血漿同型半胱氨酸與冠心病相關(guān)性研究進(jìn)展

何冠軍　李婷婷　周春陽(yáng)

摘要：目前大量研究發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸總濃度是加速動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本文就同型半胱氨酸的代謝、血漿同型半胱氨酸升高的原因以及高同型半胱氨酸血癥損傷血管的機(jī)制作簡(jiǎn)要的回顧。

關(guān)鍵詞：同型半胱氨酸；冠心病；危險(xiǎn)因素

中圖分類號(hào)：R541.4；R544.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1959（2017）16-0021-03

近年來(lái)，血漿同型半胱氨酸（Homolysteine，Hcy）升高作為一種可能引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化新的危險(xiǎn)因子越來(lái)越受到關(guān)注。上世紀(jì)30年代，同型半胱氨酸被Vincentdu Vigneaud 發(fā)現(xiàn)，20世紀(jì)60年代末McCully 首次提出高同型半胱氨酸（Hyperhomocysteinemia，Hhcy）可導(dǎo)致血管病變于，70年代中期Wichen經(jīng)過(guò)流行病學(xué)調(diào)查分析后首次提出Hhcy是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，自此以后，國(guó)內(nèi)外許多研究結(jié)果表明：Hhcy很可能是冠心病的一個(gè)新的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[1-2]、致動(dòng)脈硬化的因子[3]及強(qiáng)預(yù)報(bào)因子[4]。與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)外大量研究表明，血漿中Hcy水平與冠心病及其發(fā)病率、病死率、病變程度、危險(xiǎn)性均有一定關(guān)系[5-6]，可作為臨床診療中冠心病的診斷及監(jiān)測(cè)指標(biāo)?，F(xiàn)就同型半胱氨酸的代謝、影響因素、致病機(jī)制及其與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系、治療等方面進(jìn)行綜述。

1同型半胱氨酸的代謝

同型半胱氨酸是蛋氨酸甲基化過(guò)程中產(chǎn)生的一種含巰基中間代謝產(chǎn)物。蛋氨酸是一種必需氨基酸，機(jī)體中蛋氨酸的來(lái)源主要有兩種，一是來(lái)自膳食蛋白質(zhì)，二是內(nèi)源性蛋白質(zhì)的分解。一個(gè)有趣的現(xiàn)象是蛋氨酸在動(dòng)物蛋白中的含量比植物蛋白中高。同型半胱氨酸在機(jī)體中的代謝主要通過(guò)兩個(gè)途徑：甲基化途徑和轉(zhuǎn)硫途徑 （Fig.1）[7]。通常大約細(xì)胞內(nèi)一半的Hcy是通過(guò)轉(zhuǎn)硫途徑進(jìn)行代謝，另一半則通過(guò)再甲基化途徑形成蛋氨酸。甲基化途徑又包括兩種方式：一種是在被稱為葉酸周期的代謝通路中，由5'-甲基四氫葉酸作為甲基供體，在蛋氨酸合成酶的催化下，并且由VitB12作為輔酶將甲基轉(zhuǎn)移到Hcy上重新合成蛋氨酸和四氫葉酸；一種是以甲基甜菜堿作為甲基供體，由甜菜堿甲基轉(zhuǎn)移酶催化使甲基不可逆地轉(zhuǎn)移到Hcy上從而形成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。在轉(zhuǎn)硫途徑中，Hcy被分解及其代謝產(chǎn)物最終從尿中排出，此途徑由胱硫醚β合成酶和胱硫醚酶催化，兩者都需要VitB6作為輔助因子，因此，從理論上講，B族維生素（葉酸，VitB6和VitB12）的缺乏將對(duì)血漿中Hcy的水平有顯著影響[8]。

