聲動力靶位藥物傳輸輔助治療復(fù)治空洞型肺結(jié)核臨床觀察

黨萍，王建梅，耿書軍，侯莉莉，陳葉紅，馬清艷，康冠楠

(河北省胸科醫(yī)院，石家莊050041)

聲動力靶位藥物傳輸輔助治療復(fù)治空洞型肺結(jié)核臨床觀察

黨萍，王建梅，耿書軍，侯莉莉，陳葉紅，馬清艷，康冠楠

(河北省胸科醫(yī)院，石家莊050041)

目的 探討聲動力靶位藥物傳輸輔助治療復(fù)治空洞型肺結(jié)核的臨床效果。方法 選取復(fù)治空洞型肺結(jié)核患者146例，隨機(jī)分為觀察組、對照組各73例。兩組均采用HRZE標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療，觀察組在此基礎(chǔ)上采用聲動力靶位藥物傳輸治療。比較兩組治療6、12個月痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收有效率、空洞閉合有效率，以及治療12個月內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 治療6個月，觀察組痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收有效率、空洞閉合有效率分別為39.27%(29/73)、42.47%(31/73)、43.83%(32/73)，對照組分別為21.91%(16/73)、30.14%(22/73)、27.40%(20/73)；治療12個月，觀察組痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收有效率、空洞閉合有效率分別為61.64%(45/73)、72.60%(53/73)、71.23%(52/73)，對照組分別為50.68%(37/73)、60.27%(44/73)、52.05%(38/73)。觀察組治療6、12個月痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收有效率、空洞閉合有效率均高于對照組(P均<0.05)。治療12個月內(nèi)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.70%(10/73)，對照組為16.44%(12/73)，兩組比較P>0.05。結(jié)論 在全身化療的基礎(chǔ)上輔以聲動力靶位藥物傳輸治療復(fù)治空洞型肺結(jié)核能明顯提高痰菌轉(zhuǎn)陰率，促進(jìn)病灶吸收和肺內(nèi)空洞閉合，且未增加不良反應(yīng)。

復(fù)治空洞型肺結(jié)核；聲動力靶位藥物傳輸；痰菌轉(zhuǎn)陰；病灶吸收；空洞閉合

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺部結(jié)核感染最為常見。人體感染結(jié)核分枝桿菌后不一定發(fā)病，當(dāng)機(jī)體抵抗力降低或細(xì)胞介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)增高時，才出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，若能及時診斷并給予規(guī)范治療，大多數(shù)患者可獲得臨床痊愈。我國是世界上結(jié)核高負(fù)擔(dān)國家之一，隨著人民生活水平的提高和抗結(jié)核藥物的廣泛使用，結(jié)核病傳播已得到控制，臨床治愈率為95%以上[1，2]。但近年來由于不規(guī)律或不恰當(dāng)用藥，復(fù)治肺結(jié)核患者逐年增加，特別是空洞型肺結(jié)核，病程遷延，長期不愈，空洞壁變厚，并逐漸纖維化，抗結(jié)核藥難以滲透到空洞內(nèi)，大大增加了臨床治療難度。聲動力靶位藥物傳輸是利用超聲波激活靶位聲敏藥物，從而增加抗菌藥物殺菌效果的一種治療手段[3，4]。國內(nèi)有學(xué)者已將聲動力靶位藥物傳輸用于治療肝癌和腦膠質(zhì)瘤，并取得了較好效果。但目前鮮見聲動力靶位藥物傳輸用于復(fù)治空洞型肺結(jié)核治療的報道。2013年4月～2014年12月，我們觀察了聲動力靶位藥物傳輸用于治療復(fù)治空洞型肺結(jié)核的臨床效果?，F(xiàn)分析結(jié)果并報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期河北省胸科醫(yī)院收治的復(fù)治肺結(jié)核患者146例。所有患者符合肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS288-2008)；痰涂片抗酸染色陽性，痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性；胸片或胸部CT有典型的空洞型肺結(jié)核表現(xiàn)。排除合并糖尿病、心腦血管疾病、肝腎疾病、精神病或治療依從性不佳者。其中，男84例、女62例，年齡21～65(39.2±10.5)歲，病程0.25～12(4.1±0.5)年；臨床癥狀：咳嗽126例，高熱105例，呼吸困難25例；干酪樣空洞103例，纖維樣空洞39例，其他類型4例；單發(fā)空洞96例，多發(fā)空洞50例；初治失敗58例，規(guī)律用藥滿療程后復(fù)陽47例，痰菌持續(xù)陽性41例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組、對照組各73例。兩組臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)河北省胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 治療方法 兩組均采用HRZE標(biāo)準(zhǔn)化療方案(H表示異煙肼，R表示利福平，Z表示吡嗪酰胺，E表示乙胺丁醇)：H 0.3 g、R 0.6 g、Z 0.5 g、E 0.75 g，口服，1次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上采用聲動力靶位藥物傳輸：患者仰臥位，充分暴露胸部皮膚，根據(jù)胸部CT明確空洞位置并于體表做好標(biāo)記；根據(jù)定位標(biāo)記，采用27G穿刺針穿刺；穿刺成功后，將含靶位藥物的貼片(含H 0.3 g、R 0.6 g)同治療發(fā)射頭固定于穿刺點皮膚，啟動治療鍵。每次治療30 min，2次/d，4周為一療程。

