先天性魚鱗病樣皮膚病變IPEX 1例報告并文獻復習

何庭艷 夏 宇 梁芳芳 羅 穎 賈實磊 楊 軍

深圳市兒童醫(yī)院腎臟免疫科（廣東深圳 518026）

先天性魚鱗病樣皮膚病變IPEX 1例報告并文獻復習

何庭艷 夏 宇 梁芳芳 羅 穎 賈實磊 楊 軍

深圳市兒童醫(yī)院腎臟免疫科（廣東深圳 518026）

目的探討X-連鎖多內(nèi)分泌腺病腸病伴免疫失調(diào)綜合征（IPEX）的臨床表型、治療及預后。方法回顧分析1例以先天性魚鱗病樣皮膚病變起病的IPEX患兒臨床資料，并復習相關(guān)文獻。結(jié)果患兒，男，2個月11天，因魚鱗樣皮疹伴頭部滲血、雙足滲液就診，合并重癥感染及消化道穿孔，最終死于多器官功能障礙綜合征。住院期間行全基因組外顯子DNA檢測，結(jié)果示FOXP3基因11號外顯子c.1150G＞A，p.A384＞T半合子突變，其母親為攜帶者，父親無異常。結(jié)論早發(fā)頑固性腹瀉、多發(fā)內(nèi)分泌病及生長落后臨床表型的嬰兒需警惕IPEX，小嬰兒出現(xiàn)魚鱗樣皮疹合并嚴重感染時，亦需排查IPEX，基因測序有助于確診此病。

X-連鎖多內(nèi)分泌腺病腸??； 免疫失調(diào)綜合征； 調(diào)節(jié)性T細胞； 免疫缺陷

X-連鎖多內(nèi)分泌腺病腸病伴免疫失調(diào)綜合征（immune dysregulation， polyendocrinopathy，enteropathy，X-linked syndrome，IPEX）是由FOXP3基因突變導致的一種罕見免疫失調(diào)性原發(fā)性免疫缺陷病，表現(xiàn)為X連鎖隱性遺傳，其主要臨床特征包括早期發(fā)病的免疫性腸病、多種內(nèi)分泌腺自身免疫性疾病、類特應性皮炎、反復感染或膿毒癥等[1-5]。IPEX患兒多于2歲內(nèi)死亡，早期臨床表現(xiàn)異質(zhì)性顯著，易被誤診、漏診[2-5]?，F(xiàn)報告1例以先天性魚鱗病樣皮膚病變起病IPEX患兒，以提高兒科醫(yī)師對此病的認識。

