1658例骨關(guān)節(jié)炎患者健脾化濕、補(bǔ)腎通絡(luò)方藥運(yùn)用的隊(duì)列研究

方妍妍+劉健+萬磊+忻凌+董文哲+文建庭

【摘 要】目的：隨訪骨關(guān)節(jié)炎出院患者健脾化濕、補(bǔ)腎通絡(luò)方藥的運(yùn)用情況，分析中醫(yī)藥治療與終點(diǎn)事件發(fā)生的相關(guān)性。方法：采用隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，電話隨訪（隨訪時(shí)間：2016年10月1日至2016年

11月30日）安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年1月1日至2016年6月30日住院骨關(guān)節(jié)炎患者，記錄其出院后口服中成藥、中藥湯劑的種類和服用時(shí)間，以及再發(fā)入院、關(guān)節(jié)外病變、手術(shù)治療、全因死亡終點(diǎn)事件的發(fā)生情況，終點(diǎn)事件采用χ2檢驗(yàn)、logistic回歸分析中醫(yī)藥（劉健教授常用的健脾化濕代表藥茯苓、薏苡仁、陳皮，祛風(fēng)補(bǔ)腎代表藥威靈仙、川芎、桑寄生，活血通絡(luò)代表藥丹參、桃仁、紅花以及院內(nèi)制劑新風(fēng)膠囊、黃芪清熱除痹膠囊、頸椎活血膠囊、五味溫通除痹膠囊）治療與終點(diǎn)事件發(fā)生的相關(guān)性。結(jié)果：共隨訪骨關(guān)節(jié)炎患者1904例，完成隨訪患者1658例，失訪率12.92%。暴露組（出院后口服中成藥和中藥湯劑≥28 d）1318例，服用頻次較多的中成藥依次為新風(fēng)膠囊、新癀片、黃芩清熱除痹膠囊等，中藥湯劑依次為獨(dú)活寄生湯、四妙散、二陳湯、身痛逐瘀湯等。各暴露組終點(diǎn)事件總發(fā)生99例，其中非暴露組48 例（14.12%），低暴露組25例（12.25%），中暴露組16例（5.48%），高暴露組10例（1.22%），其發(fā)生率對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。結(jié)論：終點(diǎn)事件的發(fā)生與中藥服用時(shí)間存在相關(guān)性，其中成藥新風(fēng)膠囊以及薏苡仁、紅花等健脾化濕、補(bǔ)腎通絡(luò)方藥可降低骨關(guān)節(jié)炎患者終點(diǎn)事件的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；健脾化濕、補(bǔ)腎通絡(luò)藥；終點(diǎn)事件；隊(duì)列研究；新風(fēng)膠囊

Cohort Study of 1658 Cases of Osteoarthritis Treated with Formula of Fortifying the Spleen and Removing Dampness，Tonifying Kidney and Dredging Collaterals

FANG Yan-yan，LIU Jian，WAN Lei，XIN Ling，DONG Wen-zhe，WEN Jian-ting

【ABSTRACT】Objective：To follow up patients treated with formula of fortifying the spleen and removing dampness，tonifying kidney and dredging collaterals，and to analyze the correlation between TCM treatment and the occurrence of endpoint events.Methods：In the cohort study，a follow-up（follow-up time：from October 1，2016 to November 30，2016）was made by telephoning patients with osteoarthritis treated in the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine（hospitalized from January 1，2012 to June 30，2016），recording the time and types of Chinese patent medicine and decoction and other conditions such as readmission，extra articular lesion，surgical treatment and all-cause mortality.The end point events were tested using χ2 and a logistic regression analysis was made to analyze the correlation between TCM treatment and the occurrence of endpoint events（Medicinals commonly used by Professor Liu Jian are fuling[Poria cocos（Schw.）Wolf]，yiyiren[Coix lacryma-jobi L.var.mayuen（Roman.）Stapf]and chenpi（Citrus reticulata Blanco）for fortifying the spleen and removing dampness；weilingxian（Clematis chinensis Osbeck），chuanxiong（Ligusticum chuanxiong Hort.）and sangjisheng[Taxillus chinensis（DC.）Danser]for dispelling wind and tonifying kidney；and danshen（Salvia miltiorrhiza Bge.），taoren[Prunus persica（L.）Batsch]and honghua（Carthamus tinctorius L.）for activating blood circulation and dredging collaterals.Preparations made by the hospital are Xinfeng Jiaonang（新風(fēng)膠囊），Huangqi Qingre Chubi Jiaonang（黃芪清熱除痹膠囊），Jingzhui Huoxue Jiaonang（頸椎活血膠囊） and Wuwei Wentong Chubi Jiaonang（五味溫通除痹膠囊）.Results：A total of 1904 patients with osteoarthritis were followed up，among which the follow-ups of 1658 patients were finished and the rate of failure was 12.92%.There were 1318 cases in the exposure group（taking Chinese patent medicine and decoction for more than