1.3 指標(biāo)觀察 ①痰菌轉(zhuǎn)陰率：兩組治療后每個月行痰菌檢查，以連續(xù)3次痰涂片陰性及痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性為痰菌轉(zhuǎn)陰，統(tǒng)計兩組治療6、12個月痰菌轉(zhuǎn)陰率。②病灶吸收和空洞閉合情況：治療6、12個月，復(fù)查胸部CT，觀察病灶吸收和空洞閉合情況。病灶吸收情況判斷：病灶吸收面積≥原面積1/2為顯效，病灶吸收面積<原面積的1/2為有效，病灶面積無明顯變化或病灶惡化(病灶擴(kuò)大或播散)為無效。以顯效+有效計算病灶吸收有效率?？斩撮]合情況判斷：空洞消失為閉合，空洞縮小≥原空洞直徑的1/2為縮小，空洞縮小<原空洞直徑的1/2或增大<原空洞直徑的1/2為不變，空洞直徑增大≥原空洞直徑的1/2為增大。以閉合+縮小計算空洞閉合有效率。③不良反應(yīng)情況：治療期間每個月檢查肝、腎功能及血、尿常規(guī)等，統(tǒng)計12個月內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組痰菌轉(zhuǎn)陰率比較 治療6個月，觀察組及對照組痰菌轉(zhuǎn)陰率分別為39.27%(29/73)、21.91%(16/73)；治療12個月分別為61.64%(45/73)、50.68%(37/73)。觀察組治療6、12個月痰菌轉(zhuǎn)陰率均高于對照組(χ2分別為3.745、4.278，P均<0.05)。

2.2 兩組病灶吸收情況比較 治療6個月，觀察組及對照組病灶吸收有效率分別為42.47%(31/73)、30.14%(22/73)；治療后12個月分別為72.60%(53/73)、60.27%(44/73)。觀察組治療6、12個月病灶吸收有效率均高于對照組(χ2分別為6.224、5.179，P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療6、12個月病灶吸收情況(例)

2.3 兩組空洞閉合情況比較 治療6個月，觀察組及對照組空洞閉合有效率為43.83%(32/73)、27.40%(20/73)；治療12個月分別為71.23%(52/73)、52.05%(38/73)。觀察組治療6、12個月空洞閉合有效率均高于對照組(χ2分別為6.374、7.982，P均<0.05)。見表2。

表2 兩組治療6、12個月空洞變化情況(例)

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較 觀察組治療12個月內(nèi)出現(xiàn)皮膚紅腫1例、胃腸道反應(yīng)3例、肝損害3例、神經(jīng)癥狀3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.70%(10/73)；對照組分別為4、1、4、3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.44%(12/73)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.328，P>0.05)。

3 討論

空洞型肺結(jié)核病程遷延，久治不愈，反復(fù)感染，組織破壞嚴(yán)重，可導(dǎo)致空洞壁變厚并逐漸纖維化。由于病灶部位血運不良，藥物不易滲入病變組織，空洞內(nèi)藥物濃度很難達(dá)到最低抑菌濃度或殺滅結(jié)核分枝桿菌濃度，化療效果不理想[5～9]。因此，提高病變部位血藥濃度成為治愈空洞型肺結(jié)核的關(guān)鍵。

