兒科臨床研究風險的特殊考量

倪韶青1 壽心怡2 俞惠民1 漆林艷1 李春梅1 舒 強1

1.浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院（浙江杭州 310052）; 2.溫州醫(yī)科大學（浙江溫州 325035）

兒科臨床研究風險的特殊考量

倪韶青1 壽心怡2 俞惠民1 漆林艷1 李春梅1 舒 強1

1.浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院（浙江杭州 310052）; 2.溫州醫(yī)科大學（浙江溫州 325035）

兒科臨床研究是獲得兒童用藥安全資料的最有效途徑[1, 2]。因機體代謝在不同年齡段兒童中具有多態(tài)性，與成人相比，將同一治療方法用于不同年齡段的兒童時，疼痛、不適等不良反應發(fā)生的概率與強度亦會有所不同，且大多明顯大于成人[3]。因此，兒科臨床研究更應重視研究的風險和受益的平衡。近年來，國家不斷提高對兒科臨床研究的重視和支持，優(yōu)先支持研發(fā)兒童藥品，修訂兒童用藥說明書[3, 4]。而這意味著需要更多的兒童參與臨床研究。

2016年3月國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》，首次提出了我國兒科藥物臨床試驗的基本原則，為我國兒科臨床研究科學地開展提供了很好的支持，但我國仍缺乏保障兒童受試者安全的、具有可操作性的法規(guī)。美國在保障兒童受試者安全上已經(jīng)做了較多的嘗試。本文參考美國對兒科臨床研究風險的考慮，結(jié)合我國的最新規(guī)定，就兒童參加臨床研究需要特殊關注的風險問題進行探討，以期為兒科臨床研究的實施提供參考。

1 兒科臨床研究風險的評估

臨床研究過程應區(qū)分為研究風險和治療風險。研究風險為研究行為（包括研究干預和研究程序）造成的風險；治療風險為即使不參加臨床研究也將承受的風險。只有研究風險才在倫理審查的考慮范圍之內(nèi)。從研究干預、研究程序等方面考量，預期的研究風險包括身體傷害、心理傷害、社會傷害和經(jīng)濟傷害等。最小風險則是指：研究中預期發(fā)生的傷害或不適的概率與嚴重性，不超過它們在日常生活中，或在常規(guī)生理或心理檢查中所出現(xiàn)的概率與嚴重性[5]。

1.1 美國兒科倫理審查風險的評估

美國是最早成立倫理審查委員會（IRB）的國家之一，具備較完善的倫理審查制度。大部分人體試驗由人類和健康服務部（DHHS）下屬的兩個機構(gòu)之一監(jiān)督，即美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和人體研究保護辦公室（OHRP）。與受試者保護相關的聯(lián)邦法規(guī)被收載在《聯(lián)邦法典》（CFR）之中。CFR是一部綜合性的法律匯編，匯集了聯(lián)邦政府所有行政法規(guī)和部門規(guī)章，由被授權部門組織制定并定期進行修正。

1974年，DHHS頒布了保護人類受試者的法規(guī)——聯(lián)邦法規(guī)第45篇第46部分（以下簡稱“45 CFR 46”）。為體現(xiàn)公平、公正，美國倫理審查委員會考慮到弱勢群體的利益，在“45 CFR 46”中把孕婦、胎兒和嬰兒及兒童界定為易受傷害的群體，并且制定了針對兒童補充性的條款D次部（Subpart D）“兒童參加臨床研究的額外保護”，明確規(guī)定以兒童為受試者的研究除遵守普遍準則外，還應額外考慮兒童臨床研究的特殊問題。FDA也制定了保護受試者權益的“21 CFR 50”，其中包含針對兒童的D次部附加保護制度?！?5 CFR 46”和“21 CFR 50”的D次部內(nèi)容類似?！?5 CFR 46”適用于聯(lián)邦政府資助的以獲得新知為主要目的的基礎研究和臨床研究，包括社會學和行為學研究；“21 CFR 50”適用于試驗目的是為支持呈交給FDA的上市申請而進行的驗證產(chǎn)品安全性和有效性的臨床試驗，并不考慮資金來源如何。D次部條款為兒童受試者提供附加保護制度，規(guī)定機構(gòu)IRB審查批準兒童臨床研究時應考慮不同的風險類型（表1）[6-8]。