28 days after leaving hospital）.According to high frequency，the Chinese patent medicines with taken by them were Xinfeng Jiaonang，Xinhuangpian（新癀片）and Huangqi Qingre Chubi Jiaonang and decoctions taken by them were Duhuo Jisheng Tang（獨(dú)活寄生湯），Simiao Sang（四妙散），Erchen Tang（二陳湯）and Shentong Zhuyu Tang（身痛逐瘀湯）.The endpoint events happened in 99 cases of all the exposure groups，among which 48 cases were in the non-exposure group（14.12%），25 cases were in the low exposure group（12.25%），

16 cases were in the medium exposure group（5.48%） and 10 cases were in the high exposure group（1.22%）.The difference of incidence rates was statistically significant （P < 0.05）.Conclusion：There is a correlation between the occurrence of endpoint events and the taking time of Chinese medicine.Xinfeng Jiaonang，yiyiren and honghua can reduce the occurrence of endpoint events in patients with osteoarthritis.

【Keywords】 osteoarthritis；formula of fortifying the spleen and removing dampness，tonifying kidney and dredging collaterals；endpoint event；cohort study；Xinfeng Jiaonang（新風(fēng)膠囊）

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是以手、膝、髖等部位的關(guān)節(jié)軟骨退行性改變或伴有骨贅形成的不可逆的關(guān)節(jié)炎癥性疾病[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，OA患者易伴隨其他疾病發(fā)生[2-3]，其中以心血管及呼吸系統(tǒng)疾病為主。本病多發(fā)于中老年人，常反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。目前，西醫(yī)治療OA以鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥為主，但臨床上并不提倡使用[5]。新風(fēng)膠囊是基于新安醫(yī)家從脾論治思想研發(fā)的中成藥[6-8]，經(jīng)多年臨床療效及大量藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，健脾化濕通絡(luò)中藥新風(fēng)膠囊可明顯改善OA患者關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度指數(shù)及生活質(zhì)量，且療效優(yōu)于硫酸氨基葡萄糖 [9]。為進(jìn)一步探索健脾化濕、補(bǔ)腎通絡(luò)藥對(duì)OA患者終點(diǎn)事件的影響，筆者電話隨訪了出院后的OA患者，并整理臨床常用的中成藥及中藥湯劑，探討健脾化濕、補(bǔ)腎通絡(luò)中藥治療OA與終點(diǎn)事件發(fā)生的相關(guān)性，整理總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 病例來源 選取2012年1月1日至2016年6月30日在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的OA患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2003年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)起草的《骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》[10]及影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)（Ⅰ～Ⅲ級(jí)）。中醫(yī)辨證為脾腎虧虛、濕注骨節(jié)證[11]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～99歲；③患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并心血管，呼吸系統(tǒng)，肝、腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及其他風(fēng)濕免疫病者；②妊娠或哺乳期婦女；③精神病患者；④無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者；⑤完全喪失關(guān)節(jié)功能者。

2 方 法

2.1 暴露定義 OA患者出院后青睞服用中成藥和中藥湯劑。將口服中成藥及中藥湯劑時(shí)間< 28 d（包括未用中藥者）定義為非暴露組，將口服中成藥及中藥湯劑時(shí)間≥ 28 d定義為暴露組，其中