聲動力靶位藥物傳輸是精確藥物療法的重要類型之一，采用生物物理學(xué)原理，利用輻射壓促進(jìn)藥物進(jìn)入體內(nèi)，提高藥物的通透速率，從而提高病變部位的藥物濃度，繼而達(dá)到治療效果[10,11]。聲動力靶位藥物傳輸能夠增強(qiáng)藥物在組織內(nèi)的傳輸，利用超聲波對生物組織有較強(qiáng)的穿透能力，尤其是聚焦超聲能無創(chuàng)傷地將聲能聚焦于深部組織，繼而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。其作用機(jī)制：①利用超聲波的空化效應(yīng)改變細(xì)胞膜通透性，通過超聲輻射壓增強(qiáng)包括大分子藥物在內(nèi)的穿膜效應(yīng)；②促進(jìn)靶向藥物向結(jié)核灶傳輸并進(jìn)入結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞內(nèi)，提高病灶組織藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物的抗菌作用；③激活血卟啉產(chǎn)生單線態(tài)氧，破壞聲敏劑所結(jié)合的細(xì)胞器，從而造成病變細(xì)胞凋亡等。翟羽祺等[12,13]研究發(fā)現(xiàn)，聲動力靶位藥物傳輸能夠增強(qiáng)聲動力效應(yīng)，通過誘導(dǎo)一系列聲-化學(xué)反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞，并通過影響腫瘤內(nèi)部血液供應(yīng)和信號通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，繼而達(dá)到治療效果。但目前鮮見聲動力靶位藥物傳輸治療空洞型肺結(jié)核的報道。

本研究觀察組治療6、12個月痰菌轉(zhuǎn)陰率和病灶吸收有效率均高于對照組，提示聲動力靶位藥物傳輸能夠有效促進(jìn)痰菌轉(zhuǎn)陰和病灶吸收。肺內(nèi)空洞閉合情況是衡量空洞型肺結(jié)核治療效果的重要指標(biāo)?？斩葱头谓Y(jié)核如治療不當(dāng)，可導(dǎo)致空洞壁增厚，并出現(xiàn)廣泛纖維化，最終發(fā)展為慢性纖維空洞型肺結(jié)核[14～16]。毛曉輝等[17～19]研究發(fā)現(xiàn)，空洞型肺結(jié)核多為痰菌涂陽患者，空洞壁堅硬如殼，病灶局部血運較差，化療藥物難以滲入，治療效果不理想。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療6、12個月空洞閉合有效率均高于對照組，表明聲動力靶位藥物傳輸能夠促進(jìn)肺內(nèi)空洞愈合，抑制空洞壁纖維化。本研究兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明聲動力靶位藥物傳輸并不增加患者不良反應(yīng)。

綜上所述，在全身化療的基礎(chǔ)上輔以聲動力靶位藥物傳輸治療復(fù)治空洞型肺結(jié)核能夠提高痰菌轉(zhuǎn)陰率，促進(jìn)病灶吸收和肺內(nèi)空洞閉合，且未增加不良反應(yīng)，值得臨床借鑒。

[1] 畢科研.卷曲霉素聯(lián)合左氧氟沙星治療復(fù)治涂陽肺結(jié)核的療效分析[J].山東醫(yī)藥，2014，54(41)：28-29.

[2] Hoppentocht M, Hagedoorn P, Frijlink HW, et al. Developments and strategies for inhaled antibiotic drugs in tuberculosis therapy: a critical evaluation[J]. Eur J Pharm Biopharm, 2014,86(1):23-30.

[3] Yumita N, Iwase Y, Watanabe T, et al. Involvement of reactive oxygen species in the enhancement of membrane lipid peroxidation by sonodynamic therapy with functionalized fullerenes[J]. Anticancer Res, 2014,34(11):6481-6487.

[4] Shen S, Wu L, Liu J, et al. Core-shell structured Fe3O4@TiO2-doxorubicin nanoparticles for targeted chemo-sonodynamic therapy of cancer[J]. Int J Pharm, 2015,486(1-2):380-388.

[5] 張延安.莫西沙星對耐多藥肺結(jié)核患者血清C-反應(yīng)蛋白和降鈣素原的影響[J].山東醫(yī)藥，2014，54(25)：57-58.

[6] Xia YY, Goel S, Harries AD, et al. Prevalence of extended treatment in pulmonary tuberculosis patients receiving first-line therapy and its association with recurrent tuberculosis in Beijing, China[J].Trans R Soc Trop Med Hyg, 2014,108(7):402-407.