2高同型半胱氨酸血癥形成的原因

研究報(bào)道，血漿Hcy水平隨著年齡的增大而逐漸升高，然而假定的潛在機(jī)制還不清楚，推測(cè)可能是由于與攝入含VitB6食物的減少、腎功能的降低以及參與Hcy代謝的酶活性的下降有關(guān)，老年人20%～25%普遍有Hcy水平的升高[9]。先天性Hcy遺傳代謝酶缺陷會(huì)導(dǎo)致血漿Hcy水平的升高以及高半胱氨酸尿癥。幸運(yùn)的是，這些遺傳缺陷是比較少見(jiàn)的。而不耐熱的遺傳基因甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase， MTHFR）則更容易產(chǎn)生突變，導(dǎo)致血漿Hcy水平的升高。MTHFR 677位共有CC 、TT 和CT 三種基因型，分別代表了野生型、純合突變型和雜合突變型，MTHFR基因C677T的突變引起酶的活性和耐熱性大大降低，因而阻止了5'-甲基四氫葉酸的形成，而后者作為甲基供體在參與Hcy轉(zhuǎn)硫途徑生成蛋氨酸的過(guò)程中起著重要作用。這也是為什么TT基因型的個(gè)體容易引起葉酸缺乏的原因[10-11]。目前，大多數(shù)的研究熱點(diǎn)聚焦在希望通過(guò)簡(jiǎn)單的補(bǔ)充維生素來(lái)治療后天原因引起的高同型半胱氨酸血癥，從而降低患動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。一些研究已經(jīng)報(bào)道說(shuō)體內(nèi)相對(duì)缺乏葉酸、VitB6、VitB12與血漿Hcy水平升高明顯相關(guān)，因?yàn)檫@些維生素是Hcy代謝所必需的。動(dòng)脈粥樣硬化的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素有可能也和Hcy的升高有關(guān)。隨著年齡的增加。冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)和Hcy水平上升，吸煙和高血壓也與Hcy水平增加有關(guān)。那些經(jīng)常吃動(dòng)物產(chǎn)品的人群比吃素的人群患動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)要高，因?yàn)閯?dòng)物蛋白比植物蛋白蛋氨酸的含量高兩倍，并且日常飲食中的蔬菜和水果包含大量的葉酸、VitB6和VitB12，這就會(huì)導(dǎo)致西方工業(yè)化國(guó)家日常飲食中會(huì)攝入相對(duì)較高的Hcy，并且這也可以解釋在這類人群中動(dòng)脈粥樣硬化的高發(fā)病率[12]。研究也表明男性Hcy水平比女性高，但絕經(jīng)后這種差異就不那么明顯了，也有可能解釋性別在冠心病發(fā)病率上的區(qū)別[13]。全身性的疾病比如慢性腎功能不全、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤、甲狀腺功能減退等已被證明和Hcy水平以及患動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。事實(shí)上，血漿Hcy的水平和肌酐水平相平行，即使在正常范圍也是如此，這些關(guān)系是巧合還是因果目前還不清楚，但多數(shù)專家認(rèn)為Hcy水平的升高可能是另外一個(gè)參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素[14]。

3同型半胱氨酸的存在形式及測(cè)定

大多數(shù)的臨床試驗(yàn)必須依賴血漿總Hcy的測(cè)量，包括還原性的Hcy，氧化型的胱氨酸以及高半胱氨酸-高半胱氨酸及高半胱氨酸-胱氨酸二硫化物混合氧化型等形式，在人體血漿中游離型占20%，蛋白結(jié)合體約占70%～80%，所有統(tǒng)稱為總同型半胱氨酸?？崭?fàn)顟B(tài)下，血漿總Hcy的濃度的正常范圍在5～15 μmol/L。和傳統(tǒng)的免疫測(cè)定方法相比，新的液相色譜法對(duì)于Hcy測(cè)定更具有特異性，樣品的收集必須有抗凝劑如乙二胺四乙酸（EDTA），同時(shí)必須在30 min內(nèi)離心避免由于聚集的紅細(xì)胞釋放引起虛假的Hcy高水平。因此，血清Hcy的測(cè)定比血漿Hcy濃度的正常范圍要高。

4同型半胱氨酸導(dǎo)致血管損傷的機(jī)制

高同型半胱氨酸血癥導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的具體機(jī)制目前還不清楚。然而，大量的證據(jù)認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是其主要的原因。同型半胱氨酸具有內(nèi)皮細(xì)胞毒性，它能導(dǎo)致膠原蛋白的產(chǎn)生，促進(jìn)血栓的形成，并且使一氧化氮的合成受阻。體內(nèi)堆積的Hcy可能導(dǎo)致機(jī)體對(duì)各種物質(zhì)的高反應(yīng)性，比如過(guò)剩的同型半胱氨酸-硫內(nèi)酯可以使低密度脂蛋白（LDL）膽固醇分子聚集。隨后血管巨噬細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白的聚集體，形成動(dòng)脈粥樣硬化早期斑塊，同時(shí)泡沫細(xì)胞會(huì)釋放同型半胱氨酸-硫內(nèi)酯分子到內(nèi)皮細(xì)胞的周圍，這會(huì)導(dǎo)致氧自由基的形成，后者會(huì)損傷內(nèi)皮細(xì)胞，從而促進(jìn)血小板的聚集，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的增值以及凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的活化，這會(huì)導(dǎo)致纖維組織、粘液狀基質(zhì)的形成以及彈力組織的退化，最終形成斑塊[15-18]。

