白細胞介素17在風濕免疫病中的基礎(chǔ)研究及臨床應用進展

高晨鑫+龔旭鳴+孫松濤+肖漣波

【摘 要】 IL-17在免疫過程中既是效應因子，又是啟動因子，是自身免疫性疾病在急性防御過程中的關(guān)鍵細胞因子。目前，IL-17在風濕免疫病中的發(fā)病機制已被充分重視，并對其進行了充分的探討。目前IL-17抑制劑已作為靶向治療運用于風濕免疫病的治療當中，現(xiàn)就IL-17在風濕免疫病過程中的發(fā)病機制以及臨床應用做簡要綜述。

【關(guān)鍵詞】 風濕免疫??；白細胞介素-17；靶向治療；骨破壞；作用機制

關(guān)于白細胞介素（IL）-17的基礎(chǔ)研究早在

20年前就已開始，體外研究已證實了其在炎癥過程中的重要性。目前的研究主要集中于IL-17A及其兩部分受體組成的新型配體家族[1]。IL-17缺陷的患者為正確解答IL-17靶向治療不良事件的原因提供了有力的證據(jù)[2]。大量研究表明，IL-17A與細胞生物學中的許多重要功能相關(guān)聯(lián)，并且在越來越多的疾病中得到證實。本文將分析IL-17A在宿主免疫防御功能中的作用機制，以了解和預防其靶向治療期間可能存在的特異性風險，以及l(fā)L-17A對骨破壞的影響[3]。

1 IL-17A靶向治療基礎(chǔ)研究

IL-17A在1993年作為小鼠和人類基因組中CTLA8基因的產(chǎn)物而被首次發(fā)現(xiàn)，在一些疾病如強直性脊柱炎中，IL-17A可通過與T細胞的結(jié)合啟動T細胞介導的炎癥反應[4]。IL-17A的發(fā)現(xiàn)并不容易，因為并沒有觀察到其對B細胞和T細胞的影響，但IL-17A是第一個證實與炎癥相關(guān)聯(lián)的細胞因子[5]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6與IL-17A也有著諸多關(guān)聯(lián)，IL-6通過誘導粒細胞集落刺激因子和誘導IL-8對嗜中性粒細胞的遷移分化作用與IL-17A和嗜中性粒細胞生物學之間建立了緊密的聯(lián)系[6]。

基于基因和蛋白質(zhì)的序列分析IL-17A家族包括6個成員，最開始的IL-17被命名為IL-17A。而在其他家庭成員中，IL-17F和IL-17E是最重要的。IL-17F是與IL-17A最接近的成員，與IL-17A呈現(xiàn)出50%的序列同一性[7]。單獨的IL-17F生物活性要低于IL-17A，但也具備十分重要的生物學特性。除此以外，在由如腫瘤壞死因子（TNF）等細胞炎癥因子驅(qū)動的背景下，TNF和IL-17F之間也存在明顯的協(xié)同作用。

與IL-17A和IL-17F相反，IL-17E（通常稱為IL-25）與IL-17A的同源性僅為19%[8]。在免疫調(diào)節(jié)方面，IL-17A和IL-17F可快速誘導炎癥反應的發(fā)生，而IL-25卻可以下調(diào)這種效應，這兩者的調(diào)控是十分有意義的。當與其他促炎細胞因子結(jié)合時，IL-17A可誘導快速的炎癥反應，例如通過產(chǎn)生IL-6或IL-8而產(chǎn)生效應。在晚期階段，IL-25的快速生成，可形成炎性反應的內(nèi)源性控制。當這種控制產(chǎn)生效應時，將立刻停止IL-17A參與的炎癥驅(qū)動反應[9]。相反，IL-17A/IL-25平衡的缺陷將導致IL-25不足以控制IL-17A的作用。有文獻曾經(jīng)報道，通過對IL-1及其受體拮抗劑可實現(xiàn)對IL-17/IL-25的調(diào)節(jié)。

