仿制藥一致性評價與全面質(zhì)量管理一體化的解析

杜 爽梁 毅

中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院 江蘇南京 211198

·藥物政策·

仿制藥一致性評價與全面質(zhì)量管理一體化的解析

杜 爽*梁 毅

中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院 江蘇南京 211198

目的：將一致性評價體系與全面質(zhì)量管理相結(jié)合，為實質(zhì)性提高我國仿制藥質(zhì)量提出建議。方法：在明確我國仿制藥現(xiàn)狀的基礎(chǔ)之上，結(jié)合現(xiàn)代過程質(zhì)量控制理念，對一致性評價體系的缺陷進(jìn)行全面分析。結(jié)果：一致性評價是結(jié)果質(zhì)量評估的重要手段，但具有不全面性、辨識度不高、本身存在風(fēng)險等缺陷，僅通過一致性評價并不能從源頭與過程上有效提高仿制藥質(zhì)量。結(jié)論：良好的過程質(zhì)量管理是一致性評價的基礎(chǔ)，能夠彌補結(jié)果評價的不足，降低高投入低質(zhì)量產(chǎn)出的風(fēng)險。因此，建議加速一致性評價與全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化管理一體化進(jìn)程，并將指紋圖譜化的理念融入到質(zhì)量管理當(dāng)中，有效推動我國仿制藥質(zhì)量水平的提升。

仿制藥； 一致性評價； 過程質(zhì)量； 全面質(zhì)量管理； 指紋圖譜化； 一體化

為提高我國仿制藥質(zhì)量，規(guī)范仿制藥市場管理，2012年1月，國務(wù)院印發(fā)《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》(國發(fā)〔2012〕5號)，將開展仿制藥質(zhì)量一致性評價作為“十二五”期間一項重要工作。國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的通知》(國食藥監(jiān)注〔2013〕34 號)中提出：“對2007 年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準(zhǔn)的基本藥物和臨床常用仿制藥，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評價； 對于藥品批準(zhǔn)文號有效期屆滿仍未通過質(zhì)量一致性評價的，不予再注冊，注銷批準(zhǔn)文號”。

針對該政策，在尋求有效評價方法的同時，如何將一致性評價工作與質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)體系相結(jié)合，對于仿制藥質(zhì)量的根本性提高具有重大意義。本研究立足于全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化管理思想，將仿制藥一致性評價與仿制全過程中的質(zhì)量管理相聯(lián)系，探討保證仿制藥質(zhì)量長久穩(wěn)定提高的根本途徑。

1 我國仿制藥現(xiàn)狀

仿制藥(Generic drug)是指與原研藥在劑量、安全性、效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)癥上相同的仿制藥品。仿制藥可避免市場獨占性，降低原研藥價格，增加患者對原研藥的可獲得性。[1]我國目前有仿制藥企業(yè)4 000多家，占主導(dǎo)地位。自1950年以來，我國上市藥物中仿制藥數(shù)量占97%以上，在醫(yī)藥創(chuàng)新能力有限的情況下，一定程度上解決了藥品供應(yīng)和可及性問題。但由于企業(yè)數(shù)量多，管理機(jī)制不完善，使得各企業(yè)的生產(chǎn)能力及產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，多處于低水平重復(fù)仿制狀態(tài)，在臨床療效方面與原研藥存在很大差異。尤其是2007年以前，國家對于仿制藥注冊要求較低，上市品種中存在“安全無效”的情況。為解決這一問題，國家要求制藥企業(yè)對產(chǎn)品品種進(jìn)行質(zhì)量一致性評價，補充注冊數(shù)據(jù)。