5同型半胱氨酸與冠心病的關(guān)系

Hcy水平的升高和動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性是巧合和是因果關(guān)系，目前尚未明確。然而，幾個(gè)大型的前瞻性研究顯示出Hcy水平的升高能增加動(dòng)脈粥樣硬化的患病率。醫(yī)師健康研究報(bào)道表明，對(duì)14916例男醫(yī)生進(jìn)行5年的前瞻性研究，在未知是否患冠心病的情況下，對(duì)其體內(nèi)Hcy水平進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)高Hcy水平的患者心肌梗塞的發(fā)生率比那些Hcy水平只是輕度升高的患者增加了三倍。對(duì)英國(guó)聯(lián)合工商協(xié)會(huì)的前瞻性研究表明，血漿Hcy的水平在最高四分位的人數(shù)其患心絞痛或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)大約是最低四分位人數(shù)的三倍。此外，他們之間似乎有劑量依賴性反應(yīng)，即血漿Hcy濃度每增加5 μmol/L，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加33%。一篇發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的挪威人的研究也有類似報(bào)道，此前瞻性研究隨訪了587例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)患冠心病平均4.6年的患者，其心臟病的死亡率隨著血漿Hcy水平的增加都顯著升高，然而，他們之間是因果關(guān)系或高Hcy只是冠狀動(dòng)脈的一個(gè)標(biāo)記仍不清楚。然而，另一個(gè)英國(guó)關(guān)于5661名關(guān)于男性長(zhǎng)達(dá)13年的研究發(fā)現(xiàn)中風(fēng)的發(fā)病率和高Hcy水平相關(guān)。歐洲的集中行動(dòng)項(xiàng)目的一個(gè)病例對(duì)照研究證明了Hcy水平和男女冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)的連續(xù)性關(guān)系。由于高血壓或者吸煙的存在放大了高Hcy的風(fēng)險(xiǎn)。上述大部分研究雖然是前瞻性的研究，但最初設(shè)計(jì)的目的不是研究Hcy問(wèn)題的，而是回答其他問(wèn)題的，此外，血漿Hcy的水平通常是在最初研究完成幾年后才進(jìn)行評(píng)估的，凍結(jié)和解凍的血清樣品其效果的差異是不明確的，還有其他可能影響結(jié)果的混雜因素，在前瞻性研究中可能會(huì)考慮這些因素。在一個(gè)社區(qū)的冠狀動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)研究中發(fā)現(xiàn)，高Hcy不是冠狀動(dòng)脈疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近關(guān)于本課題的一個(gè)綜述也提出高Hcy與冠心病的相關(guān)性值得進(jìn)一步研究。目前，關(guān)于Hcy的幾個(gè)前瞻性研究正在進(jìn)行，直到這些研究完成后，關(guān)于Hcy與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系將被進(jìn)一步闡明。

6高同型半胱氨酸血癥的治療

如果我們認(rèn)為高Hcy會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，那么我們應(yīng)該如何干預(yù)。毫無(wú)疑問(wèn)，多吃水果和蔬菜，少吃動(dòng)物性蛋白是有幫助的，總所周知富含葉酸和B族維生素的食物能降低Hcy水平，而動(dòng)物蛋白蛋氨酸含量高，會(huì)使Hcy濃度升高?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，葉酸單獨(dú)或聯(lián)合使用維生素B12或B6會(huì)降低Hcy水平。護(hù)士健康研究報(bào)道表明，婦女?dāng)z入葉酸和VitB6含量最高四分位數(shù)與最低四分位數(shù)其患心肌梗死或致命性心血管疾病的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.55。此外，研究發(fā)現(xiàn)維生素E、維生素C以及大豆也能降低Hcy水平，可能與其對(duì)抗Hcy造成的氧化應(yīng)力有關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)維生素E、維生素C以及大豆也能降低Hcy水平，可能與其對(duì)抗Hcy造成的氧化應(yīng)力有關(guān)。而由于遺傳原因?qū)е翲cy代謝的關(guān)鍵酶失活則需從基因水平上進(jìn)行治療，能否從根本上解決遺傳性高Hcy尚需進(jìn)一步研究和探索。

參考文獻(xiàn)：

[1]Gopinath B，F(xiàn)lood V M，Rochtchina E，et al.Serum homocysteine and folate but not vitamin B12 are predictors of CHD mortality in older adults[J].Eur J Prev Cardiol，2012，19（6）：1420.

