中醫(yī)藥治療對糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者血液流變學(xué)指標(biāo)影響的Meta分析

陳秋野++++++馬燕云++++++唐紅

[摘要] 目的 運(yùn)用Meta分析方法比較中醫(yī)藥治療與單純西醫(yī)治療對糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者血液流變學(xué)指標(biāo)的影響。 方法 檢索PubMed、Medline、CBM disc、Cochrane圖書館、CNKI、VIP、萬方和中國優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、學(xué)術(shù)會(huì)議論文集等，檢索年限為2000年1月～2016年10月。全面收集相關(guān)臨床隨機(jī)對照研究，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取，采用Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入26篇臨床隨機(jī)對照研究，共2421例患者，試驗(yàn)組1307例，對照組1114例。試驗(yàn)組患者的全血高切黏度（200/s）（SMD = -0.63，95%CI： -0.91～-0.34，P < 0.01）、全血低切黏度（5/s）（WMD = -0.76，95%CI：-1.02～-0.50，P < 0.01）、血漿黏度（SMD = -0.62，95%CI：-1.02～-0.22，P = 0.002）、纖維蛋白原（SMD = -0.67，95%CI：-0.80～-0.54，P < 0.01）、紅細(xì)胞聚集指數(shù)（SMD = -0.96，95%CI：-1.46～-0.47，P = 0.0001）明顯低于對照組，眼底改變療效（RR = 1.22，95%CI：1.17～1.28，P < 0.01）、中醫(yī)證候療效（RR = 1.55，95%CI：1.18～2.03，P = 0.002）明顯優(yōu)于對照組。兩組全血中切黏度（30/s）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -1.22，95%CI：-2.66～0.21，P = 0.10）。敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)定可靠。 結(jié)論 中醫(yī)藥治療能夠降低糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者全血高切黏度（200/s）、全血低切黏度（5/s）、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)，提高眼底改變療效、中醫(yī)證候療效，其作用均優(yōu)于單純西醫(yī)治療，對全血中切黏度（30/s）沒有影響。本次分析提示，中醫(yī)藥治療對糖尿病性視網(wǎng)膜病變有一定療效，但研究方法學(xué)質(zhì)量有待進(jìn)一步提高，需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)加以證實(shí)。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病性視網(wǎng)膜病變；中醫(yī)藥治療；Meta分析；血液流變學(xué)

[中圖分類號(hào)] R774.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）07（c）-0175-07

[Abstract] Objective To compare the influence of traditional Chinese medicine treatment and single western medicine treatment for the hemorheology indexes of patients with diabetic retinopathy by meta analysis. Methods The databases of PubMed， Medline， CBM disc， Cochrane library， CNKI， VIP， Wanfang， China Master's Theses Full-text Database and proceedings of the academic conference were retrieved. The retrieval time limit was from January 2000 to October 2016. The related clinical randomized controlled trials were researched， and the enrolled literatures were taken quality assessment and data extraction， and Revman5.3 software was used to take Meta analysis. Results In total， 26 clinical randomized controlled trials and 2421 patients were enrolled， with 1307 cases in experimental group and 1114 cases in control group. The levels of whole high blood viscosity （200/s） （SMD = -0.63， 95%CI： -0.91 - -0.34， P < 0.01）， whole low blood viscosity （5/s） （WMD = -0.76， 95%CI： -1.02 - -0.50， P < 0.01）， plasma viscosity （SMD = -0.62， 95%CI： -1.02 - -0.22， P = 0.002）， fibrinogen （SMD = -0.67， 95%CI： -0.80 - -0.54， P < 0.01）， red blood cell aggregation index （SMD = -0.96， 95%CI： -1.46 - -0.47， P = 0.0001） in the experimental group were significantly lower than those of control group， the fundus changing curative effect （RR = 1.22， 95%CI： 1.17 - 1.28， P < 0.01） and TCM syndrome curative effect （RR = 1.55， 95%CI： 1.18 - 2.03， P = 0.002） were significantly better than those of control group. The whole middle blood viscosity （30/s） between two groups had no statistically significant difference （MD = -1.22， 95%CI： -2.66 - 0.21， P = 0.10）. Sensitivity analysis showed that the results were stable and reliable. Conclusion Traditional Chinese medicine treatment can reduce the whole high blood viscosity （200/s）， whole low blood viscosity （5/s）， plasma viscosity， fibrinogen， erythrocyte aggregation index of patients with diabetic retinopathy， and improve the fundus changing curative effect and TCM syndrome curative effect， all of which are superior to those of single western medicine treatment， while it has no effect on the whole middle blood viscosity （30/s）. This paper shows that traditional Chinese medicine treatment for diabetic retinopathy has certain creative effect， but the methodological quality remains to be further improved， which needs more high-quality randomized， double-blind， controlled literatures to confirm.endprint