IL-17A受體在1995年隨著IL-17A的發(fā)現(xiàn)也被確定，該受體被歸類為該細胞因子受體家族的第一個成員。由于屬于蛋白質(zhì)家族，因此可通過蛋白質(zhì)序列的比較來鑒定IL-17受體家族，故第一次描述的IL-17R被更名為IL-17RA，該功能受體可將IL-17RA鏈與IL-17RC鏈結(jié)合，并結(jié)合IL-17A和IL-17F[10]。因此，通過抑制IL-17R或IL-17RA可影響IL-17A和IL-17F的作用。

因為IL-25、IL-17A和IL-17F的天然抑制劑使用著相同的IL-17RA鏈，因此被定義為共同鏈，或者IL-25特異性鏈（IL-17RB）。這些結(jié)果表明，通過對IL-17RA鏈的特異性抑制可阻斷IL-17A和IL-17F的炎癥作用，同時，也可以抑制IL-25的結(jié)合，從而可能降低其抗炎作用[8]。

IL-17A和IL-17F由淋巴細胞產(chǎn)生，包括典型的T輔助細胞17（Th17）以及γδT細胞，天然殺傷（NK）細胞等。IL-17對先天免疫和獲得性免疫具有極大的免疫調(diào)節(jié)作用。因為原始T細胞或淋巴細胞的分化涉及小鼠中的特異性轉(zhuǎn)錄因子Rorγt或人體系中的Rorc的表達[11]，因此通過抑制Rorγt或者抑制Th17家族中IL-17A和IL-17F的產(chǎn)生，或者其他Th17細胞因子如IL-21和IL-22，即可實現(xiàn)體內(nèi)小分子的靶向治療。

Th17細胞的產(chǎn)生和IL-17細胞的分化受到上游細胞因子的一系列步驟的控制，這些步驟涉及抗原呈遞細胞如樹突狀細胞產(chǎn)生的不同細胞因子。在這些細胞因子中，有部分對多個靶標具有超強的非特異性作用。在人體內(nèi)，IL-6和IL-1是關(guān)鍵的炎癥標志物，也是Th17細胞分化的關(guān)鍵細胞因子。在Rorγt的早期分化和表達之后，最后一步在IL-23的控制之下。IL-23是IL-12家族的成員，它與IL-12共享p40、p35鏈，p40共同鏈與p19結(jié)合形成IL-23，p40與p35形成IL-12[12]，因此，IL-23的特異性抑制作用就不能通過阻斷p40實現(xiàn)，因為也阻斷了IL-12，可通過對p19的抑制進而影響T細胞向Th17細胞的分化，并減少細胞因子的產(chǎn)生。同時，效應Th17細胞和調(diào)節(jié)性T細胞之間有一個平衡[13]。因此，在RA患者中，對TNF抑制作用反應的消失或者減弱可能是由于這種平衡被打破，使之更加有利于朝著Th17轉(zhuǎn)變方向的

變化[14]。

2 IL-17A對感染的影響

在安全性方面，應首先考慮控制感染。T細胞對于感染的控制至關(guān)重要，可能存在的免疫缺陷所造成的危害也就顯得更為嚴重，而T細胞亞群與控制感染的因子亞群有著顯著的聯(lián)系。干擾素γ（IFNg）蛋白和受體復合物缺陷的患者就十分容易發(fā)生細胞內(nèi)細菌感染，包括使用減毒但活的BCG接種時仍有可能導致嚴重的致死性彌漫性感染，這就強調(diào)了對Th1細胞途徑的保護；當其處于較低水平時，炎癥性關(guān)節(jié)病患者也會特異性地引起IL-12受體的β鏈介導的免疫缺陷反應，導致IFNγ的產(chǎn)生減少[15]。這就驗證了在使用TNF-α拮抗劑時結(jié)核病再激活的風險。相反，寄生蟲感染不在該通路影響范圍，而是在Th2通路的控制之下，其特征在于會產(chǎn)生具有抗炎特性的IL-4和IL-13。