28 d ≤ 低暴露組 ﹤ 3個(gè)月，3個(gè)月≤ 中暴露組<

6個(gè)月，高暴露組≥6個(gè)月。

2.2 治療方法 參照OA相關(guān)指南，記錄隨訪期間患者服用的常規(guī)西藥，包括美洛昔康、氯諾昔康、乙酰氨基酚等非甾體抗炎藥，氨基葡萄糖等保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨藥。患者出院后常用的口服中成藥有新風(fēng)膠囊、新癀片、黃芩清熱除痹膠囊、五味溫通膠囊、頸椎活血膠囊等。中藥湯劑包括獨(dú)活寄生湯、四妙散、二陳湯、身痛逐瘀湯、桃紅四物湯、宣痹湯、防風(fēng)湯、丹參飲等。

2.3 觀察指標(biāo) ①記錄患者的年齡、性別等一般情況；②健脾化濕、補(bǔ)腎通絡(luò)方藥的運(yùn)用種類及服用時(shí)間；③再發(fā)入院、手術(shù)治療、關(guān)節(jié)外病變及全因死亡的時(shí)間、依據(jù)。

2.4 病案調(diào)查 制作《骨關(guān)節(jié)炎患者隊(duì)列研究調(diào)查表》（以下簡(jiǎn)稱《調(diào)查表》）。以“骨關(guān)節(jié)炎”診斷作為檢索對(duì)象，查閱國際疾病分類應(yīng)用指導(dǎo)手冊(cè)，最終鎖定疾病檢索代碼（ICD-10編碼為：M19.997）。然后在病案室工作人員及信息中心專業(yè)人員指導(dǎo)下，通過安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病案室病案管理系統(tǒng)分別檢索代碼段所示病名為出院主診斷及出院次診斷的病例。根據(jù)病例信息列表于病案庫中查閱命中病例，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選，對(duì)OA患者健脾化濕、補(bǔ)腎通絡(luò)方藥運(yùn)用情況的隊(duì)列研究，符合要求的病例信息及時(shí)錄入病案調(diào)查表中。電話隨訪患者中藥服用情況和終點(diǎn)事件發(fā)生情況，填寫《調(diào)查表》。

2.5 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Epidata 3.02軟件建立骨關(guān)節(jié)炎患者隊(duì)列研究數(shù)據(jù)庫，錄入數(shù)據(jù)。導(dǎo)出至Excel 2003及SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)方法統(tǒng)計(jì)口服中成藥、中藥湯劑的情況，及各暴露組、非暴露組終點(diǎn)事件發(fā)生情況，終點(diǎn)事件采用χ2檢驗(yàn)、各因素與終點(diǎn)事件發(fā)生的關(guān)系采用多因素logistic回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 一般情況 納入OA患者共1904例，隨訪成功1658例，失訪率12.92%。隨訪成功者中男148例（8.93%），女1510例（91.07%）；年齡23～99歲，平均（56.56±12.66）歲；用藥時(shí)間0.1～

53個(gè)月，平均（9.61±11.62）個(gè)月。非暴露組

340例（20.51%），低暴露組204例（12.30%），中暴露組292例（17.61%），高暴露組822例（49.58%）。

3.2 健脾化濕、補(bǔ)腎通絡(luò)方藥使用情況

3.2.1 中成藥 1658例患者口服中成藥，總頻數(shù)為3259次，共有9個(gè)品種，見表1。服用中成藥時(shí)間0.1～53個(gè)月，平均（14.28±13.81）個(gè)月。

3.2.2 中藥湯劑 1658例患者口服中藥湯劑，總頻數(shù)為3574次，包括16種中藥湯劑，見表2。服用中藥湯劑時(shí)間為0.1～53個(gè)月，平均（9.20±10.75）個(gè)月。

3.2.3 各暴露組藥物運(yùn)用頻數(shù) 1658例患者運(yùn)用健脾化濕藥共3230次，其中非暴露組559次，低暴露組425次，中暴露組564次，高暴露組1682次；祛風(fēng)補(bǔ)腎藥共1663次，其中非暴露組269次，低暴露組221次，中暴露組304次，高暴露組869次；活血通絡(luò)藥共3139次，其中非暴露組555次，低暴露組403次，中暴露組575次，高暴露組1606次。