2 一致性評價的含義與不足

一致性評價，狹義上要求仿制藥與原研藥符合相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，廣義上要求二者具有相同的活性成分和適應(yīng)癥，藥物劑型規(guī)格和給藥途徑相同，符合相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到生物等效(bioequivalency，BE)，即藥學(xué)等效?，F(xiàn)階段，仿制藥的品質(zhì)評價通常有三方面，即體外藥學(xué)一致(主要指多條溶出曲線一致)、體內(nèi)生物利用度一致(即生物等效性試驗成功)、臨床療效一致(獲得醫(yī)生、患者的廣泛認(rèn)可)。[2]三者所反映出的質(zhì)量水平的可靠性依次升高，對提高仿制藥有效性、安全性具有重大意義，但試驗周期與費用也隨之增加。為提高效率，節(jié)約資源，有學(xué)者認(rèn)為，我國可借鑒美國、日本對于仿制藥的評價方式，按照生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(Biopharmaceutical classification system，BCS)分類，允許滿足一定要求的制劑以體內(nèi)生物等效試驗替代臨床試驗，以體外溶出度試驗結(jié)果申請生物等效性試驗的豁免資格。[3]

2.1 替代試驗的不全面性

研究表明，當(dāng)建立起較好的體內(nèi)外相關(guān)性時，可以通過藥物體外溶出曲線預(yù)測其體內(nèi)釋藥情況。[4-5]但對于藥物活性成分溶解度低，制劑輔料影響藥物吸收風(fēng)險高的仿制藥，藥物吸收易受體內(nèi)環(huán)境影響。即使在不同條件下進(jìn)行體外溶出(或釋放)試驗，結(jié)果合格也不一定能代表體內(nèi)生物等效。研發(fā)過程中，BE試驗受試者一般為成年男性，身體狀況最佳，這就意味著受試藥物在研究過程中的可接受標(biāo)準(zhǔn)為最低水平，對于老年患者或其他特殊人群，未進(jìn)行全面的體內(nèi)一致性評價[2]，并且當(dāng)作為補充研究的體外溶出/釋放試驗結(jié)果與成年男性BE試驗結(jié)果存在差異時，很難做出準(zhǔn)確判斷。部分通過BE試驗的仿制藥在臨床療效上與原研藥依然存在明顯差距。[6]

2.2 一致性評價的辨識度缺陷

藥品開發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)具有復(fù)雜性，影響藥物體外溶出度及體內(nèi)生物利用度的因素諸多，例如，影響口服固體制劑體外溶出度的因素可能涉及輔料的選擇，亦可能受到生產(chǎn)工藝的影響。[7]中藥制劑，從藥材的種植采收加工過程直至后續(xù)的制劑生產(chǎn)，質(zhì)量影響因素的構(gòu)成更為復(fù)雜。雖然藥物制劑的體外溶出曲線與體內(nèi)釋藥行為具有緊密的聯(lián)系，但當(dāng)BE試驗或體外溶出試驗失敗時，僅憑單一試驗結(jié)果并不能將這些因素加以區(qū)分，不能全面充分地反映藥品內(nèi)在質(zhì)量。因此，一致性評價結(jié)果不能對質(zhì)量問題進(jìn)行有效識別，仍存在一定的質(zhì)量隱患。[8-9]

2.3 一致性評價過程本身的風(fēng)險，監(jiān)管策略尚待完善

一致性評價作為質(zhì)量控制指標(biāo)，是終極評價手段中的一項內(nèi)容，被擬為法定檢驗的主要項目，但任何一種評價手段本身都存在風(fēng)險。一致性評價所需進(jìn)行的BE試驗具有臨床多樣性、復(fù)雜性，試驗設(shè)計、個體差異、受試者精神狀態(tài)等諸多因素都會影響測試結(jié)果的科學(xué)性與可靠性。并且試驗操作過程中的檢驗誤差、操作誤差不可避免，即使處方相同的產(chǎn)品，生產(chǎn)批次不同，評價結(jié)果也可能不同。相同批次的樣本，經(jīng)不同人員不同數(shù)據(jù)處理，結(jié)果也會存在差異。若僅關(guān)注一致性評價結(jié)果，忽視藥品整個生命周期尤其是研發(fā)生產(chǎn)階段的過程控制，對產(chǎn)品最終質(zhì)量做出定論，是不充分的，并不能真正降低偶然性的安全隱患。與此同時，目前我國尚未對一致性評價工作制訂系統(tǒng)性的規(guī)范，企業(yè)只能通過自行摸索來完成主管部門的要求，整個評價過程隨意性較強(qiáng)，這就增加了評價結(jié)果的風(fēng)險指數(shù)，部分?jǐn)?shù)據(jù)并不能作為科學(xué)客觀的審評依據(jù)，給審評工作帶來一定困難，削弱了一致性評價最終結(jié)果的可信度。

