滋腎平顫顆粒治療帕金森病非運動癥狀臨床研究

袁曉蕾，葉青，袁燦興，周潔

上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200032

滋腎平顫顆粒治療帕金森病非運動癥狀臨床研究

袁曉蕾，葉青，袁燦興，周潔

上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海 200032

目的觀察滋腎平顫顆粒治療帕金森病非運動癥狀臨床療效。方法 采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照設計方法，將124例帕金森病患者隨機分為治療組與對照組各62例。尚未服用西藥者暫緩應用西藥，直接予中藥治療，已服用西藥者在原藥物劑量及用法的基礎上加服中藥。治療組予滋腎平顫顆粒，對照組予安慰劑顆粒，每次1袋，每日2次，早晚沖服。2組療程均為12周。觀察帕金森病評定量表（UPDRS）中Ⅱ～Ⅲ量表、自主神經(jīng)癥狀量表（SCOPA-AUT）、帕金森病睡眠量表（PDSS）評分及左旋多巴用量變化。結果 與本組治療前比較，2組治療4、8、12周UPDRSⅡ及UPDRSⅢ評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2組治療后UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療組治療后SCOPA-AUT療效明顯高于對照組；治療后2組SCOPA-AUT評分中便秘、流涎、夜尿多、多汗比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與本組治療前比較，治療組治療8、12周PDSS評分明顯升高（P＜0.05）；治療4、8、12周，治療組PDSS評分明顯高于對照組（P＜0.01）。2組治療前后PDSS分項差值比較，治療組在延長入睡時間，減少夜尿癥、噩夢、幻覺方面療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。治療12周，對照組左旋多巴用量明顯增加，治療組用量明顯低于同期對照組（P＜0.05）。結論 滋腎平顫顆粒可以改善PD患者自主神經(jīng)功能障礙，提高患者睡眠質(zhì)量，減少左旋多巴用量。

滋腎平顫顆粒；帕金森??；隨機雙盲試驗；非運動癥狀；左旋多巴劑量

非運動癥狀（non-motor symptoms，NMS）是帕金森?。≒arkinson disease，PD）的重要組成部分，包括疼痛、抑郁、焦慮、認知減退、自主神經(jīng)功能障礙及睡眠障礙等。有研究發(fā)現(xiàn)，自主神經(jīng)功能障礙發(fā)生率為81.8%，睡眠障礙發(fā)病率為60%～90%，嚴重影響PD患者的生活質(zhì)量[1-2]。目前，左旋多巴制劑作為治療PD的金標準藥物，臨床應用廣泛，但左旋多巴會增加患者NMS的發(fā)生風險，且引起非運動癥狀的惡化[3]。因此，制定最優(yōu)化的藥物治療方案以緩解PD患者的NMS對提高其生存質(zhì)量具有積極意義。前期研究表明，滋補肝腎、通絡解毒法治療PD抑郁及認知功能障礙療效顯著[4-6]，本研究采用隨機、雙盲、安慰劑對照研究方法，進一步觀察滋腎平顫顆粒對NMS中最常見的自主神經(jīng)功能障礙及睡眠障礙的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

2014年7月－2016年7月于本院神經(jīng)內(nèi)科門診PD患者124例采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照法分為治療組和對照組。2組藥物均由江蘇天江藥業(yè)有限公司（生產(chǎn)許可證：蘇20110097）統(tǒng)一配制、包裝，SPSS19.0軟件產(chǎn)生隨機數(shù)字，對試驗藥物進行隨機編號，制作成標簽，粘貼在試驗藥品盒上，依照患者的入組序號發(fā)放試驗藥物。試驗結束后，將觀察數(shù)據(jù)全部輸入數(shù)據(jù)庫，待數(shù)據(jù)庫內(nèi)容由統(tǒng)計專業(yè)人員進行鎖定后再行一級揭盲，確立A、B組，統(tǒng)計完成后進行二級揭盲，確定治療組和對照組。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準（2014LCSY34）。

1.2 西醫(yī)診斷標準

參照英國腦庫PD診斷標準[7]：①運動緩慢，隨意運動的啟動緩慢，重復動作的速度及幅度進行性降低；②至少具有以下1項癥狀：肌強直、靜止性震顫、姿勢平衡障礙（并非由于原發(fā)的視覺、前庭、小腦或本體感覺障礙造成）。

1.3 中醫(yī)辨證標準

參照《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評定標準（試行）》”[8]制定顫證肝腎不足型中醫(yī)辨證標準。表情呆板，肢體顫振或頭搖日久，震顫幅度大，或肢體拘痙，活動笨拙，上肢協(xié)調(diào)不能，步態(tài)拖拉，言語蹇澀，或智力減退，形體消瘦，頭暈耳鳴，失眠多夢，或頭痛，或盜汗，急躁時顫振加重，腰酸腿笨，小便頻數(shù)，大便秘結，舌體瘦小，舌質(zhì)黯紅，舌苔少或剝苔或微黃，脈象細弦或細數(shù)。