[2]Ozturk K，Uygun A，Guler A K，et al.Nonalcoholic fatty liver disease is an independent risk factor for atherosclerosis in young adult men[J].Atherosclerosis，2015，240（2）：380-386.

[3]Giannoni M， Consales V， Campanati A， et al. Homocysteine plasma levels in psoriasis patients： our experience and review of the literature[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol， 2015， 29（9）：1781-1785.

[4]巫劍雄，張雪芳.高血壓伴冠心病患者血清同型半胱氨酸水平研究[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2013（09）：1308-1309.

[5]張杰，丁曉梅，韋德宇，等.冠心病患者血漿人類軟骨糖蛋白-39、同型半胱氨酸、高敏C反應(yīng)蛋白水平的變化及其與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系[J].中國(guó)臨床保健雜志，2012，15（1）：13-16.

[6]Rajneesh T，Satyendra T，Kumar S P，et al.Association of homocysteine and methylene tetrahydrofolate reductase（MTHFR C677T）gene polymorphism with coronary artery disease（CAD） in the population of North India[J].Genetics&Molecular Biology，2010，33（2）：224-228.

[7]薛松維.關(guān)注心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)之高同型半胱氨酸血癥[J].中國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2015，22（19）：42-43.

[8]遲林，胡曉蕾，齊旭，等.腦梗死患者血漿葉酸和維生素B12與同型半胱氨酸的相關(guān)性研究[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（19）：3630-3631.

[9]張麗萍，梅俏，許建明，等.胃腸道惡性腫瘤切除術(shù)后補(bǔ)充葉酸、維生素B12對(duì)血同型半胱氨酸水平的影響[J].中華消化雜志，2014，34（1）.

[10]Kuo H K，Sorond F A，Chen J H，et al.The role of homocysteine in multisystem age-related problems：a systematic review[J].Journals of Gerontology，2005，60（9）：1190.

[11]Hou X，Chen X，Shi J.Genetic polymorphism of MTHFR C677T and premature coronary artery disease susceptibility：A meta-analysis[J].Gene，2015，565（1）：39-44.

[12]Hou X，Chen X，Shi J.Genetic polymorphism of MTHFR C677T and premature coronary artery disease susceptibility：A meta-analysis[J].Gene，2015，565（1）：39.

[13]Hornstra J M，Hoekstra T，Serné E H，et al.Homocysteine levels are inversely associated with capillary density in men，not in premenopausal women[J].European Journal of Clinical Investigation，2014，44（3）：333-340.

[14]Ipcioglu O M，Ozcan O，Gultepe M，et al.Reduced urinary excretion of homocysteine could be the reason of elevated plasma homocysteine in patients with psychiatric illnesses[J].Clinical Biochemistry，2008，41（10）：831-835.

[15]Jiang X，Yang F，Brailoiu E，et al.Differential regulation of homocysteine transport in vascular endothelial and smooth muscle cells[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27（9）：1976-1983.

[16]Zhang D，Chen Y，Xie X，et al.Homocysteine activates vascular smooth muscle cells by DNA demethylation of platelet-derived growth factor in endothelial cells[J].Journal of Molecular& Cellular Cardiology，2012，53（4）：487-496.

[17]Zhang C，Cai Y，Adachi M T，et al.Homocysteine induces programmed cell death in human vascular endothelial cells through activation of the unfolded protein response[J].Journal of Biological Chemistry，2001，276（38）：35867-35874.

[18]Gurda D，Handschuh L，Kotkowiak W，et al.Homocysteine thiolactone and N-homocysteinylated protein induce pro-atherogenic changes in gene expression in human vascular endothelial cells[J].Amino Acids，2015，47（7）：1319-1339.

編輯/李樺