血清NT-proBNP、尿液NGAL對(duì)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷的早期預(yù)測(cè)價(jià)值

孫志剛，趙志紅，馬燕，葛平，鄧穎

(1 聊城市第二人民醫(yī)院，山東聊城252600；2 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院第一分院)

血清NT-proBNP、尿液NGAL對(duì)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷的早期預(yù)測(cè)價(jià)值

孫志剛1，趙志紅1，馬燕1，葛平2，鄧穎2

(1 聊城市第二人民醫(yī)院，山東聊城252600；2 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院第一分院)

目的 探討血清N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)、尿液中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)對(duì)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷的早期預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 選擇膿毒血癥患兒126例，根據(jù)是否出現(xiàn)急性腎損傷分為急性腎損傷組42例和非急性腎損傷組84例，觀察兩組入組0、2、6、12、24、48、72 h時(shí)血清NT-proBNP、肌酐(Scr)及尿液NGAL水平變化。采用受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)價(jià)血清NT-proBNP、尿液NGAL對(duì)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷的早期預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 急性腎損傷組入組6 h時(shí)血清NT-proBNP和尿液NGAL水平較入組0 h時(shí)明顯升高，入組24 h時(shí)Scr水平較入組0 h時(shí)明顯升高(P均<0.05)；非急性腎損傷組血清NT-proBNP、Scr及尿液NGAL水平各時(shí)點(diǎn)均未見(jiàn)明顯變化(P均>0.05)。入組6 h血清NT-proBNP診斷膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷的ROC曲線下面積為0.719(95%CI:0.669～0.767，P<0.01)，以其cut off值(0.87 ng/mL)為截?cái)嘀?，血清NT-proBNP預(yù)測(cè)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷的敏感性為86.9%、特異性為85.8%；入組6 h尿液NGAL診斷膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷的ROC曲線下面積為0.820(95%CI:0.775～0.869,P<0.01)，以其cut off值(95 ng/mL)為截?cái)嘀?，尿液NGAL預(yù)測(cè)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷的敏感性為88.9%、特異性為84.7%。結(jié)論 血清NT-proBNP、尿液NGAL可用于早期預(yù)測(cè)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷。

膿毒血癥；急性腎損傷；N末端B型利鈉肽前體；中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白；兒童

膿毒血癥是細(xì)菌或真菌侵入血液并生長(zhǎng)、繁殖，產(chǎn)生毒素，引發(fā)感染導(dǎo)致的一種全身炎癥反應(yīng)綜合征，是兒童常見(jiàn)的死亡病因之一[1]。膿毒血癥是導(dǎo)致急性腎損傷的常見(jiàn)原因，9%～40%的膿毒血癥患者最終發(fā)生急性腎損傷[2]。兒童膿毒血癥繼發(fā)急性腎損傷的發(fā)生率更高，且合并急性腎損傷患兒病死率明顯升高[3]。及早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)急性腎損傷將有助于降低膿毒癥患兒的病死率[4]。目前，臨床傳統(tǒng)確診急性腎損傷的指標(biāo)，如血肌酐(Scr)和尿量等存在敏感性不高、影響因素多等缺點(diǎn)，難以早期識(shí)別急性腎損傷[5]。近年陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了KIM-1、Cys C等多個(gè)有預(yù)測(cè)價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志物，但對(duì)膿毒血癥繼發(fā)急性腎損傷的早期預(yù)測(cè)價(jià)值均不理想[6]。N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)是臨床上用于心力衰竭早期診斷和病情判斷的常用指標(biāo)。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)是脂質(zhì)蛋白家族的新成員。近年研究發(fā)現(xiàn)，血清NT-proBNP和尿液NGAL在造影劑腎損傷和手術(shù)后腎損傷早期明顯升高[7～9]，但二者能否早期預(yù)測(cè)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷尚不清楚。2013年1月～2015年12月，我們觀察了膿毒血癥患兒血清NT-proBNP和尿液NGAL水平變化，現(xiàn)分析結(jié)果并探討二者對(duì)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷的早期預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 臨床資料