3 彌補一致性評價體系不足的有效途徑

現(xiàn)代質(zhì)量管理理念是全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化管理，設(shè)計質(zhì)量而非檢驗質(zhì)量，關(guān)注過程質(zhì)量，而不是只關(guān)注檢驗結(jié)果。一致性評價作為一種評價手段，對于提高仿制藥質(zhì)量水平具有不可替代的價值，但其存在的不完整性也不容忽視。為切實提高質(zhì)量水平，彌補一致性評價體系的不足，應(yīng)將其與全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化管理相結(jié)合。

3.1 質(zhì)量一致性應(yīng)以GMP為基礎(chǔ)

未建立在嚴(yán)格的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Manufacture Practices，GMP)基礎(chǔ)上的質(zhì)量一致性評價只是空談。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) 規(guī)定，治療等效的仿制藥需滿足以下5條總體原則： (1) 滿足國際GMP規(guī)范(Current Good Manufacture Practices，cGMP)要求組織生產(chǎn)；(2)藥學(xué)等效；(3)生物等效(且藥品本身不存在生物等效試驗方法學(xué)問題，或雖有問題但不影響生物等效性結(jié)果判定)；(4)與原研藥具有相同的安全性和臨床有效性；(5)適當(dāng)?shù)恼f明書。以上5條原則被稱為“五層一致性要件”，是國際上公認(rèn)的仿制藥一致性要素。[10]同時，美國、日本等發(fā)達(dá)國家要求藥學(xué)研究試驗(如穩(wěn)定性試驗)、生物等效性試驗最好采用在今后工業(yè)化大生產(chǎn)模擬條件下產(chǎn)出的3批樣品。[11,12]因此，首先要充分保證生產(chǎn)條件的合規(guī)性，只有在GMP條件下生產(chǎn)出的樣品才有資格進(jìn)行后續(xù)研究。其后是基礎(chǔ)的藥學(xué)研究，保證處方、含量、雜質(zhì)及穩(wěn)定性等方面與原研藥品一致，進(jìn)而是投入成本更高的臨床研究，達(dá)到從生物等效到治療一致這個終極目標(biāo)。最后則是概述研發(fā)階段所得到的可靠結(jié)論，使患者知曉。5條原則之間為梯度層級遞進(jìn)關(guān)系(圖1)。階梯式充分說明了GMP的標(biāo)準(zhǔn)化執(zhí)行與監(jiān)管是質(zhì)量一致性的基石。由于質(zhì)量具有累積效應(yīng)，高層級的質(zhì)量是在滿足初始層級質(zhì)量要求下實現(xiàn)的。當(dāng)初始層級要求未達(dá)到時，高層級的一致性便無從談起。我國的GMP制度起步較晚，相較于發(fā)達(dá)國家質(zhì)量理念的發(fā)展存在跳躍性，所以目前國內(nèi)制藥企業(yè)在執(zhí)行規(guī)范過程中存在諸多問題，部分企業(yè)沒有真正做到將規(guī)范日常化細(xì)節(jié)化，大多數(shù)生產(chǎn)一線員工對GMP的理解出現(xiàn)偏差，質(zhì)量意識薄弱。這些亟待解決的質(zhì)量管理問題是充分提升仿制藥質(zhì)量，保證一致性評價具有高度成功率的關(guān)鍵所在，也是重中之重。

圖1 五層一致要件層級梯度遞進(jìn)圖[10]

3.2 從注冊審評角度出發(fā)，注重質(zhì)量管理的“三化合一”

