外科治療IIIa期小細(xì)胞肺癌的療效分析

竇學(xué)軍 王志遠(yuǎn) 王亮 路偉強(qiáng) 馬云雷 許紹發(fā)

肺癌是目前世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率逐年上升，在發(fā)達(dá)國(guó)家居癌癥死因的首位[1,2]，肺癌已成為我國(guó)惡性腫瘤中致死的首要疾病。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是肺癌的一種特殊類型，占肺癌總數(shù)的15%-20%，起源于支氣管粘膜上皮和粘液腺內(nèi)的嗜銀細(xì)胞，主要特征為腫瘤分化程度低、惡性程度高、倍增時(shí)間短等[3,4]。因此，SCLC進(jìn)展快、容易較早發(fā)生淋巴結(jié)及全身轉(zhuǎn)移，初始治療對(duì)化療、放療較敏感，緩解率較高，但治療后容易發(fā)生耐藥，且很容易復(fù)發(fā)，一旦復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移尚沒(méi)有特別有效的治療方法[5,6]。20世紀(jì)60、70年代以前曾經(jīng)以手術(shù)治療為主[7-9]，在有關(guān)外科治療SCLC的早期報(bào)道中，英國(guó)醫(yī)學(xué)研究協(xié)會(huì)開(kāi)展的外科治療和放療的前瞻性隨機(jī)分組對(duì)照研究是最重要的報(bào)道之一，其得出的結(jié)論是根治性放療優(yōu)于化療[10-12]，結(jié)果手術(shù)被放棄，從那時(shí)起放療成為SCLC的常規(guī)治療，后來(lái)許多藥物試驗(yàn)用于治療SCLC，并表現(xiàn)出比較滿意的緩解率[13-15]，使得后來(lái)化療或化療+放療聯(lián)合模式成為治療SCLC的常規(guī)模式。然而大部分患者在治療后短期內(nèi)復(fù)發(fā)，Lichter等報(bào)道化療+放療治療SCLC后，仍有28%-47%病例原發(fā)部位復(fù)發(fā)[16-18]，如何有效控制腫瘤局部復(fù)發(fā)成為了一個(gè)重要的問(wèn)題，使得學(xué)者們逐漸又認(rèn)識(shí)到外科手術(shù)在治療期SCLC中所發(fā)揮的重要作用。目前國(guó)內(nèi)外專家及學(xué)者們對(duì)于外科手術(shù)在I期-II期的SCLC治療中已基本達(dá)成共識(shí)，但是對(duì)于外科手術(shù)在III期SCLC治療中的利弊，目前仍存在較大差異[19-22]。本文通過(guò)回顧我院胸外科治療SCLC的經(jīng)驗(yàn)及結(jié)合近年來(lái)文獻(xiàn)對(duì)IIIa期SCLC外科治療地位的重新評(píng)價(jià)進(jìn)行系統(tǒng)闡述，以便進(jìn)一步了解SCLC外科治療的臨床研究進(jìn)展。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象 通過(guò)回顧性分析1995年1月-2010年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院收治手術(shù)治療的78例IIIa期SCLC患者的臨床資料。所有病例均經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為SCLC。病理分期［依據(jù)2007年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期標(biāo)準(zhǔn)］。其中男性65例，女性13例，年齡27歲-75歲，平均51.8歲。

1.2 檢查 入院后常規(guī)行心功能、肝功能、肺功能等檢查評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。留取痰液查癌細(xì)胞及支氣管鏡檢查。行胸部增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、腹部超聲、頸部淋巴結(jié)超聲及全身骨掃描等檢查，排除其他部位轉(zhuǎn)移。

1.3 手術(shù)治療

1.3.1 手術(shù)時(shí)機(jī)選擇 如術(shù)前明確為SCLC患者行化療2周期后復(fù)查胸部CT，如顯示腫塊影及縱隔淋巴結(jié)明顯縮小，肺復(fù)張、呼吸道癥狀顯著改善。白細(xì)胞、血小板、肝腎功能正常后即可行手術(shù)治療。