[Key words] Diabetic retinopathy； Traditional Chinese medicine treatment； Meta analysis； Hemorheology

糖尿病性視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，鑒于糖尿病性視網(wǎng)膜病變具有高致盲率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]，因此及早對單純型糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者進(jìn)行干預(yù)性治療，對延緩致盲有著重要意義。中醫(yī)認(rèn)為氣陰兩虛、陰陽兩虛、肝腎虛損、血瘀是本病的基本病機(jī)，采用益氣養(yǎng)陰、滋補(bǔ)肝腎、活血化瘀等法治療，臨床取得了肯定療效，使得中醫(yī)藥在防治糖尿病性視網(wǎng)膜病變上展示了獨(dú)特的優(yōu)勢[2]。本文采用Meta分析的方法從血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)的變化角度對中醫(yī)藥治療和單純西醫(yī)治療的效果進(jìn)行了比較研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 檢索策略

根據(jù)國際循證醫(yī)學(xué)中心Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊標(biāo)準(zhǔn)，采用計(jì)算機(jī)和手工相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索，確定檢索范圍，包括PubMed、Medline、CBM disc、Cochrane圖書館、CNKI、VIP、萬方和中國優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、學(xué)術(shù)會(huì)議論文集等，檢索年限為2000年1月～2016年10月。中文檢索關(guān)鍵詞包括“中醫(yī)藥”“糖尿病性視網(wǎng)膜病變”和“血液流變學(xué)”，英文檢索詞包括自由詞“diabetic retinopathy”“traditional Chinese medicine treatment”“hemorheology”，根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索策略，采用關(guān)鍵詞、自由詞相結(jié)合的方式。

1.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 以下5項(xiàng)均具備者方可納入：①試驗(yàn)采用隨機(jī)或半隨機(jī)對照設(shè)計(jì)方案。②西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1999年WHO糖尿病專家委員會(huì)確定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]和第三屆全國眼科學(xué)術(shù)會(huì)議通過的《糖尿病性視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)》[4]。③納入病例均為糖尿病性視網(wǎng)膜病變，屬于非增殖期，或者單純期，或者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，病程不限。④試驗(yàn)組干預(yù)措施類型為中藥湯劑、中成藥、中藥注射液、針刺等中醫(yī)藥療法為主結(jié)合西醫(yī)降血糖常規(guī)治療，對照組口服羥苯磺酸鈣膠囊，可以是導(dǎo)升明、安多明、多貝斯、達(dá)士明等名稱，同時(shí)加用西醫(yī)降血糖常規(guī)治療。⑤眼底療效標(biāo)準(zhǔn)采用陸再英主編的《內(nèi)科學(xué)》[5]的糖尿病性視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)。⑥中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)參照2002年原衛(wèi)生部制訂的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]擬定。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 凡符合以下任一項(xiàng)者均予以排除：①非臨床試驗(yàn)。②文獻(xiàn)中所選患者合并其他視網(wǎng)膜病變，如合并視神經(jīng)炎青光眼、嚴(yán)重心肝腦和造血系統(tǒng)疾病患者；哺乳期或妊娠婦女。③對照組采用中醫(yī)中藥治療，或用藥療效不明確者。④臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、數(shù)據(jù)不全、統(tǒng)計(jì)方法不當(dāng)、反復(fù)發(fā)表或出現(xiàn)重復(fù)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

由2名評(píng)價(jià)者對納入文獻(xiàn)篩選，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.1.0推薦的工具對所納入研究進(jìn)行質(zhì)量、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和資料提取，并交叉核對。如有分歧與第3名評(píng)價(jià)者討論決定。本研究質(zhì)量的評(píng)價(jià)項(xiàng)目和資料提取主要包括分組中隨機(jī)方法和盲法實(shí)施及撤出與退出記錄、干預(yù)措施、療程、不良事件記錄、研究結(jié)果測量是否存在偏倚等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.4.1 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用國際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)提供的統(tǒng)計(jì)軟件Revman5.3對所收集的數(shù)據(jù)按不同血液流變學(xué)指標(biāo)分組統(tǒng)計(jì)并報(bào)告結(jié)果，如果各組臨床異質(zhì)性較大（使用藥物品種、劑量、劑型、療程等變異性較大等），則依據(jù)存在異質(zhì)性的主要方面進(jìn)行亞組分析。