2002年，美國人類研究保護咨詢委員會（NHRPAC）指南報告對“45 CFR 46”D次部涉及的兒童臨床研究常規(guī)項目提出了風險評級的幫助性建議（表2）。報告中指出，風險評級是僅對單一診療程序而言，多種診療程序聯(lián)合實施或診療程序重復操作會影響風險評級。表3列舉了兒科臨床研究中常用的額外操作，操作內(nèi)容決定風險的等級[9]。對于特定研究的風險等級，需要基于特定的操作和干預基礎上進行評估。風險的等級同樣受個體差異，以及研究者的技能和經(jīng)驗的影響。

1.2 美國涉及兒童研究中最小風險評估的方法與內(nèi)容

1.2.1 最小風險的評估方法 對IRB而言，對具體待審批的涉及兒童研究項目，評估其干預措施、研究環(huán)境等是否不高于最小風險，更具有現(xiàn)實意義。有學者將日常生活中的潛在傷害劃分為5個量級，依次為：①可被忽視的微小傷害（negligible harms)，指輕柔且轉(zhuǎn)瞬即逝的傷害，如短暫的焦慮、一時的惡心感，它在日常生活中發(fā)生的概率是100%；②較小的傷害（minor harms)，指在程度與持續(xù)時間上略高的傷害，如持續(xù)1天的輕微頭痛或持續(xù)幾個小時的中度暈船，它在日常生活中發(fā)生的概率大約是3%；③中度傷害（moderate harms)，程度與持續(xù)時間上呈中度，如腕關節(jié)骨折等，它在日常生活中的發(fā)生概率大約是萬分之二；④嚴重傷害（severe harms)，程序與時間更勝于中度傷害，包括造成永久性殘疾或失能，如聽力喪失，它在日常生活中的發(fā)生概率大約是十萬分之六；⑤災難性的傷害（catastrophic harms)，如死亡和持續(xù)性的植物人狀態(tài)，它在日常生活中的發(fā)生概率大約是百萬分之二。這種分類方法不僅適用于生理性的傷害分級，同樣也可擴展至社會與心理性的傷害?；谏鲜龇诸?，IRB首先可以將項目中的干預舉措可能引發(fā)的傷害進行量級歸類，而后比較該項目的受試兒童所經(jīng)歷的潛在傷害的發(fā)生概率，是否會超過在日常生活中，孩子們所遭受的同量級傷害所發(fā)生的概率，以此來判定干預舉措是否滿足最小風險，美國學者稱其為“比較分析法”（comparative analysis)[5,10]。

表1 兒童參與臨床試驗風險類型與審批要素

表2 兒科臨床研究經(jīng)常進行的操作常規(guī)風險等級劃分

表3 涉及兒童臨床研究者的額外常規(guī)操作，根據(jù)操作內(nèi)容和程序進行風險評估

1.2.2 最小風險評估的內(nèi)容 主要從四個方面對潛在傷害做評估：①生理，主要是指死亡、殘疾和感染等；②心理，如情緒、情感的變化、抑郁以及焦慮等；③社會，是否存在社會歧視，比如艾滋病感染者；④經(jīng)濟損失，包括直接經(jīng)濟損失和間接經(jīng)濟損失等。

開展兒童臨床試驗，如果潛在的受益大于個體的風險，則可以考慮開展，如果個體的風險大于受益，則需要權衡。對以上四方面潛在傷害的分析主要從四個維度展開：①傷害的嚴重程度；②傷害發(fā)生的概率；③傷害發(fā)生與持續(xù)的時間；④公平性，即某些患病兒童是否更易被納入過多的研究項目中[5]。

