磷酸肌酸鈉對(duì)老年患者骨科大手術(shù)術(shù)后譫妄的影響

徐 旭,曾 暉,熊 奡,石 巖,林健靜,欒昕宇

·臨床論著·

磷酸肌酸鈉對(duì)老年患者骨科大手術(shù)術(shù)后譫妄的影響

徐 旭,曾 暉,熊 奡,石 巖,林健靜,欒昕宇

目的 觀察磷酸肌酸鈉對(duì)老年患者骨科大手術(shù)術(shù)后譫妄的影響。方法 將80例行骨科大手術(shù)的老年患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。觀察組在術(shù)前30 min及術(shù)后第1、2、3天靜脈滴注磷酸肌酸鈉1 g，對(duì)照組給予等量生理鹽水。分別于術(shù)前1 d及術(shù)后第1～7天，每晚采用譫妄評(píng)定方法(CAM-CR)、譫妄評(píng)定量表-98修訂版(DRS-R-98)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)對(duì)所有患者進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)術(shù)后住院時(shí)間進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果 觀察組術(shù)后有6例發(fā)生譫妄，發(fā)生率為15%；對(duì)照組術(shù)后有14例發(fā)生譫妄，發(fā)生率為35%；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后平均住院時(shí)間觀察組為(9.10±1.96)d，對(duì)照組為(12.65±2.61)d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)前1 d及術(shù)后第1、2、6、7天，CAM-CR、DRS-R-98嚴(yán)重程度評(píng)分、DRS-R-98總分、MMSE評(píng)分兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后第3～5天觀察組患者的CAM-CR、DRS-R-98嚴(yán)重程度評(píng)分、DRS-R-98總分評(píng)分比對(duì)照組低，MMSE評(píng)分比對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 磷酸肌酸鈉可降低老年患者骨科大手術(shù)術(shù)后譫妄的發(fā)生率，減輕術(shù)后譫妄嚴(yán)重程度，促進(jìn)術(shù)后快速康復(fù)。

磷酸肌酸鈉;老年人;骨科大手術(shù);譫妄

譫妄是一種以興奮性增高為主的高級(jí)神經(jīng)中樞急性活動(dòng)失調(diào)狀態(tài)，臨床上表現(xiàn)為意識(shí)模糊、定向力喪失、感覺(jué)錯(cuò)亂(幻覺(jué)、妄想)、躁動(dòng)不安、言語(yǔ)雜亂[1]。譫妄在手術(shù)患者中發(fā)生率較高，老年患者骨科大手術(shù)術(shù)后譫妄發(fā)生率高達(dá)35%～62%[2]。術(shù)后譫妄可增加老年患者墜床再骨折、人工關(guān)節(jié)脫位、下肢深靜脈血栓形成、肌肉萎縮等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，影響患者術(shù)后快速康復(fù)。術(shù)后譫妄的病理生理機(jī)制尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為是由于大腦神經(jīng)元細(xì)胞能量代謝障礙、發(fā)生細(xì)胞凋亡等導(dǎo)致的神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量減少或功能受損[3]。磷酸肌酸分子能夠直接透過(guò)神經(jīng)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，為細(xì)胞膜損傷所帶來(lái)的異常能量代謝反應(yīng)鏈的修復(fù)與重建有重要作用[4]。筆者選擇2016年4～6月在我科行骨科大手術(shù)的80例老年患者(年齡≥65歲)，探討圍手術(shù)期應(yīng)用磷酸肌酸鈉對(duì)老年患者術(shù)后譫妄的影響，報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 病例資料 本研究中的“骨科大手術(shù)”指人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)、人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)、髖部骨折手術(shù)(HFS)，髖部骨折手術(shù)包括股骨頸、股骨轉(zhuǎn)子間、轉(zhuǎn)子下骨折的內(nèi)固定手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)前發(fā)生譫妄，或有精神病、神經(jīng)系統(tǒng)病史或使用過(guò)抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜劑等相關(guān)藥物者；② 合并顱腦外傷，或有嚴(yán)重心、肝、腎、肺等疾病史；③ 酗酒、吸毒；④ 嚴(yán)重的視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)障礙及其他原因不能配合本研究者。本研究納入80例，男38例，女42例，年齡65～95歲，THA 30例，TKA 21例，HFS 29例，按照患者入院順序隨機(jī)分為兩組：入院順序?yàn)槠鏀?shù)者納入對(duì)照組(40例)；入院順序?yàn)榕紨?shù)者納入觀察組(40例)。本研究獲得北京大學(xué)深圳醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，納入患者均簽署知情同意書(shū)。兩組患者的性別、年齡、體重、受教育年限、術(shù)前合并癥、手術(shù)方式比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