[7] Mortensen E, Hellinger W, Keller C, et al. Three cases of donor-derived pulmonary tuberculosis in lung transplant recipients and review of 12 previously reported cases: opportunities for early diagnosis and prevention[J]. Transpl Infect Dis, 2014,16(1):67-75.

[8] Yuan LY, Li Y, Wang M, et al. Rapid and effective diagnosis of pulmonary tuberculosis with novel and sensitive loop-mediated isothermal amplification (LAMP) assay in clinical samples: a meta-analysis[J]. J Infect Chemother, 2014,20(2):86-92.

[9] Zhu T, Friedrich SO, Diacon A, et al. Population pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of the bactericidal activities of sutezolid (PNU-100480) and its major metabolite against intracellular mycobacterium tuberculosis in ex vivo whole-blood cultures of patients with pulmonary tuberculosis[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2014,58(6):3306-3311.

[10] Xu ZY, Wang K, Li XQ, et al. The ABCG2 transporter is a key molecular determinant of the efficacy of sonodynamic therapy with photofrin in glioma stem-like cells[J]. Ultrasonics, 2013,53(1):232-238.

[11] Wang H, Wang X, Wang P, et al. Ultrasound enhances the efficacy of chlorin E6-mediated photodynamic therapy in MDA-MB-231 Cells[J]. Ultrasound Med Biol, 2013,39(9):1713-1724.

[12] 翟羽祺，關(guān)慧娟，孟鑫，等.聲動力療法促腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制及研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24(10)：1652-1655.

[13]黨萍，康冠楠，侯莉莉，等.聲動力靶位藥物傳輸聯(lián)合全身化學(xué)治療老年肺結(jié)核安全性及療效分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2017,46(7)：65-67.

[14] 梁曼曼，耿彪，林敏，等.結(jié)核病患者治療過程中血清多種腫瘤標(biāo)志物水平的變化[J].中華傳染病雜志，2014，32(8)：479-483.

[15] 張瀝月，胡屹，吳琳琳，等.耐異煙肼結(jié)核分枝桿菌對耐多藥結(jié)核病流行的影響[J].中華傳染病雜志，2015，33(3)：159-163.

[16]張琪，張秋菊，高輝，等.慢性纖維空洞性肺結(jié)核的防治[J].中外健康文摘，2012，9(41)：202.

[17] 毛曉輝，王龍智，蔡曙波，等.化療聯(lián)合超聲電導(dǎo)經(jīng)皮透藥治療復(fù)治空洞性肺結(jié)核的療效評價[J].中國防癆雜志，2014，36(11)：936-940.

[18] Chen H, Zhou X, Gao Y, et al. Recent progress in development of new sonosensitizers for sonodynamic cancer therapy[J]. Drug Discov Today, 2014,19(4):502-509.

[19]王謙信，嚴(yán)宇仙，孫劍虹,等.結(jié)核丸聯(lián)合化療治療空洞型肺結(jié)核涂陽初治短期療效觀察[J].新中醫(yī),2014,46(12)：52-53.

·作者·編者·讀者·

攜手《山東醫(yī)藥》 共創(chuàng)品牌形象

《山東醫(yī)藥》創(chuàng)刊于1957年，是山東省衛(wèi)生廳主管的醫(yī)學(xué)類學(xué)術(shù)期刊，國內(nèi)外公開發(fā)行。本刊是中國學(xué)術(shù)期刊綜合評價數(shù)據(jù)庫來源期刊，是廣大醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行學(xué)術(shù)交流的主要陣地，在全國有較大影響。本刊注重理論與實踐相結(jié)合，醫(yī)藥學(xué)術(shù)研究與醫(yī)療臨床實踐相結(jié)合，面向廣大醫(yī)療單位及醫(yī)藥科研與生產(chǎn)單位。歡迎各級各類衛(wèi)生單位和醫(yī)療器械、醫(yī)用軟件等生產(chǎn)單位與《山東醫(yī)藥》合作，宣傳管理經(jīng)驗，樹立品牌形象。

河北省衛(wèi)生和計劃生育委員會青年科技課題(1020140- 039)。

康冠楠(E-mail： pony_doc@126.com)

10.3969/j.issn.1002- 266X.2017.28.020

R521

B

1002- 266X(2017)28- 0065- 03

2016-12-20)