目前，對兒童最小風險的評估主要還是以基于對潛在受試兒童的年齡和健康狀況的主觀、經(jīng)驗性的判定為主。為了盡可能降低研究風險，2004年美國國立醫(yī)學研究院（IOM）對涉及兒童的臨床研究做風險評估時，提出了14類需關注的問題[11]：①是否有必要讓兒童回答本項目中所研究的問題，所納入的兒童年齡段，任何潛在的研究傷害是否與年齡有關；②本研究是否會對潛在受試兒童作篩查，排除易受研究中特定因素風險攻擊的對象；③本研究對兒童及其家庭有什么要求，研究計劃的遵從性是否值得關注，如果不遵從研究計劃行事，會產(chǎn)生什么風險；④是否所有的程序或干預舉措對回答本研究所提出的問題是必需的；⑤先前的實驗研究、動物研究、成人研究或其他相關數(shù)據(jù)是否已經(jīng)能夠為繼續(xù)進行的涉及兒童的研究提供充分研究基礎；⑥本研究是否符合研究適宜性原則；⑦對于本研究所需納入的不同類別的兒童分別可能遭遇哪些風險，是否有數(shù)據(jù)評價不同類別兒童可能遭遇的每個風險的概率和程度；⑧研究者是否收集了不良事件的資料；⑨研究負責人和成員是否有資質(zhì)完成研究計劃，對潛在研究風險和不良后果做及時評估，是否有能力照顧好不同年齡段的受試兒童；⑩研究場所對受試兒童是否“友好”，能否滿足受試兒童對生理、臨床、心理和情感的需要；超過最小風險的研究，計劃中是否制定適宜的監(jiān)測受試兒童安全的策略；如果研究計劃中指出有生理或心理方面的發(fā)生突發(fā)緊急情況的風險，那么研究場所中是否配備了相應應急設施并制定有應對策略；當出現(xiàn)有關傷害或收益的重要發(fā)現(xiàn)時，本研究是否有終止點，這些終止點是否明確且適宜；有哪些措施可以保護數(shù)據(jù)的機密性（收集、存儲、訪問使用權限、保存時間等）。以上這14類問題對研究者、倫理評審者都具有重要的參考價值[5, 11]。

1.2.3 評估最小風險的注意事項 根據(jù)美國評定最小風險指南，IRB在最小風險評估中需要注意以下5點：①堅持統(tǒng)一的風險認定準則（以不同年齡段的健康兒童的普遍情況為準則），來評估試驗傷害的概率與嚴重程度是否不超過最小風險；②等值風險說明（equivalent risk），研究風險應該與日常生活風險或常規(guī)生理、心理檢查風險相當，基于風險的持續(xù)性、發(fā)生的頻率、累積效應和可逆性4方面進行判定；③基于循證依據(jù)的風險判定，對研究風險等值性評估應該基于科學的、臨床的證據(jù)，避免主觀臆斷；④對最小風險的認定應該同時包括受試者保護措施的評價，IRB應該基于研究計劃中所設計的受試者保護措施來評估研究風險，這些措施包括風險最小化舉措，受試者排除標準，隱私保護以及補償種類；⑤對統(tǒng)一的最小風險認定準則設置風險上限，但應該注意的是，某些適用于普通兒童的最小風險也許對特定兒童是高于最小風險的，如對血友病兒童采血樣[5]。

1.3 兒科臨床藥理學研究的特殊考量

兒科臨床藥理學數(shù)據(jù)非常缺乏，而兒科臨床藥理學所研究的兒童生長發(fā)育對藥物的處置和藥理作用以及藥物治療效果的影響，對于兒科用藥的開發(fā)起著非常關鍵的作用。

臨床藥理學研究通常不會給個體兒科受試者帶來直接的臨床獲益，加上研究抽血量和抽血頻次較多，國內(nèi)研究者和IRB為避免不必要的糾紛，在進行和批準此類研究時非常小心。有責任的IRB和管理當局應提供在當前環(huán)境下有用的、安全的信息，不僅保護兒童的當前福祉，也促進兒童將來的福祉。

FDA認為在評估擬定研究的倫理學合規(guī)性時需充分考慮兒科給藥的公共衛(wèi)生需求。兒科研究不充分，可能導致不能證明該藥物在兒科人群中的療效和安全。參考美國FDA“21CFR56”IRB審查的管理和“21 CFR50”人體受試者保護相關內(nèi)容[12,13]，以及“21CFR50”D次部規(guī)定，兒科藥理學研究必須不得高出最小風險或輕微高出最小風險。