1.3.2 手術(shù)方式 原則上是行腫瘤的根治手術(shù)，完整切除腫瘤、最大限度保護(hù)健康肺組織。手術(shù)方式包括全肺切除48例，肺葉切除30例，其中支氣管或（和）肺動(dòng)脈袖式切除重建8例，所有患者均行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.4 術(shù)前、術(shù)后輔助治療方式

1.4.1 新輔助化療 術(shù)前明確為SCLC行術(shù)前化療+術(shù)后化療+放療。

1.4.2 化療方案 VP-16+順鉑（或卡鉑）為主，化療4個(gè)-6周期。

1.4.3 放療照射靶區(qū) 肺門(mén)殘端及縱隔，雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)，腦部放療等。

1.5 隨訪 所有病例資料均采用信件、電話隨訪5年。隨訪率91%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。處理生存率及預(yù)后單因素分析采用Kaplan-Meier法，生存率差異采用Log-rank法檢驗(yàn)，Cox回歸行多因素預(yù)后分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者預(yù)后生存 本組患者中，圍手術(shù)期死亡2例（術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死于肺感染和左心衰竭），患者的隨訪時(shí)間為60個(gè)月，至隨訪截止78例患者全部死亡，中位生存期為13.93個(gè)月，l年、3年、5年生存率分別為66.7%、29.4%、2.5%（圖1A）。

2.2 術(shù)前化療與術(shù)后化療生存對(duì)比 輔助化療+放療：術(shù)前化療+手術(shù)+化療+（或）放療47例，中位生存期為14.25個(gè)月；手術(shù)+化療+（或）放療31例，中位生存期為13.83個(gè)月；兩者生存期無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖1B）。

2.3 肺葉切除與全肺切除生存對(duì)比 全肺切除48例，中位生存期為13.3個(gè)月； 肺葉切除30例，中位生存期為15.2個(gè)月。兩者生存期無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖1C）。

2.4 淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移與廣泛性轉(zhuǎn)移生存對(duì)比 單站單個(gè)（微轉(zhuǎn)移）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移28例中位生存期為17.1個(gè)月，l年、3年、5年生存率分別為87.6%、39.3%、10.7%；多站多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（廣泛轉(zhuǎn)移）50例，中位生存期為11.9個(gè)月，l年、3年、5年生存率分別為54%、11.2%、0；在生存時(shí)間上微轉(zhuǎn)移組要明顯長(zhǎng)于廣泛轉(zhuǎn)移組（P＜0.01）（圖1D）。

3 討論

肺癌是當(dāng)今最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，目前對(duì)于肺癌的治療方法還是傳統(tǒng)的手術(shù)、化療和放療，但是5年生存率仍較低，其中大部分患者一經(jīng)確診已是中晚期，失去了最佳治療機(jī)會(huì)[22-24]。特別是SCLC，由于其病變的特殊性，預(yù)后更差。外科治療經(jīng)歷了爭(zhēng)議、矛盾和反復(fù)的過(guò)程[25-28]。對(duì)于SCLC的手術(shù)治療特別對(duì)于IIb期-IIIa期SCLC的患者目前存在很大爭(zhēng)議。隨著近幾年來(lái)多學(xué)科的合作及綜合治療模式的逐漸成熟，外科參與治療的SCLC患者生存率得到了明顯提高，國(guó)內(nèi)張湘茹、廖美林等[8,9]報(bào)道化療輔助手術(shù)治療局限期SCLC的5年生存率為36%和36.8%，王云杰等[10]報(bào)道采用術(shù)前新輔助化療，后手術(shù)，術(shù)后再化療加或不加放療的綜合治療方法，5年生存率高達(dá)46.5%。但對(duì)于IIIa期SCLC外科的干預(yù)是否使SCLC受益，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少，本組實(shí)驗(yàn)表明部分IIIa期SCLC患者外科手術(shù)干預(yù)而受益。