1.4.2 主要統(tǒng)計(jì)過程 ①異質(zhì)性檢驗(yàn)：明確納入試驗(yàn)是否來源于同一總體，決定Meta分析所選擇的統(tǒng)計(jì)分析模型[7]。②Meta分析：根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選用不同模型，異質(zhì)性檢驗(yàn)P > 0.05，Meta分析選用固定效應(yīng)模型；異質(zhì)性檢驗(yàn)P < 0.05，Meta分析選用隨機(jī)效應(yīng)模型[5]。③敏感性分析：排除結(jié)果異常的研究，重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果與未排除前的結(jié)果進(jìn)行比較，以檢驗(yàn)個(gè)別研究結(jié)論對合并效應(yīng)量的影響[5]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照之前制訂的檢索策略檢索。共檢索出1685篇文獻(xiàn)。閱讀題目及摘要后剔除重復(fù)文獻(xiàn)，排除非臨床研究類、無對照的臨床研究類、臨床診療經(jīng)驗(yàn)類的文獻(xiàn)，同時(shí)將其中Jadad評(píng)分為0分的文獻(xiàn)去除不用，余26篇[1，8-32]納入評(píng)價(jià)，所有研究均在中國大陸完成，全部為中文文獻(xiàn)。具體檢索流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

本研究納入26項(xiàng)對照試驗(yàn)，試驗(yàn)組共計(jì)1307例，對照組共計(jì)1114例，各組試驗(yàn)資料間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），基線均衡，具有可比性。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.1.0推薦的工具對所納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，遵照J(rèn)adad評(píng)分，結(jié)果顯示有8項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，16篇使用隨機(jī)，但是沒有描述方法，1篇使用半隨機(jī)，1篇未提及是否使用隨機(jī)，2篇使用了雙盲雙模擬，具體說明了操作方法，1篇使用了盲法隱藏，2篇采用單盲，其余皆無詳細(xì)的盲法描述?？傆?jì)高質(zhì)量文獻(xiàn)1篇（4分及以上），低質(zhì)量文獻(xiàn)24篇（2分的有11篇，1分的有14篇）。控制實(shí)施偏倚和測量偏倚的方法，所有研究數(shù)據(jù)完整，不存在選擇性報(bào)道，未發(fā)現(xiàn)其他偏倚可能。具體見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

共收集1685篇文獻(xiàn)，其中26篇[1，8-32]符合納入標(biāo)準(zhǔn)。15篇文獻(xiàn)中有8篇[1，8-11，13-30]觀察了全血高切黏度（200/s），5篇[8，10，14，26-27]觀察了全血中切黏度（30/s），18篇[1，8-11，13-15，18-22，25-27，30-31]觀察了全血低切黏度（5/s），20篇[8-9，11-12，14-24，26-29，32]觀察了血漿黏度，12篇[8-9，12，14-16，18-19，21-22，26，32]觀察了纖維蛋白原，11篇[1，9，11，13-14，18-19，24-26，30]觀察了紅細(xì)胞聚集指數(shù)，22篇[1，8，11-13，15-26，28-32]觀察了眼底改變療效，5篇[1，10，13，24，26]觀察了中醫(yī)證候療效，具體分析如下：endprint

2.3.1 全血高切黏度（200/s） 異質(zhì)性檢驗(yàn)提示不具備同質(zhì)性（P < 0.01，I2 = 88%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組全血高切黏度顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = -0.63，95%CI：-0.91～ -0.34，P < 0.01）。Meta分析結(jié)果見圖2。

2.3.2 全血中切黏度（30/s） 異質(zhì)性檢驗(yàn)提示不具備同質(zhì)性（P < 0.01，I2 = 97%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。顯示兩組全血中切黏度（30/s）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -1.22，95%CI：-2.66～0.21，P = 0.10）。Meta分析結(jié)果見圖3。

2.3.3 全血低切黏度（5/s） 異質(zhì)性檢驗(yàn)提示不具備同質(zhì)性（P < 0.01，I2 = 82%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組全血低切黏度（5/s）顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD = -0.76，95%CI：-1.02～-0.50，P < 0.01）。Meta分析結(jié)果見圖4。

2.3.4 血漿黏度 異質(zhì)性檢驗(yàn)提示不具備同質(zhì)性（P < 0.01，I2 = 93%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血漿黏度顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = -0.62，95%CI：-1.02～-0.22，P = 0.002）。Meta分析結(jié)果見圖5。

2.3.5 纖維蛋白原 異質(zhì)性檢驗(yàn)提示不具備同質(zhì)性（P = 0.005，I2 = 59%），故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組纖維蛋白原顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = -0.67，95%CI：-0.80～-0.54，P < 0.01）。Meta分析結(jié)果見圖6。