實驗性藥物給藥可輕微高出最小風險，只要有充分理由說明對受試者具有直接臨床獲益，認為該風險暴露水平是合理的，該研究有可能會批準進行。例如，通過確保藥物血清水平維持在一個治療范圍內(nèi)直接使個體兒科受試者獲益的劑量監(jiān)測研究符合“21CFR50”。在這種情況下，研究性產(chǎn)品的藥代動力學研究必須在具有藥品或生物制品治療需求的小兒中開展，并且藥品或生物制品給藥必須采用充分說明可提供直接臨床獲益的給藥方案，來證明風險是合理的。在這類研究中，認為可能需要獲得標本用于藥代動力學分析的有限靜脈穿刺一般為最小風險或輕微高出最小風險，因而雖然沒有直接獲益，仍可批準[7]。臨床藥理學試驗分析的這種方法被稱作風險成分分析，而任何給定方案中可以或不可以供直接獲益的介入必須單獨分析。

1.4 兒童特有的風險考量

兒科臨床研究存在一些成人試驗中不常被考慮的特有的風險，如恐懼、疼痛、與父母家庭分離、對生長發(fā)育的影響等。通常，兒科人群對藥品的接受程度也較成人差，常會出現(xiàn)緊張、不適感或疼痛。在急性發(fā)病、反復用藥的慢性病、嚴重的身體殘疾和/或精神障礙而缺乏合作的患兒中，兒童受試者除自身機體狀況和基礎疾病、個體差異、耐受能力外，監(jiān)護人因認識不足或依從性差也常常導致風險發(fā)生。如需長期給藥的研究，給藥的人可能是家長，也可能是祖父母或是保姆，參與項目研究過程中違背方案用藥或延遲隨訪和報告嚴重不良事件（SAE）等現(xiàn)象也時有發(fā)生。

因此，應給予兒童及家庭特殊的心理學和醫(yī)學的支持。①涉及兒童的研究應在兒童和父母能夠獲得充分的醫(yī)學和心理支持的情況下實施；②研究者可以就關于孩子參加該研究的問題獲得孩子的家庭醫(yī)師、兒科醫(yī)師或其他衛(wèi)生保健工作者的建議；③如果研究明顯不同于常規(guī)治療，應該邀請父母一方或雙方在場給孩子安慰，必要時，代表兒童與未成年人處理相關亊宜；④如果研究不允許父母在場，應該加以解釋，并且在知情同意書中明確說明；⑤需建立針對不同劑型、不同用藥途徑及不同用藥監(jiān)護人的用藥交代操作規(guī)程，提供額外的電話或現(xiàn)場訪視，關注用藥依從性，降低研究風險。

1.5 風險在可能的范圍內(nèi)最小化

針對預期的風險及其易感因素，必須采取兒科研究風險最小化的措施，如：科學的方案設計；經(jīng)培訓的合格的研究人員；有照顧兒童經(jīng)驗的協(xié)作研究人員；減少抽血和組織樣本的采取數(shù)量和次數(shù)；排除對研究風險更敏感或更易受傷害的個體或群體參與研究（除非有明確要求，一般從年齡、成熟度、心理等方面考慮優(yōu)先選擇大齡兒童）；預期不良事件的處理方案與程序，包括研究者應急處理能力的培訓；無法忍受的癥狀發(fā)生時允許采用陽性藥物治療的規(guī)定；緊急破盲的規(guī)定；提前中止研究的標準；數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察；疊加設計（當研究性治療的作用機制與標準治療不同時，可以考慮在標準治療的基礎上，進行研究干預與安慰劑的對照設計[3]）。

2 我國批準兒科人群藥物臨床試驗的條件

2016年CFDA的《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》提出：一方面，研究應基于公平分配研究負擔和利益的考慮選擇受試人群，兒童有權從對成人研究顯示有治療效應的研究中受益，特別是當沒有更好的或等效的治療方法時；另一方面，應盡可能保護兒童不被過多地用作受試者。涉及兒童的臨床研究，唯有研究是針對兒童的健康需要且是兒童群體優(yōu)先關注的健康問題，且此項研究在非兒童人群中無法開展的情況下，方能認為該研究是正當?shù)?。此外，兒童群體應能從研究獲得的知識、實踐或干預措施中獲益[14, 15]。因此，IRB批準兒科人群藥物臨床試驗的條件：①不超過最小風險；②雖超過最小風險，但是對受試者具有可預見的直接獲益，或可能揭示該疾病人群的重要知識，或可以通過該試驗揭示預防或消除嚴重影響兒科人群健康的醫(yī)學問題的方法[3]。