1.1 基本資料 同期重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院第一分院收治膿毒血癥患兒126例，均符合美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)/重癥醫(yī)學(xué)會(huì)共識(shí)會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)[10]。排除合并慢性腎臟病者，入院前已出現(xiàn)膿毒血癥或急性腎損傷者，近期使用過(guò)腎毒性藥物者，入院后預(yù)計(jì)存活時(shí)間<24 h或無(wú)法配合完成研究者。入院后出現(xiàn)急性腎損傷42例(急性腎損傷組)、未出現(xiàn)急性腎損傷84例(非急性腎損傷組)。其中，急性腎損傷組男24例、女18例，年齡(6.3±3.6)歲，APACHE Ⅱ評(píng)分(19.8±9.3)分，序貫器官衰竭評(píng)分(7.9±2.0)分；非急性腎損傷組男52例、女32例，年齡(6.4±3.5)歲，APACHE Ⅱ評(píng)分(20.5±8.1)分，序貫器官衰竭評(píng)分(8.1±1.7)分。兩組性別、年齡、APACHE Ⅱ評(píng)分、序貫器官衰竭評(píng)分具有可比性。本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院第一分院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 血清NT-proBNP、Scr及尿液NGAL檢測(cè) 兩組均于入組即刻(0 h)、2、6、12、24、48、72 h分別采集肘靜脈血10 mL，3 000 r/min離心10 min，取血清，保存?zhèn)錂z。采用酶標(biāo)儀、ELISA法檢測(cè)血清NT-proBNP，試劑盒購(gòu)自北京晶美生物工程有限公司；采用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀、酶法檢測(cè)Scr。同期留取清潔中段尿液5 mL，3 000 r/min離心10 min，取尿液上清，采用酶標(biāo)儀、ELISA法檢測(cè)NGAL，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司。采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。各時(shí)點(diǎn)血清NT-proBNP、Scr及尿液NGAL水平比較見(jiàn)表1。

表1 兩組各時(shí)點(diǎn)血清NT-proBNP、Scr及尿液NGAL水平比較

注：與同組0 h比較，*P<0.01；與非急性腎損傷組同時(shí)點(diǎn)比較，#P<0.01。

1.3 血清NT-proBNP和尿液NGAL對(duì)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷的早期預(yù)測(cè)價(jià)值 采用受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)估血清NT-proBNP和尿液NGAL對(duì)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值。急性腎損傷組入組6 h時(shí)，血清NT-proBNP和尿液NGAL較入組0 h明顯增高，故選擇入組6 h時(shí)血清NT-proBNP和尿液NGAL水平進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，血清NT-proBNP的ROC曲線下面積(AUC)為0.719(95%CI：0.669～0.767，P<0.01)，以血清NT-proBNP的cut off值(0.87 ng/mL)為截?cái)嘀?，其預(yù)測(cè)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷的敏感性為86.9%、特異性為85.8%；尿液NGAL的AUC為0.820(95%CI：0.775～0.869，P<0.01)，以尿液NGAL的cut off值(95 ng/mL)為截?cái)嘀?，其預(yù)測(cè)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷的敏感性為88.9%、特異性為84.7%。

2 討論

腎臟是膿毒血癥后機(jī)體最容易受累的器官之一。如不能及早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)膿毒血癥繼發(fā)的急性腎損傷，患者病死率將明顯升高[11]。膿毒血癥患兒組織器官發(fā)育不成熟，如繼發(fā)急性腎損傷，其病死率明顯高于成年人[12]。