1 臨床資料

患兒，男，2個月11天，因“反復皮疹2月余，頭部滲血、雙足滲液3天”入院。患兒生后1周無明顯誘因出現(xiàn)全身皮疹，初為濕疹樣皮疹，由面部逐漸擴散至軀干、四肢，后皮疹逐漸變?yōu)榫W(wǎng)格狀增厚痂皮，伴少許脫屑，部分伴有皸裂滲血，似魚鱗樣皮膚改變，外院予局部外用激素藥物、抗生素口服9天，癥狀稍好轉(zhuǎn)出院。入院前7天患兒出現(xiàn)頭部多發(fā)膿包，伴紅腫，部分破潰，可見少許黃白色液體滲出，予莫匹羅星軟膏外用，膿包較前縮小。入院前3天患兒出現(xiàn)頭部少許滲血，雙足腫脹伴少許滲液，伴稀水便，5～6次/d，輕度腹脹。出生史無異常。其母孕期體健。有舅舅夭折家族史。入院查體示體溫36.1 ℃，心率120次/min，呼吸32次/min，體質(zhì)量4.0 kg。神清，特殊面容，表情痛苦，哭聲尚有力。全身可見密集分布大片網(wǎng)格樣痂皮，呈魚鱗狀，伴脫屑及少許滲血，枕部可見大小約1.5 cm×1.0 cm膿包，局部紅腫，有一破潰口，見少許黃白色膿液。淺表淋巴結(jié)未觸及?？谥芷つw呈輻射狀皺縮，張口稍受限，口唇紅潤，齒齦稍腫脹，咽無充血。頸軟，心肺未見異常。腹稍膨隆，肝臟肋下2 cm，質(zhì)軟，邊銳，脾肋下未及，腸鳴音正常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。肢端暖，毛細血管充盈時間1s。雙足背稍腫脹，見少許液體滲出。實驗室檢查示血常規(guī)白細胞52.77×109/L、中性粒細胞比例64.8%、嗜酸性粒細胞比例8.8%、血紅蛋白81 g/L、血小板32×109/L、超敏C反應蛋白73.1 mg/L；肝腎功能、心肌酶及血生化檢查：鈉117.1 mmol/L、鉀6.54 mmol/L、鈣1.49 mmol/ L、血清碳酸氫鹽7.9 mmol/L、尿素9.6 mmol/L、白蛋白6.5 g/L、球蛋白12.8 g/L、血糖2.8mmol/L，余無異常；胸腹水常規(guī)、生化和培養(yǎng)、血培養(yǎng)、降鈣素原、血沉、Coomb 試驗、彩色多普勒超聲心動圖無異常；總IgE 522.4 IU/mL；IgG 2.37 g/L，IgM 0.62 g/L，IgA 0.27 g/L，C3 0.16 g/L，C4 0.14 g/L；CD3+T細胞絕對值7.95×109/L、占淋巴細胞比例78%，CD3+CD4+T細胞絕對值5.06×109/L、占淋巴細胞比例49.4%，CD3+CD8+T細胞絕對值2.61×109/L、占淋巴細胞比例25.6%，CD4+/CD8+1.93，CD3－CD16+CD56+自然殺傷（NK）細胞絕對值0.81×109/L、占淋巴細胞比例7.89%，CD19+B細胞絕對值1.4×109/L、占淋巴細胞比例13.77%；優(yōu)生5項（TORCH）示巨細胞病毒感染毒IgG抗體、IgM抗體陽性，風疹病毒IgM抗體陽性，弓形蟲及單純皰疹病毒陰性；血巨細胞病毒DNA2.71×105拷貝/mL，尿巨細胞病毒DNA9.42×105拷貝/mL。入院診斷為先天性魚鱗病合并感染；嚴重膿毒癥；電解質(zhì)酸堿平衡紊亂（低鈉血癥、高鉀血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒）；低白蛋白血癥；巨細胞病毒感染。

入院后予美羅培南抗感染，補充白蛋白、丙種球蛋白、口服及靜脈補鈣，適當補鈉、限制鉀的入量、糾正低血糖、補充碳酸氫鹽及加強皮膚護理等治療2天后，患兒癥狀無好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)反應差，哭聲弱，體溫不升（35 ℃左右），腹脹及體表滲出明顯，不久患兒出現(xiàn)呼吸淺慢不規(guī)則，伴發(fā)紺、血氧、心率下降、腹脹進行性加重。予呼吸機輔助通氣、胃腸減壓，腎上腺素、多巴胺及異丙腎上腺素改善循環(huán)，補充白蛋白、輸注血小板、血漿等治療。床邊彩色超聲示：雙腎實質(zhì)及聲像異常，大量腹腔積液，符合腹腔間隙綜合征，腹腔積氣，考慮消化道穿孔。床邊胸腹平片示大量液氣腹，腹部部分腸管呈連續(xù)性充氣且擴張，肺炎。家長拒絕手術(shù)治療。立即行腹腔引流術(shù)，2天后復查床邊超聲示脾臟聲像異常，考慮脾臟多發(fā)膿腫伴脾壞死，腹腔積液（大量），腸管聲像異常，考慮腸缺血伴腸壞死，符合腹腔間隙綜合征。家長要求放棄治療，簽字出院（入院第5天）。出院診斷：先天性魚鱗病合并感染；嚴重膿毒癥；消化道穿孔；多臟器功能不全（膿毒性休克、呼吸衰竭、腎功能不全、血小板減少、中度貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血）；脾臟多發(fā)膿腫伴壞死；腹腔間隙綜合征；電解質(zhì)酸堿平衡紊亂（低鈉血癥、高鉀血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒）；低白蛋白血癥；支氣管肺炎；巨細胞病毒感染。電話隨訪，患兒于出院后數(shù)小時死亡。