2.3.6 紅細(xì)胞聚集指數(shù) 異質(zhì)性檢驗(yàn)提示不具備同質(zhì)性（P < 0.01，I2 = 92%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組紅細(xì)胞聚集指數(shù)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = -0.96，95%CI：-1.46～-0.47，P = 0.0001）。Meta分析結(jié)果見圖7。

2.3.7 眼底改變療效 異質(zhì)性檢驗(yàn)提示具備同質(zhì)性（P = 0.09，I2 = 30%），故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組眼底改變療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.22，95%CI：1.17～1.28，P < 0.01）。Meta分析結(jié)果見圖8。

2.3.8 中醫(yī)證候療效 異質(zhì)性檢驗(yàn)提示不具備同質(zhì)性（P = 0.0004，I2 = 81%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組中醫(yī)證候療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 1.55，95%CI：1.18～2.03，P = 0.002）。Meta分析結(jié)果見圖9。

2.3.9 敏感性分析 逐一將各組排除后重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果與未排除前的結(jié)果進(jìn)行比較，原結(jié)果變化不明顯。

2.3.10 漏斗圖分析 對涉及全血高切黏度（200/s）、全血低切黏度（5/s）、血漿黏度、眼底改變療效等進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖分布基本對稱，基本在區(qū)間范圍之內(nèi)，說明不存在明顯的發(fā)表偏倚，見圖10～13。

3 討論

糖尿病性視網(wǎng)膜病變是一種發(fā)生率較高的糖尿病微血管病變，如果沒有得到及時(shí)有效的治療，一般會(huì)導(dǎo)致患者視網(wǎng)膜脫離，造成雙眼不可逆性失明[33]。對于患者的身體健康和日常生活造成了非常大的影響[34]。西醫(yī)對于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，通常為綜合因素所致，如血脂、糖化血紅蛋白、視網(wǎng)膜血液動(dòng)力學(xué)改變等多種因素，其中與血液流變學(xué)異常改變密切有關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為糖尿病性視網(wǎng)膜病變屬“視瞻昏渺”等范疇。中醫(yī)理論認(rèn)為瘀血是糖尿病性視網(wǎng)膜病變主要的病理基礎(chǔ)，血瘀不行則痹阻脈絡(luò)，瘀血不祛則新血不生，致目無血養(yǎng)，而無所見，故活血化瘀的應(yīng)用必須貫穿在糖尿病性視網(wǎng)膜病變治療的始終。

血液流變學(xué)包括全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集能力、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原等，是血液隨不同流動(dòng)狀況（切變率）及其他條件而表現(xiàn)出的黏度，切變率低時(shí)血黏度高，隨切變率的逐漸升高黏度逐漸下降；血漿黏度反映體內(nèi)生物大分子對血細(xì)胞黏度的影響，血漿黏度為全血黏度的1/8～1/4，是反映血液流動(dòng)性的主要指標(biāo)之一；紅細(xì)胞聚集性增高可導(dǎo)致低切變率下血液黏度增高，因此調(diào)節(jié)血液流變學(xué)應(yīng)該是治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變的重要策略。

本研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療對糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者全血高切黏度（200/s）、全血低切黏度（5/s）、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)，以及眼底改變療效、中醫(yī)證候療效的作用均優(yōu)于單純西藥治療組，提示中醫(yī)藥治療方法比單純西醫(yī)治療方法在調(diào)節(jié)血液流變學(xué)方面作用更加明顯。

盡管本研究納入的均為RCT，所有研究數(shù)據(jù)完整，但仍存在以下不足：第一，僅有2個(gè)RCT提及具體隨機(jī)方法、盲法及分組，而關(guān)于分配隱藏、脫落退出等均未提及；第二，7個(gè)RCT所涉及的患者病例數(shù)有限，可能影響Meta分析結(jié)果的可靠性；第三，另外還有一些因素可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性，如患者入組時(shí)基礎(chǔ)治療的差異性、病程、年齡和其他并發(fā)癥等，都影響Meta合并分析的結(jié)果；第四，對試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法學(xué)方面鮮有報(bào)道，影響納入研究質(zhì)量的判斷。

綜上所述，本次Meta分析結(jié)果提示中醫(yī)藥治療對糖尿病性視網(wǎng)膜病變有一定療效，但研究方法學(xué)有待進(jìn)一步提高，需要更多高質(zhì)量、大樣本量的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證該治療措施對糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者血液流變學(xué)指標(biāo)的改善作用。

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