1.2 治療方法 兩組患者均在腰硬聯(lián)合麻醉下手術(shù)，麻醉藥物相同，術(shù)后均未使用鎮(zhèn)痛藥物。分別于術(shù)前30 min及術(shù)后第1、2、3天，觀察組將1 g磷酸肌酸鈉(勁博，北京利祥制藥有限公司)溶于100 ml生理鹽水中，靜脈滴注30 min。對(duì)照組在與觀察組相對(duì)應(yīng)的時(shí)間靜脈滴注等量生理鹽水。

1.3 評(píng)估方法 分別于術(shù)前1 d及術(shù)后第1～7天每晚20:00～22:00采用譫妄評(píng)定方法(CAM-CR)、譫妄評(píng)定量表-98修訂版(DRS-R-98)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)對(duì)患者進(jìn)行譫妄及認(rèn)知功能評(píng)估。量表由2名研究者同步完成，評(píng)估結(jié)果取平均分。譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國(guó)《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版修訂版》(DSM-Ⅳ)評(píng)定：① 急性起病，病情呈波動(dòng)性；② 注意力不集中；③ 思維紊亂；④ 意識(shí)水平改變。如果患者同時(shí)符合條件①和②，且符合③或④之一者，即可診斷為術(shù)后譫妄。觀察并記錄兩組患者是否發(fā)生譫妄、譫妄嚴(yán)重程度、譫妄持續(xù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間。

表1 兩組患者一般情況比較

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)時(shí)間 對(duì)照組55～135 (103.63±24.11)min；觀察組55～140 (100.29±29.35)min，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 術(shù)后譫妄發(fā)生率、術(shù)后住院時(shí)間比較 術(shù)后發(fā)生譫妄：觀察組6例，發(fā)生率15%；對(duì)照組14例，發(fā)生率35%；對(duì)照組譫妄發(fā)生率高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。平均術(shù)后住院時(shí)間：觀察組(9.10±1.96)d，對(duì)照組(12.65±2.61)d，對(duì)照組長(zhǎng)于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 術(shù)后譫妄評(píng)分測(cè)量 見(jiàn)表2。術(shù)前1 d及術(shù)后第1、2、6、7天，兩組的CAM-CR、DRS-R-98嚴(yán)重程度評(píng)分、DRS-R-98總分、MMSE評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后第3～5天，觀察組的CAM-CR、DRS-R-98嚴(yán)重程度評(píng)分及總分比對(duì)照組低，MMSE評(píng)分比對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