圖1 患兒皮疹

住院期間經(jīng)醫(yī)院倫理審核及家長知情同意后，抽取患兒及其父母各2 mL外周血，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，送北京邁基諾基因檢測公司行全基因組外顯子DNA檢測，并結(jié)合患兒臨床特征、突變預測、突變位點正常人頻率、突變類型等，采用Sanger測序方法驗證所有患兒及父母相關(guān)的基因突變位點。全基因組外顯子DNA測序數(shù)據(jù)下機后獲得原始數(shù)據(jù)，去除帶接頭和低質(zhì)量數(shù)據(jù)后，參考正常人群基因數(shù)據(jù)庫（ESP6500、ExAC_ALL60706、Inhouse1000等），篩選出正常人群頻率＜0.01的基因突變位點476個，并根據(jù)美國遺傳學與基因組學學會指南對基因突變位點進行致病性分析[6]，僅FOXP3基因11號外顯子c.1150G＞A，p.A384＞T（圖2）顯示致病性強相關(guān)（已有文獻報道[7]及功能驗證），Sanger驗證顯示，本例患兒FOXP3基因突變來源于患兒母親，父親無異常。與既往報道的13例IPEX患兒有相同位點突變。并對其他所有致病性分析可能致病且遺傳方式為常染色體顯性或X連鎖隱性遺傳的13個基因突變位點進行Sanger驗證，結(jié)合患兒臨床表型及父母健康狀況，未能證實其他致病性基因突變。

圖2 全外顯子測序及Sanger驗證結(jié)果

結(jié)合患兒臨床特點、全基因組外顯子DNA檢測結(jié)果，臨床確診X-連鎖多內(nèi)分泌腺病腸病伴免疫失調(diào)綜合征（IPEX），分析最終死亡原因為多器官功能障礙綜合征。

2 討論

IPEX是一種X連鎖隱性遺傳罕見的免疫失調(diào)性原發(fā)性免疫缺陷病，由FOXP3基因突變所致。人類FOXP3基因位于X染色體p 11.23～q 13.3，含有11個編碼外顯子，2個非編碼外顯子和10個內(nèi)含子。FOXP3基因編碼的FOXP 3蛋白是CD 4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)T細胞（Treg）發(fā)育中主要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，是維持Treg細胞免疫抑制功能的必要條件。FOXP3基因突變、表觀遺傳學方式包括DNA甲基化、組蛋白修飾和翻譯后修飾等均可影響及調(diào)控FOXP3蛋白的表達和功能發(fā)揮[8,9]。迄今為止，文獻已發(fā)現(xiàn)70余種不同的FOXP3基因位點突變可導致IPEX。本例患兒FOXP3基因11號外顯子c.1150G＞A，p.A384＞T半合子突變，既往已報道13例IPEX患兒存在相同致病基因位點突變[7]。FOXP3基因突變導致FOXP3蛋白表達正常或降低，Treg細胞數(shù)量正常或減少；Treg細胞存在不同程度免疫抑制功能障礙，Treg細胞特異性甲基化區(qū)域去甲基化水平升高，細胞穩(wěn)定性差，暴露于炎性微環(huán)境時可向效應T細胞轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生類Th17效應細胞作用[9]。由此可見，IPEX發(fā)病機制主要包括Treg細胞發(fā)育障礙、功能異常及自身免疫性T細胞增多。