手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇與術(shù)前化療周期相關(guān)，與預(yù)后生存時(shí)間無(wú)關(guān)。在II期和III期的患者中，化療聯(lián)合放療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方式，但也有研究[29-31]表明，手術(shù)聯(lián)合輔助化療同樣可以提高生存率及改善預(yù)后。有人主張術(shù)前化療至少3個(gè)-4個(gè)周期。我們認(rèn)為過(guò)多的化療會(huì)引起骨髓嚴(yán)重的抑制，白細(xì)胞和血小板的降低，造成凝血機(jī)制破壞，肝腎功能不全等并發(fā)癥。而且糾正這些并發(fā)癥需要花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間，致使化療中斷，手術(shù)延遲甚至失去手術(shù)機(jī)會(huì)。另外胸部影像學(xué)上陰影的消失并不代表肺組織內(nèi)無(wú)癌細(xì)胞[32-34]。本組資料顯示新輔助化療與生存時(shí)間無(wú)明顯關(guān)系。

手術(shù)方式的選擇與預(yù)后生存時(shí)間無(wú)關(guān)。我們選擇手術(shù)方式的原則是盡可能地進(jìn)行根治性切除，周圍型病變行肺葉切除+縱膈淋巴結(jié)清掃，中心型病變則根據(jù)病變范圍，選擇全肺切除者或行袖式切除以保證術(shù)后良好的肺功能。本組資料顯示術(shù)式與術(shù)后并發(fā)癥、切緣癌殘留以及肺功能相關(guān)，生存時(shí)間無(wú)明顯關(guān)系。

單站單個(gè)（微轉(zhuǎn)移）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于多站多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（廣泛轉(zhuǎn)移）。本組單因素和多因素分析顯示N2轉(zhuǎn)移組數(shù)是影響預(yù)后的重要因素，單組N2轉(zhuǎn)移的1年、3年、5年生存率分別為87.6%、39.3%、10.7%。兩組以上N2轉(zhuǎn)移的1、3、5年生存率分別為54%、11.2%、0（P＜0.01）。N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)與生存率有關(guān)（P＜0.01），本組資料顯示對(duì)于淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移的SCLC患者預(yù)后較差，手術(shù)干預(yù)對(duì)于這部分患者受益較小。

圖1 生存曲線。A：患者預(yù)后生存曲線；B：術(shù)前化療與術(shù)后化療對(duì)比生存曲線；C：肺葉切除與全肺切除對(duì)比生存曲線；D：淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移與廣泛性轉(zhuǎn)移對(duì)比生存曲線。Fig 1 Survival curves. A: Survival curve of patients; B: Comparison of survival curves between preoperative chemotherapy and postoperative chemotherapy; C: Comparison of survival curves between lobectomy and pneumonectomy; D: Comparison of survival curves between micrometastases and extensive metastases of lymph node.

與非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）相比，長(zhǎng)期以來(lái)人們大多認(rèn)為外科手術(shù)治療SCLC效果較差，而放化療效果較好。但國(guó)內(nèi)外許多研究表明手術(shù)治療結(jié)合化療+放療對(duì)于SCLC仍能達(dá)到比較好的效果。但是IIb期-IIIa期患者是否適合手術(shù)仍存在較大的爭(zhēng)議。由于新輔助化療的毒副作用，術(shù)前應(yīng)該進(jìn)行化療的次數(shù)療程，是否應(yīng)根據(jù)不同的化療藥物制定不同周期的術(shù)前化療療程，這方面的研究很少[35]。由于對(duì)SCLC來(lái)說(shuō)，化療是主要的治療方法。手術(shù)治療主要目的是切除原發(fā)灶，防止復(fù)發(fā)，減輕瘤負(fù)荷，那么楔形手術(shù)是否更有利于患者，而不是目前依照NSCLC的手術(shù)方式行肺葉切除+縱隔淋巴結(jié)清掃，目前涉及此方面的研究較少[36]?？傊饪剖中g(shù)作為SCLC多學(xué)科綜合治療的一部分，其作用越來(lái)越明顯，根據(jù)患者的機(jī)體狀況、腫瘤的臨床分期以及對(duì)各種治療的耐受程度具體選擇，如何采取以外科手術(shù)為主的綜合治療，患者從各種治療中最大程度的獲益，才是我們需要進(jìn)一步研究的問(wèn)題[37-39]。