3.1 術(shù)后譫妄及磷酸肌酸鈉概述 國(guó)外最新研究結(jié)果[5]顯示，由于譫妄等術(shù)后并發(fā)癥的影響，老年患者行骨科大手術(shù)后的平均住院時(shí)間可延長(zhǎng)20%，術(shù)后1個(gè)月的病死率高達(dá)8.3%，術(shù)后1年的病死率接近30%。因此，研究術(shù)后譫妄對(duì)發(fā)病率較高的骨科老年患者具有重要意義。譫妄的致病因素尚不清楚，但可能與以下方面有關(guān)：低氧血癥、低血壓、代謝障礙(如低血糖、低鈉血癥)、高齡、酗酒、術(shù)前合并癥多、受傷至手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、圍手術(shù)期感染、麻醉藥物和膽堿能藥物中毒、手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)、疼痛等[6]。正常情況下，腦細(xì)胞中的氧與ATP貯量不多[7]，一旦發(fā)生缺血、缺氧，細(xì)胞的能量代謝轉(zhuǎn)為無(wú)氧酵解，無(wú)氧酵解生成ATP的效率低，術(shù)中長(zhǎng)時(shí)間缺氧缺血可導(dǎo)致ATP接近耗竭，神經(jīng)元供能不足，從而導(dǎo)致了譫妄的發(fā)生[8]。對(duì)術(shù)后譫妄的防治，《美國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布防治老年患者術(shù)后譫妄臨床指南》[9]主張通過(guò)控制誘因、優(yōu)化疼痛管理來(lái)預(yù)防，主要用抗精神病藥治療。但由于抗精神病藥物不良反應(yīng)較多，并未廣泛用于譫妄的治療。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于磷酸肌酸鈉用于預(yù)防及改善術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究越來(lái)越多。磷酸肌酸是ATP的貯存和轉(zhuǎn)運(yùn)形式，當(dāng)機(jī)體缺血、缺氧時(shí)，在肌酸磷酸激酶的作用下，磷酸肌酸通過(guò)磷酸肌酸穿梭機(jī)制，從細(xì)胞線粒體膜孔蛋白進(jìn)入線粒體，將磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移給ADP，快速生成ATP，為機(jī)體供能，防止神經(jīng)元的損傷，從而減少譫妄的發(fā)生[10-11]。研究[10]表明，缺血缺氧導(dǎo)致大腦供能不足時(shí)，磷酸肌酸鈉可以提高大腦的磷酸肌酸水平。由于具有安全、治療效果好等優(yōu)點(diǎn)，磷酸肌酸鈉已廣泛用于心臟手術(shù)、心肌梗死、慢性心力衰竭、肌力恢復(fù)、神經(jīng)保護(hù)等領(lǐng)域[5]。

表2 兩組手術(shù)前后CAM-CR、DRS-R-98嚴(yán)重程度、DRS-R-98總分、MMSE評(píng)分比較(n=40，分，

與對(duì)照組比較：*P<0.05

3.2 磷酸肌酸鈉治療骨科大手術(shù)術(shù)后譫妄的療效分析 本研究中，觀察組術(shù)后有6例發(fā)生譫妄，發(fā)生率為15%，對(duì)照組術(shù)后有14例發(fā)生譫妄，發(fā)生率為35%。術(shù)后平均住院時(shí)間觀察組為(9.10±1.96)d，對(duì)照組為(12.65±2.61)d，觀察組術(shù)后平均住院時(shí)間比對(duì)照組縮短了約28%。表明老年患者骨科大手術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用磷酸肌酸鈉可減少老年患者行骨科大手術(shù)術(shù)后譫妄的發(fā)生，有利于促進(jìn)患者快速康復(fù)。對(duì)照組譫妄的發(fā)生率與Gruber-Baldini et al[2]研究結(jié)果的下限相符，處于較低水平。這可能與以下因素有關(guān)：① 本研究中患者均未采用全身麻醉，而是腰硬聯(lián)合麻醉，術(shù)后均未使用鎮(zhèn)痛泵；② 科技的發(fā)展和醫(yī)療硬件設(shè)施的完善，為患者術(shù)后康復(fù)提供了更好的環(huán)境；③ 手術(shù)技術(shù)的不斷改進(jìn)及優(yōu)化，減少了患者的手術(shù)創(chuàng)傷，縮短了手術(shù)時(shí)間，減輕了患者的痛苦；④ 護(hù)理技術(shù)的提高從一定程度上減少了患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生；⑤ 抗生素、止痛藥不斷更新?lián)Q代，藥物的不良反應(yīng)越來(lái)越少。