IPEX臨床特征包括早期發(fā)?。?3%患兒在1歲內(nèi)起病）、免疫性腸病、Ⅰ型糖尿病、濕疹、反復感染或膿毒癥、血細胞減少、甲狀腺炎，少部分可出現(xiàn)免疫性肺炎、腎炎、肝炎、血管炎、關(guān)節(jié)炎、肌炎、哮喘、肝脾腫大等[2,3,7,10]。文獻報道，約11.5%的IPEX患兒出生后即刻起病，家族中多有男胎流產(chǎn)史，部分流產(chǎn)兒（孕21周）表現(xiàn)為皮膚蒼白、貧血、水腫及腹腔積液，胰腺組織活檢顯示CD3+T細胞浸潤，提示IPEX最早起病可發(fā)生于胎兒期[11-13]。當患兒出生時即伴有自身免疫臨床癥狀或體征時，需警惕IPEX和Omenn綜合征兩種致死性的免疫性缺陷病。本例患兒新生兒期出現(xiàn)魚鱗病樣皮膚病變，繼發(fā)腹瀉、血小板減少、貧血及致死性感染，于2月齡時死于多器官功能障礙綜合征，未能及時完善FOXP3+Treg細胞檢測。既往文獻報道，約67.6%（92/136）IPEX患兒可出現(xiàn)皮膚癥狀，小嬰兒常表現(xiàn)為濕疹、銀屑病、魚鱗樣皮疹、剝脫性紅皮病等；年長兒表現(xiàn)為間歇性蕁麻疹、脫毛癥、指（趾）甲營養(yǎng)不良、類天皰瘡和大皰性類天皰瘡等[14]。迄今報道3例伴有魚鱗病樣皮膚病變IPEX患兒，家族史陽性，均有腹瀉、Ⅰ型糖尿病、自身免疫性血細胞減少，1例患兒4.5月齡時死亡，2例患兒行造血干細胞移植術(shù)，其中1例2歲7個月移植失敗最終死亡，另1例患兒術(shù)后仍存在糖尿病及甲狀腺功能低下，其余臨床癥狀均緩解[14,15]。既往文獻報道13例相同基因位點突變患兒中，5例在2歲內(nèi)死亡，1例失訪；2例（2歲和3歲7個月）表現(xiàn)為腹瀉、濕疹、反復感染、自身免疫性貧血，成功行造血干細胞移植術(shù)治療；還有5例存活年齡均大于10歲，口服免疫抑制劑、必要時輸注丙種球蛋白治療，其中1例患兒臨床表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)功能不全、哮喘及濕疹，僅需口服糖皮質(zhì)激素治療[7]。由此可見，即使存在相同基因位點突變IPEX患兒臨床表型及預后差異性顯著，提示可能其他基因多態(tài)性、表觀遺傳學修飾或環(huán)境因素在IPEX的發(fā)病機制中亦發(fā)揮重要作用，需進一步研究證實[16]。

IPEX患兒實驗室檢測示嗜酸性粒細胞增多、IgE水平升高，血清IgG、IgM、IgA、淋巴細胞分析6項（CD3+T細胞、CD3+CD4+T細胞、CD3+CD8+T細胞、CD4+/CD8+比值、NK細胞、B細胞）基本正常?；純貉逯锌沙霈F(xiàn)多種自身抗體陽性，包括抗絨毛膜蛋白抗體、抗腸上皮細胞抗體、抗胰島素或胰島細胞抗體、抗谷氨酸脫羧酶抗體、抗甲狀腺球蛋白、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗血小板抗體、抗中性粒細胞抗體、抗平滑肌抗體和抗肝腎細胞抗體、抗角蛋白抗體（尤其是抗角蛋白14）等。既往文獻報道5例IPEX患兒抗絨毛蛋白抗體均陽性，其中4例抗谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶抗體陽性。自身抗體陽性有助于診斷IPEX，但其在發(fā)病機制中的作用尚不明確[17]。皮膚病理活檢無明顯特異性，可表現(xiàn)為皮膚棘細胞層水腫型皮炎或牛皮癬樣改變及真皮淺層嗜酸性粒細胞、淋巴細胞浸潤等[18]。多數(shù)腸道病理顯示全部或小部分絨毛萎縮與黏膜淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤。文獻報道12例IPEX患者消化道組織活檢示3種不同病理改變：移植物抗宿主樣病變；乳糜瀉樣病變；腸杯狀細胞數(shù)量減少，伴抗杯狀細胞自身抗體陽性。胰腺組織活檢亦顯示大量淋巴細胞浸潤[19]。