從仿制藥注冊審評要求看，CFDA一次性發(fā)布了關(guān)于發(fā)布普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定等3個技術(shù)指導(dǎo)原則的通告(2016年第61號)，并相繼提出了化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求。一方面注重一致性評價試驗設(shè)計及獲得的結(jié)果能夠證明仿制藥與原研產(chǎn)品的臨床效果一致，另一方面以更清晰明了的CDT格式要求注冊申請人按照規(guī)定項目內(nèi)容對藥品上市前的研究情況進(jìn)行說明，注重對產(chǎn)品質(zhì)量的全面控制。因此，質(zhì)量管理應(yīng)達(dá)到全過程化、標(biāo)準(zhǔn)化、指紋圖譜化，即“三化合一”。指紋圖譜(Fingerprint)通常是指某些復(fù)雜物質(zhì)經(jīng)適當(dāng)處理后，采用一定的分析手段，得到的能夠標(biāo)示其化學(xué)特征的譜圖，具有系統(tǒng)性、特征性及穩(wěn)定性。本文在此提出全過程指紋圖譜化質(zhì)量管理，意在強(qiáng)調(diào)高效的質(zhì)量管理亦應(yīng)具有上述性質(zhì)。管理體系科學(xué)系統(tǒng)、精確細(xì)致，在實際生產(chǎn)整個過程中責(zé)任歸屬定位至指定人員、指定操作，便于質(zhì)量回溯時有效辨識風(fēng)險點；管理過程高效率高質(zhì)量，找出生產(chǎn)工藝中特征性關(guān)鍵環(huán)節(jié)、關(guān)鍵參數(shù)加以控制；管理方式、文件制度、管理人員穩(wěn)定，以實現(xiàn)質(zhì)量的全面穩(wěn)定透明化清晰可控。尤其是對于可以以體外溶出度、釋放度數(shù)據(jù)來替代生物利用度、生物等效性研究的豁免性藥物，雖然處方中其他輔料成分不顯著影響藥物活性成分的吸收，但不同來源輔料的晶型、粒度和雜質(zhì)等有所差異，可能引起不同的交互作用，導(dǎo)致仿制藥產(chǎn)生安全性和有效性問題。為降低風(fēng)險，必須從研發(fā)之初嚴(yán)控過程質(zhì)量，全面深入地開展藥學(xué)多指標(biāo)項目比對研究。從仿制藥開發(fā)研究，處方組成還原，到生產(chǎn)工藝還原，從實驗室的小試，到生產(chǎn)車間的中試放大，都應(yīng)將質(zhì)量管理指紋化、標(biāo)準(zhǔn)化，形成可溯源文件記錄，并加強(qiáng)對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)及檢測方法可靠性程度的有效控制。這樣，才能保證藥學(xué)一致，有力提高BE試驗的成功率，節(jié)約企業(yè)的投資成本，縮短上市前開發(fā)時間，為藥品的上市審評提供充足有力證據(jù)，同時能彌補一致性評價辨識度低的缺陷。當(dāng)BE試驗結(jié)果不符合要求時，借助全過程的文件記錄，能夠在最短時間內(nèi)從廣泛的排查范圍中鎖定目標(biāo)，反映出內(nèi)部質(zhì)量特性，有利于產(chǎn)品工藝的有效改進(jìn)。