3.3 量表評(píng)分分析 兩組譫妄的發(fā)生時(shí)間主要集中在術(shù)后第3～5天。目前譫妄多根據(jù)DSM-Ⅳ進(jìn)行診斷，采用CAM-CR、DRS-R-98作為譫妄的評(píng)價(jià)工具，以MMSE作為認(rèn)知功能評(píng)價(jià)工具[12-13]。譫妄通常在術(shù)后3 d內(nèi)急性起病，術(shù)后7 d內(nèi)癥狀消失，而且具有晝輕夜重的波動(dòng)性發(fā)作特點(diǎn)[14-15]。本研究根據(jù)DSM-Ⅳ進(jìn)行譫妄的診斷，并同時(shí)采用CAM-CR、DRS-R-98、MMSE量表進(jìn)行評(píng)估，在術(shù)前1 d及術(shù)后第1～7天每晚20:00～22:00由2名研究者同步評(píng)估，盡可能地減少誤差。術(shù)前1 d及術(shù)后第1、2、6、7天，兩組CAM-CR、DRS-R-98、MMSE評(píng)分無(wú)明顯差異(P>0.05)，而術(shù)后第3～5天，觀察組CAM-CR、DRS-R-98嚴(yán)重程度評(píng)分及總分均低于對(duì)照組，MMSE評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)，表明觀察組患者用藥之后譫妄的發(fā)生率較對(duì)照組減少，磷酸肌酸鈉用于防治骨科老年患者大手術(shù)后譫妄療效較好。觀察組有6例、對(duì)照組有14例CAM-CR評(píng)分≥22分，與DSM-Ⅳ診斷結(jié)果相符合，客觀地驗(yàn)證了DSM-Ⅳ診斷譫妄的準(zhǔn)確性。觀察組DRS-R-98嚴(yán)重程度評(píng)分及總分均低于對(duì)照組，表明磷酸肌酸鈉在一定程度上可以減輕老年患者行骨科大手術(shù)后譫妄的嚴(yán)重程度，減輕譫妄癥狀。觀察組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，表明磷酸肌酸鈉可以改善老年患者行骨科大手術(shù)后的認(rèn)知功能，減輕意識(shí)障礙程度。

綜上所述，磷酸肌酸鈉可降低老年患者骨科大手術(shù)術(shù)后譫妄的發(fā)生率，減輕譫妄嚴(yán)重程度，縮短術(shù)后住院時(shí)間，對(duì)于促進(jìn)老年患者骨科大手術(shù)術(shù)后快速康復(fù)、指導(dǎo)臨床用藥可能具有一定的參考價(jià)值。但由于本研究樣本量較少，目前只做了定性研究，研究結(jié)果存在一定的局限性，關(guān)于不同劑量的磷酸肌酸鈉對(duì)不同年齡段、不同手術(shù)方式的影響，仍需更進(jìn)一步的研究。

[1] Hall R J, Watne L O, Idland A V, et al. Cerebrospinal fluid levels of neopterin are elevated in delirium after hip fracture[J]. J Neuroinflammation, 2016, 13(1):170.

[2] Gruber-Baldini A L, Marcantonio E, Orwig D, et al. Delirium outcomes in a randomized trial of blood transfusion thresholds in hospitalized older aults with hip fracture[J]. J Am Geriatr Soc, 2013, 61(8): 1286-1295.

[3] 楊君君，彭 生，張曉慶.磷酸肌酸鈉對(duì)老年患者全身麻醉術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2015, 36(3): 96-100.

[4] Li T, Wang N, Zhao M. Neuroprotective effect of phosphocreatine on focal cerebral ischemia-reperfusion injury[J]. J Biomed Biotechnol, 2012, 2012:168756.

[5] Yeung J, Patel V, Champaneria R, et al. Regional versus general anaesthesia in elderly patients undergoing surgery for hip fracture: protocol for a systematic review[J]. Syst Rev, 2016, 5(1): 66.

[6] Brooks P, Spillane J J, Dick K, et al. Developing a strategy to identify and treat older patients with postoperative delirium？[J]. AORN J, 2014, 99(2): 57-73.

[7] Ireland Z, Dickinson H, Snow R, et al. Maternal creatine: does it reach the fetus and improve survival after an acute hypoxic episode in the spiny mouse (Acomys cahirinus)？[J]. Am J Obstet Gynecol, 2008, 198(4):1-6.

[8] 徐康清，楊李軒，陳慕瑤. 磷酸肌酸鈉對(duì)顱腦手術(shù)患者術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的影響[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013, 13(6):3-5.