直到2005年，當發(fā)現(xiàn)Th17途徑的概念時，T細胞亞群和細胞外細菌感染之間仍沒有建立確切的聯(lián)系。仍認為感染與高嗜中性粒細胞計數(shù)相關(guān)，正常嗜中性粒細胞功能對于控制感染至關(guān)重要。而在免疫缺陷患者中，Th17途徑缺陷的患者可發(fā)生嚴重的葡萄球菌和念珠菌感染。在已經(jīng)分離出的幾種缺陷中，例如在具有Stat3轉(zhuǎn)錄因子缺陷的高IgE綜合征和慢性黏膜皮膚念珠菌病中，IL-17A或IL-17F的產(chǎn)生明顯減少[16]。基于這些觀察結(jié)果，當阻斷IL-17途徑時，將產(chǎn)生預期的細菌和真菌感染。然而，與遺傳缺陷患者相比，其嚴重程度要明顯

降低[17]。

3 IL-17A對局部和全身炎癥的影響

IL-17F在所有間充質(zhì)細胞中均可誘導免疫炎癥的發(fā)生。這種現(xiàn)象在很大程度上與嗜中性粒細胞的形成、遷移和激活有關(guān)。此外，趨化因子CCL20的活化有利于未成熟樹突狀細胞和Th17細胞的遷移[18]。這種作用誘導并延續(xù)了在異位淋巴部位的免疫反應的形成。這些遷移的Th17細胞和局部間質(zhì)細胞之間的相互作用可導致IL-17在該位點的大量分泌[19]。

雖然IL-17A主要作用于局部，但可以通過血液循環(huán)影響內(nèi)皮細胞。在這些細胞上，IL-17A可特異性地與TNF組合并誘導促凝血狀態(tài)，誘發(fā)局部血栓的形成[20]。這就解釋了急性心肌梗死患者血液中的IL-17峰值升高的原因。

4 IL-17A對骨代謝的影響

在炎癥性關(guān)節(jié)炎背景下，骨代謝的生理機制就促使了靶向炎癥及其細胞因子概念的形成，最簡單的理解是細胞因子對骨骼的破壞性質(zhì)。在臨床工作中，這解釋了炎癥性破壞性關(guān)節(jié)炎如強直性脊柱炎的骨破壞原因，同樣這種解釋也適用于感染引起的炎癥，如腮腺炎、無菌性關(guān)節(jié)假體松動等。盡管臨床工作或影像學資料可直接顯示破壞的位置及程度，但這種破壞實際上是由于骨質(zhì)修復被抑制導致的[21]。這也是使用TNF抑制劑可控制骨破壞的原因。

研究人員通過對手術(shù)中取得的骨樣品進行實驗，當予以TNF和IL-1組合時，加入IL-17A，發(fā)現(xiàn)其可快速誘導骨破壞細胞因子的產(chǎn)生和骨吸

收[22]。相反，加入IL-17A抑制卻可出現(xiàn)明顯的抗炎癥作用和較低的骨破壞。此外，當組合IL-17A、

TNF和IL-1的抑制劑時，可獲得更好的效果。

強直性脊柱炎患者的骨骼情況較為復雜，在免疫功能低下的患者中，全身性骨質(zhì)的流失更明顯。與骨流失形成鮮明對比的情況是患者會出現(xiàn)異位新骨的形成，在這種情況下，過多的骨形成可導致脊柱僵硬。有文獻提出，強直性脊柱炎患者細胞因子可誘導骨破壞，如果通過靶向治療就能抑制破壞甚至誘導骨修復，那TNF抑制劑在強直性脊柱炎患者中的實際臨床療效就會存在疑問。

這就表明，IL-17A和其他細胞因子不僅可抑制破骨，還會抑制成骨細胞的分化和功能，這更符合臨床的實際表現(xiàn)[23]。然而，在單獨進行TNF實驗和IL-17A/TNF結(jié)合的情況下，與不同來源的間充質(zhì)細胞在骨分化培養(yǎng)基一起孵育時，卻出現(xiàn)了相反的效果。單獨進行的TNF實驗導致細胞外鈣化骨基質(zhì)的形成，堿性磷酸酶活化增加。但是當TNF和IL-17A組合時，這種作用是協(xié)同增加的[24]。

有研究通過觀察成骨細胞分化中涉及的各種基因，發(fā)現(xiàn)Schnurri3基因是最有意義的，因為Schnurri3基因缺陷的小鼠顯示出骨質(zhì)量的明顯增加[25]。最近研究發(fā)現(xiàn)，Sururri3可維持成骨細胞和破骨細胞之間的平衡，當TNF和IL-17A組合時，其表達協(xié)同作用得到加強，可引起破骨細胞的激活，骨吸收增加和修復減少。然而，當不存在這樣的橋梁時，相同的細胞因子將引起新骨