3.3 將一致性評價納入全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化體系

目前，一致性評價工作在藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)和生物樣品分析實驗室的管理，生物樣品儲存管理(FDA缺陷分析、長期貯存穩(wěn)定性、凍存穩(wěn)定性)以及臨床受試者類型選擇等方面仍存在諸多問題。2015年12月，CFDA公布了臨床試驗數(shù)據(jù)自查第二批結(jié)果，共計13家藥企的13個品種注冊申請存在數(shù)據(jù)不真實不完整的情況，臨床試驗管理情況堪憂。同時，體外溶出曲線比較方法選擇上，不同的數(shù)學(xué)方法，如直接比較法、差異因子與相似因子法、AV值法，得到的結(jié)論可能有所不同。試驗過程中操作方式及環(huán)境條件的差異，也可能導(dǎo)致對于同一樣品的評價結(jié)果不同。為得到穩(wěn)定、置信度高的比較結(jié)果，保證測試結(jié)果的有效性，一致性評價也應(yīng)作為標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量管理的一部分(圖2)。實驗過程中涉及的人員資質(zhì)、硬件軟件、工作現(xiàn)場要求、試驗方案執(zhí)行直至報告獲得全過程中文件記錄以及評價后的風(fēng)險管理都應(yīng)規(guī)范化。促進(jìn)藥品I期臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(Good Clinical Practices，GCP)和生物分析的非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(Good Laboratory Practices，GLP)水平與國際接軌，全面強(qiáng)化臨床生物等效性研究過程的可控性。[13]全面推進(jìn)一致性評價與質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)化管理一體化，實現(xiàn)仿制藥研發(fā)、評價、生產(chǎn)、風(fēng)險評估及上市后監(jiān)管科學(xué)統(tǒng)一管理，實現(xiàn)質(zhì)量一致性評價的目標(biāo)。

圖2 全過程一體化管理示意圖

4 小結(jié)

一致性評價在一定程度上激發(fā)了藥品生產(chǎn)企業(yè)為自身生存發(fā)展而改進(jìn)的動力，是提高質(zhì)量的重要途徑。但評價結(jié)果對質(zhì)量問題產(chǎn)生原因辨識能力不強(qiáng)，BE試驗中受試人群具有局限性，體外溶出試驗結(jié)果僅能作為補充，在一定程度上與療效一致性存在差異。同時，評價制度尚未全面規(guī)范化，使得制藥行業(yè)內(nèi)部存在爭議。仿制藥一致性評價工作如果無法有效地篩查出安全有效性不達(dá)標(biāo)的仿制藥并強(qiáng)制其退出市場，不僅不利于患者健康，更會深刻影響到我國醫(yī)藥行業(yè)未來發(fā)展的動力。[10]為提高仿制藥一致性評價的成功率，必須從質(zhì)量基礎(chǔ)源頭做起，嚴(yán)格執(zhí)行開發(fā)生產(chǎn)過程中的管理規(guī)范，增強(qiáng)過程質(zhì)量管理意識，加強(qiáng)企業(yè)內(nèi)部自檢及國家監(jiān)督管理。實現(xiàn)一致性評價與全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化管理一體化。

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(編輯 趙曉娟)

Analysis on the integration of generic consistency evaluation and total quality management

DUShuang,LIANGYi

SchoolofInternationalPharmaceuticalBusiness,ChinaPharmaceuticalUniversity,NanjingJiangsu211198,China

Objective: To combine the consistency evaluation system with the total quality management, and put forward some suggestions for improving the quality of generic drugs in China. Methods: Based on the analysis of the quality of Chinese generic drugs, combined with the concept of modern process quality control, a comprehensive analysis was made on the defects of the consistency evaluation system. Results: The consistency evaluation was found to be very important for the evaluation of the results, but it is not comprehensive as the recognition is not high, and hence there are some risks in itself. As per the findings of this study, , the quality of generic drugs cannot be effectively controlled and improved at two essential points, source and the process only through the consistency evaluation. Conclusions: A good process quality management is the basis of consistency evaluation, which can compensate for the deficiency of the evaluation of the results, and reduce the risk of high input and low quality output. Therefore, it is suggested that the assessment and the total quality management standardization should be integrated and accelerated, and integrate the concept of fingerprint into the quality management system to effectively promote the quality level of Chinese generic drugs.

Generic drugs; Consistency evaluation; Process quality; Total quality management system; Fingerprint; Integration

杜爽，女(1992年—)，碩士研究生，主要研究方向為藥品注冊、藥品質(zhì)量監(jiān)督管理。E-mail: 672263054@qq.com

梁毅。E-mail: 3083318949@qq.com

R197

A

10.3969/j.issn.1674-2982.2017.08.008

2017- 03-16

2017- 07- 05