘤患者獲益。2013年Horita[9]的meta分析納入了7項臨床研究共1,447例患者，其結(jié)果提示：對于可手術(shù)切除的IIIa期NSCLC患者，術(shù)前新輔助化療較術(shù)后輔助化療在遠期生存方面稍顯優(yōu)勢，相對風(fēng)險比更低（0.77 vs 0.83）。盡管許多醫(yī)生已將新輔助化療運用于IIIa期NSCLC的治療中，然而隨著研究的不斷深入，質(zhì)疑之聲不斷出現(xiàn)，一些學(xué)者認為，新輔助化療可能致部分患者因原發(fā)耐藥喪失根治性手術(shù)機會，或增加早期術(shù)后復(fù)發(fā)率。Berghmans[10]對1993年-2003年發(fā)表的6個III期前瞻性臨床研究進行meta分析后認為，對于IIIa期NSCLC患者，新輔助化療顯示出有益于生存的趨勢，但其結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異。Nakamura[11]分析了376例IIIa期患者的資料，認為盡管新輔助化療對于IIIa期NSCLC患者顯示出有益于1年、3年、5年OS的趨勢，但其與直接手術(shù)者相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.052、0.108和0.212）。然而，本研究結(jié)果顯示，新輔助化療能明顯提高患者3年DFS（19.46個月 vs 11.34個月，P＜0.001），這與前面meta分析結(jié)果不一致，可能與meta分析中納入的臨床研究時間跨度太大，所使用化療方案與現(xiàn)在指南推薦方案療效存在差異，以及既往研究中臨床分期評估手段的局限性等有關(guān)，故各臨床研究結(jié)果雖提示新輔助化療對可手術(shù)切除的IIIa期NSCLC患者與直接手術(shù)相比有優(yōu)勢，但經(jīng)meta分析卻無統(tǒng)計學(xué)差異。

本研究回顧性分析了本院370例臨床分期為IIIa期患者，根據(jù)術(shù)前是否接受過新輔助化療分為兩組，通過對隨訪資料的回顧性分析，結(jié)果提示：新輔助化療可以使敏感的腫瘤組織明顯縮小，腫瘤總病理降期率達65.98%（64/97）；與直接手術(shù)相比，新輔助化療能降低全肺切除率（4.12% vs 10.99%, P＜0.05），最大程度保留正常組織，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。新輔助化療組與直接手術(shù)組相比，腫瘤R0切除率明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（96.91% vs 90.48%, P＜0.05）。新輔助化療可降低腫瘤浸潤深度及腫瘤細胞活性、侵襲性，即使術(shù)中脫落或外周血循環(huán)中殘存腫瘤細胞術(shù)后也難以生長、繁殖，從而降低了腫瘤術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率。相關(guān)研究表明，新輔助治療后病理性降期能明顯改善患者的預(yù)后[12,13]。本研究結(jié)果顯示，新輔助化療組總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率（63.92% vs 94.87%, P＜0.05）及DFS（19.46個月 vs 11.34個月，P＜0.001）均明顯優(yōu)于直接手術(shù)組。然而Toyokawa等[14]進行的一項III期臨床試驗卻指出，病理反應(yīng)及縱隔降期并未給患者帶來更好的生存獲益，可能與該試驗中完整切除率較低而全肺切除率較高有關(guān)。一些研究者提出，針對可切除的IIIa期患者，新輔助化療可能因患者對化療不敏感導(dǎo)致病情進展而錯過最佳手術(shù)時機。本研究中，新輔助化療后患者手術(shù)完成率為100%，術(shù)后并發(fā)癥A組稍高于B組，但并無統(tǒng)計學(xué)差異（76.29% vs 72.52%, P＞0.05），證實了術(shù)前新輔助化療的可行性。

IIIa期NSCLC具有異質(zhì)性，縱隔淋巴及受累情況、淋巴及大小、有無融合均與患者預(yù)后密切相關(guān)[15]，單純外科手術(shù)對于局部晚期IIIa期NSCLC患者療效差。本研究結(jié)果表明：新輔助化療能有效降低腫瘤分期，提高腫瘤切除率，降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移率，提高患者DFS，并不明顯增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。提示新輔助化療結(jié)合手術(shù)治療可使部分IIIa期NSCLC患者受益，這與先前的一些研究結(jié)論相符合[16,17]，可推薦用于部分IIIa期NSCLC可手術(shù)切除患者。但本研究為單中心回顧性分析，存在一定局限性及選擇偏倚，更多結(jié)論需大量前瞻性研究分析。