3.3 終點(diǎn)事件與健脾化濕、補(bǔ)腎通絡(luò)方藥治療的相關(guān)性

3.3.1 終點(diǎn)事件的發(fā)生情況 隨訪患者中終點(diǎn)事件共發(fā)生99例，其中再發(fā)入院共46例，關(guān)節(jié)外病變共13例，手術(shù)治療共25例，全因死亡共15例。見表3。

3.3.2 終點(diǎn)事件單因素分析 采用單因素χ2檢驗(yàn)分析性別、年齡、暴露強(qiáng)度等因素與終點(diǎn)事件的相關(guān)性，見表4。性別、年齡與終點(diǎn)事件比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），暴露強(qiáng)度與終點(diǎn)事件比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。

3.3.3 多因素logistic回歸分析 各因素賦值：

①暴露強(qiáng)度（非、低、中、高分別為0，1，2，3）；②性別（男、女分別為0，1），③年齡（< 40歲、≥

40歲分別為0，1），茯苓（有、無分別為0，1），薏苡仁（有、無分別為0，1），陳皮（有、無分別為0，1），威靈仙（有、無分別為0，1），川芎（有、無分別為0，1），桑寄生（有、無分別為0，1），丹參（有、無分別為0，1），桃仁（有、無分別為0，1），紅花（有、無分別為0，1），新風(fēng)膠囊（有、無分別為0，1），黃芪清熱除痹膠囊（有、無分別為0，1），頸椎活血膠囊（有、無分別為0，1），終點(diǎn)事件（未發(fā)生、發(fā)生分別為0，1）。將各自變量同時(shí)放入logistic回歸模型，見表5。

4 討 論

OA是以關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、腫脹為主的慢性關(guān)節(jié)軟骨病，屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”“痹證”范疇[12]。其發(fā)病以脾腎虧虛為主，同時(shí)感受外邪而致。古人云：“不榮則痛，不通則痛?！辈C(jī)為：一是脾虛生化氣血不充，不足濡養(yǎng)筋骨；二是脾虛易生痰濕瘀血，痹阻血脈[13]。腎為先天之主，OA患者久病不愈腎氣虧耗，且中老年人腎氣自半，故治療OA以健脾補(bǔ)腎為主，兼顧祛邪化濕通絡(luò)，重視“從脾腎論治”。團(tuán)隊(duì)前期研究表明，健脾化濕、補(bǔ)腎通絡(luò)中藥治療OA較西藥更具優(yōu)勢(shì)，且能改善患者心肺功能[14]。

本隊(duì)列研究表明，長(zhǎng)期服用健脾化濕、補(bǔ)腎通絡(luò)藥可減少OA患者終點(diǎn)事件的發(fā)生情況，且服藥時(shí)間愈長(zhǎng)終點(diǎn)事件發(fā)生愈少。其中，薏苡仁、紅花及中成藥新風(fēng)膠囊等健脾化濕、補(bǔ)腎通絡(luò)方藥可減少終點(diǎn)事件的發(fā)生。隨訪期間口服中成藥運(yùn)用最多的為新風(fēng)膠囊（21.20%）。新風(fēng)膠囊是安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的醫(yī)院制劑（皖藥制Z20050062），由黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣等組成，具有健脾化濕、除痹通絡(luò)的功效[15]。中藥湯劑運(yùn)用依次為獨(dú)活寄生湯（18.86%）、四妙散（17.24%）、二陳湯（10.21%）、身痛逐瘀湯（9.09%）。獨(dú)活寄生湯為治肝腎虧虛，氣血不足痹證的主方，有祛濕、補(bǔ)腎、養(yǎng)血之功。其中獨(dú)活善治伏風(fēng)、除久痹、喜下行；細(xì)辛、防風(fēng)、秦艽、桂心可外祛風(fēng)寒，內(nèi)溫經(jīng)脈；桑寄生、杜仲、牛膝在祛風(fēng)濕的同時(shí)兼補(bǔ)肝腎；當(dāng)歸、川芎、地黃、白芍、人參、茯苓、甘草共補(bǔ)氣血。四妙散主治濕痰風(fēng)痹，具有健脾、清熱、化濕之功。其中黃柏清熱利濕，蒼術(shù)燥濕健脾，薏苡仁健脾利濕，牛膝滋補(bǔ)肝腎。二陳湯為治濕痰之主方，其中“二陳”半夏、橘紅理氣消痰，茯苓、甘草健脾化濕。身痛逐瘀湯善通痹活血，其中桃仁、紅花活血化瘀，秦艽祛外風(fēng)、羌活善上行，佐用地龍通絡(luò)之效倍增?，F(xiàn)階段，中醫(yī)藥治療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其療效，公眾不能完全信服其療效結(jié)果，對(duì)治療產(chǎn)生影響。