IPEX治療措施主要包括營養(yǎng)支持替代治療、免疫抑制劑及造血干細胞移植治療[7, 9]。營養(yǎng)支持替代治療包括液體管理、胃腸外營養(yǎng)，必要時輸注白蛋白、丙種球蛋白或血細胞成分，胰島素或甲狀腺素等治療；當皮膚或胃腸道屏障受損或存在中心靜脈置管時，常規(guī)應用抗生素防治感染。免疫抑制劑治療包括單用糖皮質(zhì)激素、或聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素A、他克莫司。硫唑嘌呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或他克莫司治療亦有部分療效。雷帕霉素[0.15 mg/(kg·d)]，血藥濃度8～12 ng/mL）作為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療失敗的二線治療藥物，可長期緩解IPEX患兒頑固性腹瀉等癥狀，減少激素劑量，且不增加感染風險[5]。目前雷帕霉素逐漸發(fā)展為聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的一線藥物。異體造血干細胞移植（hematopoieticstem cell transplantation, HSCT）是目前IPEX唯一的根治措施。既往文獻報道HSCT成功率＞50%，推薦確診IPEX后盡早行HSCT治療[20]。目前誘導體內(nèi)nTreg細胞產(chǎn)生、外源性輸注nTreg細胞或基因靶向治療尚不成熟[21]。

綜上，本研究從臨床表型、實驗室病理檢查、基因檢測及治療預后，結(jié)合文獻復習，總結(jié)分析以先天性魚鱗病樣皮膚病變起病IPEX患兒，提示具有早發(fā)頑固性腹瀉、多發(fā)內(nèi)分泌病及生長落后臨床表型的嬰兒，需警惕此病；而新生兒期以嚴重皮膚受損起病，包括頑固性濕疹、銀屑病、魚鱗樣皮疹、剝脫性紅皮病等，亦需排查IPEX，基因測序有助于確診此病。

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IPEX with congenital ichthyosiform skin lesions: a case report and literature review

HE Tingyan, XIA Yu, LIANG Fangfang, LUO Ying, JIA Shilei,YANG Jun (Kidney and Immunology Department, Children’s Hospital in Shenzhen, 518026, Guangdong, China)

ObjectiveTo explore the clinical phenotype, treatment and prognosis of immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome, and to improve pediatricians' knowledge of this disease.MethodsClinical data of a case of IPEX with congenital ichthyosiform skin lesions were retrospectively analyzed, and related literatures China were reviewed.ResultsThe 2-month-11-day old boy came to our hospital due to ichthyosiform skin lesions accompanied by blood oozing in the head and feet exudatation, with severe sepsis and gastrointestinal perforation. He was died of multiple organ failure. DNA sequencing of whole-genome exon group showed a hemizygous mutation of c.1150G＞ A, p.A384＞ T in FOXP3 gene. His mother was a heterozygous mutation carrier, while his father was normal. Conclusions In addition to typical symptoms including early-onset refractory diarrhea, multiple endocrine disease and growth retardation, IPEX should be considered also in infants with ichthyosiform rash and severe infection. Gene sequencing will help diagnose the disease.

X-linked syndrome; immune dysregulation; regulatory T cells; immunodefciency

2017-01-09）

（本文編輯：鄒 強）

國家衛(wèi)生部公益性行業(yè)科研專項（No.20140212）；深圳市科技創(chuàng)新項目（No.JCYJ20160429174400950）

楊軍 電子信箱：rogasansz@163.com

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.08.015