[9] Malgorzata T S, Epand R F, Flurina M, et al .Phosphocreatine interacts with phospholipids, affects membrane properties and exerts membrane-protective effects[J]. PloS One, 2012, 7(8): e43178.

[10] Pfefferle A D, Warner L R, Wang C W, et al. Comparative expression analysis of the phosphocreatine circuit in extant primates: implications for human brain evolution[J]. J Hum Evol, 2011, 60(2): 205-212.

[11] Balestrino M, Sarocchi M, Adriano E, et al. Potential of creatine or phosphocreatine supplementation in cerebrovascular disease and in ischemic heart disease[J]. Amino Acids,2016, 48(8):1955-1967.

[12] Inouye S K, Westendorp R G, Saczynski J S, et al. Delirium in elderly people[J]. Lancet, 2014, 383(9920): 911-922.

[13] Krogseth M, Watne L O, Julieb V, et al. Delirium is a risk factor for further cognitive decline in cognitively impaired hip fracture patients[J]. Arch Gerontol Geriatr, 2016, 64: 38-44.

[14] 王曉濱，苗衛(wèi)紅，黃公怡.老年髖部骨折患者手術(shù)后譫妄的臨床研究[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2008, 27(2): 99-102.

[15] 胡 維，周明全，譚祖鍵. 高齡髖部骨折患者術(shù)后譫妄的高危因素分析[J].創(chuàng)傷外科雜志，2014, 16(4): 324-327.

(接收日期：2017-05-23)

Effects of creatine phosphate sodium on delirium after major orthopedic surgeries in elderly patients

XUXu,ZENGHui,XIONGAo,SHIYan,LINJian-jing,LUANXin-yu

(DeptofBoneandJoint,PekingUniversityShenzhenHospital,Shenzhen,Guangdong518036,China)

Objective To observe the effects of creatine phosphate sodium on delirium after major orthopedic surgeries in elderly patients. Methods The 80 elderly patients scheduled for selective major orthopedic surgeries were randomly divided into observation group (40 patients) and control group (40 patients). The former were given creatine phosphate sodium 1 g introvenously at 30 min preoperatively and at 1, 2 , 3 d postoperatively, respectively, and the latter were given the same-volume saline instead. All patients were tested with the confusion assessment method Chinese reversion (CAM-CR), delirium rating scale (DRS-R-98), mini-mental state examination (MMSE), at the day before operation and everyday from d 1 to d 7 postoperatively. Results Postoperative delirium was detected in 6 patients (15%) in observation group, and 14 patients (35%) in control group, the incidence rate of postoperative delirium in observation group was significantly lower, compared with control group (P<0.05) . The average hospitalization time postoperatively was(9.10±1.96) d in observation group, and(12.65±2.61)d in control group, the average hospitalization time postoperatively in observation group was significantly shorter， compared with control group (P<0.05) . There was no statistically significant difference of CAM-CR scores, DRS-R-98 severity scores,DRS-R-98 total scores and MMSE scores between the two groups at the day before operation and the 1, 2, 6, 7 d postoperatively (P>0.05) . Compared with control group, the CAM-CR scores and DRS-R-98 severity scores,DRS-R-98 total scores in observation group were significantly lower at the 3～5 d postoperatively (P<0.05), and the scores of MMSE were significantly higher at the 3～5 d postoperatively (P<0.05). Conclusions Creatine phosphate sodium can decrease the incidence of delirium after major orthopedic surgeries in elderly patients, alleviate the severity of delirium after surgery, and enhance the rehabilitation after surgery.

creatine phosphate sodium; aged; major orthopedic surgeries; delirium

10.3969/j.issn.1008-0287.2017.04.027

北京大學(xué)深圳醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科, 廣東 深圳 518036

徐 旭,男,碩士生,醫(yī)師,主要從事關(guān)節(jié)外科、創(chuàng)傷骨科研究, E-mail:xuxu_pku@163.com;

曾 暉,男,博士,主任醫(yī)師,碩士生導(dǎo)師,通訊作者,主要從事關(guān)節(jié)外科、創(chuàng)傷骨科研究,E-mail:zenghui_36@163.com

R 687； R 971

A

1008-0287(2017)04-0459-04