綜上所述，兒科臨床研究風險是研究者、IRB、家長和兒童最為關注的問題，只有充分考慮到了兒科研究的風險，并進行合適的規(guī)避和保護，才可能使得兒科臨床研究順利進行，兒童的安全得以保障。目前國內(nèi)尚缺乏兒科風險評估的指導原則。重視兒科臨床研究的特殊風險，建立制度化和標準化的兒科臨床研究風險評估方法，可較好提高臨床研究的科學性和倫理審查的操作性。

[1]倪韶青, 壽洪初, 吳妙蓮, 等. 兒童藥品管理存在的安全隱患及預防 [J]. 中華醫(yī)院管理雜志, 2008, 24(8):550-552.

[2]郭志剛, 吳彬, 管曉東, 等. 中國兒童用藥研發(fā)現(xiàn)狀及存在問題分析 [J]. 中國新藥雜志, 2014, 23(22):2602-2606.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則 [EB/OL]. (2016-03-01)[2016年8月3日]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/146408.html.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 兒科人群藥代動力學研究技術指導原則 [EB/OL]. [2016年8月3日]. http://www. sda.gov.cn/WS01/CL0844/103095.html.

[5]周萍, 奚益群, 徐艷, 等. 美國涉及兒童研究對最小風險的評估及其對我國的啟示 [J]. 中國醫(yī)學倫理學, 2015, 28(2):167-170.

[6]陸曉彤, 劉海濤, 施敏, 等. 兒童藥物臨床試驗的現(xiàn)狀與倫理審查實踐 [J]. 兒科藥學雜志, 2016, 22(2):11-13.

[7]FDA. CFR - Code of Federal Regulations Title 21 PART 50, Subpart D-Additional Safeguards for Children in Clinical Investigations [EB/OL]. (2015-04-01)[2016年9月7日]. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/cfrsearch.cfm?cfrpart=50&showfr=1.

[8]Public Welfare Department of Servies. Code of Federal Regulations TITLE 45 PART 46 Protion of human subjects. Subpart D. Additional Protections for Children Involved as Subjects in Research [EB/OL]. (2009-07-14)[2016年 8月15日 ]. http://www.hhs.gov/ohrp/regulations-and-policy/regulations/45-cfr-46/index.html.

[9]National Human Research Protections Committee. Report from NHRPAC. Clarifying Specific Portion of 45 CFR 46 Subpart D that Governs Children's Research [R]. 2002. http:// archire. hhs. gov/ohrp/nhrpac/documents/nhrpa16.pdf.

[10]Rid A, Emanuel EJ, Wendler D. Evaluating the risks of clinical research [J]. JAMA, 2010, 304(13):1472-1479.

[11]Field MJ, Behrman RE. Ethical conduct of clinical research involving children [M]. Washington (DC): National Academies Press (US), 2004.

[12]Food and Drug Administration Services. CFR - Code of Federal Regulations Title 21 part 56 [EB/OL]. (2015-04-30) [2016年8月16日]. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/ cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=56.

[13]Food and Drug Administration Services. TITLE 21 PART 50 Protection of human subjects [EB/OL]. (2015-04-01)[2016年8月16日]. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/ cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=50.

[14]奚益群, 唐燕, 楊紅榮, 等. 涉及兒童臨床研究的倫理關注 [J]. 醫(yī)學與哲學: 人文社會醫(yī)學版, 2015, 36(12):35-37.

[15]Modi N, Vohra J, Preston J, et al. Guidance on clinical research involving infants, children and young people: an update for researchers and research ethics committees [J]. Arch Dis Child, 2014, 99(10):887-891.

2017-03-13)

(本文編輯：蔡虹蔚)

國家自然科學基金項目（No.81573516，81273607）；國家科技重大專項項目（No.2013ZX09303003）

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.08.019