目前，臨床上診斷急性腎損傷的標(biāo)準(zhǔn)較多，多數(shù)診斷標(biāo)準(zhǔn)以Scr和尿量為評(píng)價(jià)指標(biāo)[13,14]。Scr和尿量是目前診斷急性腎損傷的常用指標(biāo)，但Scr易受種族、性別、年齡、體質(zhì)量、蛋白攝入、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等因素影響[15,16]，敏感性較差，一旦Scr明顯升高、腎小球?yàn)V過(guò)率明顯下降，腎臟損害往往已相當(dāng)嚴(yán)重。而尿量易受血容量、尿路梗阻、利尿藥等非腎因素的干擾。因此，Scr和尿量不能反映早期腎單位的損傷。

NT-proBNP是proBNP在心室肌細(xì)胞受到牽拉時(shí)合成分泌的，對(duì)心力衰竭的診斷和患者預(yù)后判斷具有重要意義[17,18]。NT-proBNP在體內(nèi)較為穩(wěn)定，只能通過(guò)腎小球代謝，當(dāng)腎功能不全時(shí)，容量負(fù)荷增加，心腔充盈增大，心室肌細(xì)胞受到牽拉，NT-proBNP合成增多，而腎臟功能的損傷會(huì)造成NT-proBNP排泄減少，導(dǎo)致血清NT-proBNP水平明顯升高[19]。以往NT-proBNP水平與腎功能的研究主要集中在終末期腎病[20]。近年研究發(fā)現(xiàn)，血清NT-proBNP水平對(duì)早期腎功能損傷的診斷亦具有重要意義[7,21,22]。但血清NT-proBNP水平能否早期預(yù)測(cè)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷尚不清楚。

NGAL是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白超家族成員之一，在中幼粒細(xì)胞與晚幼粒細(xì)胞的分化階段合成，主要表達(dá)于腎近曲小管上皮細(xì)胞[23,24]。研究發(fā)現(xiàn)，腎近曲小管上皮細(xì)胞損傷后NGAL表達(dá)明顯升高，誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞凋亡，保護(hù)腎臟組織[25]。近年研究發(fā)現(xiàn)，心臟術(shù)后并發(fā)急性腎損傷者尿液NGAL水平術(shù)后2 h即明顯升高[26]；尿液NGAL水平對(duì)冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后發(fā)生的對(duì)比劑腎病具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[25]。因此，NGAL被認(rèn)為是診斷早期腎功能損傷的敏感指標(biāo)[27,28]。李萍珠等[29]研究認(rèn)為，成人膿毒血癥發(fā)生2 h尿液NGAL水平即可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)急性腎損傷的發(fā)生。但由于兒童腎臟發(fā)育尚未成熟，尿液NGAL水平能否早期預(yù)測(cè)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷尚不清楚。

本研究結(jié)果顯示，急性腎損傷組入組6 h血清NT-proBNP和尿液NGAL水平即已明顯升高，而Scr水平入組24 h才明顯升高，提示血清NT-proBNP和尿液NGAL較Scr能更早地反映腎功能損害。ROC曲線分析顯示，入組6 h時(shí)血清NT-proBNP和尿液NGAL水平對(duì)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷均具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值；當(dāng)血清NT-proBNP水平為0.87 ng/mL時(shí)，其診斷膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷的敏感性和特異性分別為86.9%、85.8%；當(dāng)尿液NGAL水平為95 ng/mL時(shí)，其診斷膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷的敏感性和特異性分別為88.9%、84.7%。提示膿毒血癥患兒血清NT-proBNP和尿液NGAL對(duì)早期預(yù)測(cè)急性腎損傷的發(fā)生具有重要價(jià)值。

綜上所述，血清NT-proBNP和尿液NGAL可用于早期預(yù)測(cè)膿毒血癥患兒繼發(fā)急性腎損傷。

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重慶市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)學(xué)科研面上項(xiàng)目(2015-MSXM001)。

鄧穎(E-mail： dengyingxnk@yeah.net)

10.3969/j.issn.1002- 266X.2017.28.016

R631

B

1002- 266X(2017)28- 0054- 03

2017- 02-24)