形成[26]。

5 目前IL-17途徑靶向治療的應用現(xiàn)狀

基于1995年至1996年已經(jīng)建立的概念和治療方案，目前尚只包括IL-17A和IL-17R（現(xiàn)在為IL-17RA）[27]的靶向治療；Secukinumab在2015年初被歐洲藥品管理局（EMA）和食品藥物管理局（FDA）批準用于治療銀屑病，其治療后的皮膚病變療效令人印象非常深刻，較之前的治療方式具有明顯的差異[28]，并可以實現(xiàn)90%～100%的皮膚破損的修復。在2016年初，Ixekizumab得到了相同的批準，銀屑病患者的臨床療效同樣也十分優(yōu)異[29]。最后，在獲得批準的過程中，brodalumab通過靶向抑制IL-17受體的IL17RA鏈也得到相似的臨床結(jié)果[30]。

Secukinumab后來被FDA批準并在2015年底通過EMA，并在2016年初用于治療PsA和AS[31]。Ixekizumab也申請了同樣的適應證。雖然這些新藥的出現(xiàn)增加了臨床治療方式的選擇，從而不只局限于TNF抑制劑的使用，但對于合并關(guān)節(jié)炎患者的臨床療效卻并不如單純皮膚病患者的治療療效突出。研究給出的解釋是，皮膚損傷只是與炎癥細胞的增殖有關(guān)，并沒有破壞；而當骨基質(zhì)受到影響時，情況則更復雜[32]。在PsA或AS患者中，很難實現(xiàn)被毀壞關(guān)節(jié)活動的恢復。

6 IL-17靶向治療的未來應用

由于IL-17A和IL-17F之間的結(jié)構(gòu)相似性，針對IL-17A和IL-17F上的常見表位抗體進行測試，兩者的靶向使用均可以明顯提高預期的療效。但IL-17A抑制劑的安全性是否能得到保證還需要進一步證實[33]；盡管IL-17F的作用低于IL-17A，但產(chǎn)生IL-17F的細胞數(shù)量以及由此產(chǎn)生的局部和全身炎癥水平卻較高。另外，共同阻斷IL-17A和IL-17F似乎比單獨阻斷IL-17A從而降低Th17的炎癥性質(zhì)更有效[34]。這為臨床上更好地使用生物活性IL-17A和IL-17F雙抗體提供了依據(jù)。此外，還可以減少與單獨IL-17A抑制相關(guān)的免疫反應的特異性[35]，這種反應抑制的出現(xiàn)可能是由于IL-17F持續(xù)性升高或高水平的IL-25引起的。

7 結(jié) 論

IL-17作為一類經(jīng)典的炎癥因子，在風濕免疫病的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用。目前，對于IL-17的基礎(chǔ)研究已十分深入，生物制劑在全球范圍內(nèi)已廣泛使用，而IL-17受體拮抗劑作為這類藥物的代表，在使用過程中應注意藥物的毒副作用，控制感染的發(fā)生。同時，越來越多的研究也開始朝著雙抗體方面進行。通過實驗發(fā)現(xiàn)，細胞因子之間并不是獨立的，而是具有緊密的聯(lián)系，并發(fā)揮著協(xié)同作用[36]。

對長期使用該藥的患者而言，需要關(guān)注的問題是如何更好地了解患者的異質(zhì)性，即如何確定為有IL-17驅(qū)動的疾病。循環(huán)生物活性的IL-17A的檢測報道顯示，并非所有關(guān)節(jié)病患者在一定時間內(nèi)都具有可檢測的水平。因此，IL-17A在疾病過程中參與度的異質(zhì)性就可解釋部分患者在進行IL-17A抑制劑使用后表現(xiàn)出療效差異性[37]。同時，由于IL-17A對TNF的作用具有顯著的激發(fā)作用，因此早期使用IL-17A抑制劑可能是降低疾病誘導風險的有效方法[38]。

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收稿日期：2017-05-08；修回日期：2017-07-05