隊(duì)列研究是現(xiàn)階段較為重要的循證醫(yī)學(xué)研究方法，具有較強(qiáng)論證研究結(jié)果因果關(guān)系的能力，結(jié)果真實(shí)可靠，在中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)體系中的作用日益顯著[16]。暴露的定義和嚴(yán)格的隨訪是隊(duì)列研究評(píng)價(jià)療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。為追求數(shù)據(jù)的真實(shí)全面，共檢索2200余病例，經(jīng)設(shè)計(jì)、嚴(yán)格篩選、終點(diǎn)事件確認(rèn)、方藥回查等，最終確定1904例。雖采用嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范隨訪者隨訪術(shù)語等措施，但因時(shí)間、人力有限，失訪偏倚仍不可避免。因此，希冀后期研究者可彌補(bǔ)本研究中的不足，為后期指導(dǎo)臨床提供更有力的證據(jù)。

5 參考文獻(xiàn)

[1] 談冰，劉健，章平衡，等.基于NF-κB及細(xì)胞因子的變化探討骨關(guān)節(jié)炎患者高凝狀態(tài)的機(jī)制[J].免疫學(xué)雜志，2015，31（10）：882-887.

[2] Caporali R，Cimmino MA，Sarzi-Puttini P，et al.Comorbid conditions in the AMICA study patients：effects on the quality of life and drug prescriptions by general practitioners and specialists[J].Semin Arthritis Rheum，2005，35（1 Suppl 1）：31-37.

[3] Chan KW，Ngai HY，Ip KK，et al.Co-morbidities of patients with knee osteoarthritis[J].Hong Kong Med J，2009，15（3）：168-172.

[4] 陳瑞蓮，劉健，黃傳兵，等.新風(fēng)膠囊對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者血液流變學(xué)指標(biāo)及血栓素、前列環(huán)素的影響[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（2）：13-17.

[5] 李西海，梁文娜，葉蕻芝，等.獨(dú)活寄生湯調(diào)控風(fēng)寒濕痹型骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨重建失衡的作用機(jī)制探

討[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2014，3（8）：62-64，80.

[6] 劉健，縱瑞凱，許霞，等.基于新安醫(yī)學(xué)理論的中藥新風(fēng)膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2014，3（11）：5-10.

[7] 縱瑞凱.新風(fēng)膠囊組方及其治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（1）：47-49.

[8] 劉健，鄭志堅(jiān)，方朝暉，等.新風(fēng)膠囊對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠滑膜細(xì)胞及脾臟淋巴細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，21（12）：917-919.

[9] 劉健，張金山，汪四海，等.新風(fēng)膠囊對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者嚴(yán)重程度指數(shù)及生活質(zhì)量的影響[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（5）：429-431.

[10] 栗占國.骨關(guān)節(jié)炎診治指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2003，7（11）：702-704.

[11] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：351.

[12] 張秦，王玉明，謝幼紅，等.中醫(yī)多元外治法治療膝骨關(guān)節(jié)炎（寒濕痹阻型）臨床療效觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志，2011，38（12）：2417-2419.

[13] 程園園，劉健，萬磊，等.骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病與脾氣虧虛的關(guān)系探討[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2013，19（7）：742-743，749.

[14] 阮麗萍，劉健，葉文芳，等.中醫(yī)健脾單元療法對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎患者的生活質(zhì)量、心肺功能的影響及免疫學(xué)機(jī)制研究[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（3）：5-11.

[15] 孟楣，王芳，王曉玉，等.新風(fēng)膠囊中水溶性蛋白的SDS-PAGE分析方法研究[J].中藥材，2014，37（1）：141-143.

[16] 王建華，袁聚祥，高曉華.預(yù)防醫(yī)學(xué)[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2013：170-177.

收稿日期：2017-03-26；修回日期：2017-06-26