1.4 納入標準

①符合上述西醫(yī)診斷標準，Hoehn-Yahr量表[9]分級≤4級；②符合肝腎不足型中醫(yī)顫證診斷標準；③年齡＜80歲，性別不限；④自愿參加，并簽署知情同意書。

1.5 排除標準

①Hoehn-Yahr量表分級＞4級；②繼發(fā)性PD，伴隨其他嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎塾袊乐匦?、肺、腎疾病，濫用藥物史或酗酒史者；④精神病患者，孕期或哺乳期婦女。

1.6 退出及剔除標準

退出（脫落）標準：患者自行退出；失訪；研究者勸其退出（依從性差、出現(xiàn)嚴重的合并癥或并發(fā)癥、嚴重不良事件）；雖然完成試驗，但用藥量不在應服量的80%～120%范圍內(nèi)；泄盲或緊急揭盲者。

剔除標準：未按要求服用試驗藥物；治療開始后發(fā)現(xiàn)患者不符合納入、排除標準；依從性＜80%或＞120%；觀察期間服用方案規(guī)定的禁用藥物。

2 研究方法

2.1 治療方法

尚未服用西藥者暫緩應用西藥，直接予中藥治療，已經(jīng)服用西藥者在原有服藥劑量及用法的基礎上加服中藥。治療組予滋腎平顫顆粒（熟地黃15 g，枸杞子15 g，桑寄生20 g，天麻15 g，僵蠶10 g，莪術15 g，白芍20 g，制天南星15 g，全蝎3 g，蜈蚣3 g，江蘇天江藥業(yè)有限公司免煎顆粒劑，批號1410302，8 g/袋），對照組予中藥安慰劑顆粒（含5%滋腎平顫顆粒有效成分，淀粉、糊精和苦味劑等輔料，形狀、顏色、氣味、味道、口感及包裝外觀與滋腎平顫顆粒相同，江蘇天江藥業(yè)有限公司制成免煎顆粒劑，批號1410302，8 g/袋），每次1袋，每日2次，早晚沖服。2組療程均為12周。治療4、8、12周分別進行隨訪。

合并用藥：治療期間可添加或減少能夠換算成左旋多巴劑量的PD藥物（如多巴絲肼片、卡左雙多巴控釋片、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑、COMT2抑制劑）。100 mg左旋多巴＝10 mg司來吉蘭＝10 mg溴隱亭＝1 mg普拉克索＝50 mg吡貝地爾，禁止使用不能換算成左旋多巴劑量的藥物（如鹽酸苯海索片、金剛烷胺）。

2.2 觀察指標

帕金森病評定量表（UPDRS）[10]Ⅱ部分（日常生活活動方面）及Ⅲ部分（運動檢查方面），自主神經(jīng)癥狀量表（SCOPA-AUT）[11]，帕金森病睡眠量表（PDSS）[12]，左旋多巴用量。

2.3 療效標準

根據(jù)SCOPA-AUT量表減分率[13]判定臨床療效。減分率（%）＝（治療前積分－治療后積分）÷治療前積分×100%。減分率≥75%為痊愈，減分率50%～74%為顯效，減分率25%～49%為好轉(zhuǎn)，減分率＜25%為無效。

2.4 統(tǒng)計學方法

3 結果

3.1 2組一般資料比較

試驗中共脫落3例（因依從性差剔除2例，不能耐受口服中藥自動退出1例），最終121例患者完成試驗。治療組60例，對照組61例。2組PD患者年齡、性別、病史、病程、平均每日左旋多巴用量、UPDRSⅡ～Ⅲ評分、SCOPA-AUT評分、PDSS評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 PD患者一般資料2組比較

3.2 2組治療前后運動障礙評分比較

2組治療4、8、12周UPDRSⅡ及UPDRSⅢ評分與本組治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），2組治療后UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 UPDRSⅡ及UPDRSⅢ評分2組PD患者不同時點比較（±s，分）

表2 UPDRSⅡ及UPDRSⅢ評分2組PD患者不同時點比較（±s，分）

項目 組別 例數(shù) 治療前 治療4周 治療8周 治療12周UPDRSⅡ 治療組 60 11.38±4.31 11.02±4.15 12.27±4.01 11.36±4.27對照組 61 12.21±4.24 12.43±4.46 12.55±4.82 12.49±4.73 UPDRSⅢ 治療組 60 18.32±7.33 17.48±7.19 17.37±6.36 17.11±6.61對照組 61 18.41±7.02 19.42±7.23 19.79±7.05 19.95±6.89

3.3 2組治療前后左旋多巴用量比較

對照組治療 12周左旋多巴用量較治療前明顯增加（P＜0.05），治療組不同時點比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療組治療 12周后左旋多巴用量明顯低于同期對照組（P＜0.05），見表3。

表3 PD患者不同時點左旋多巴用量2組比較（±s，mg/d）

表3 PD患者不同時點左旋多巴用量2組比較（±s，mg/d）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組相同時點比較，△P＜0.05

時點 治療組（60例） 對照組（61例）治療前 524.35±215.39 511.59±165.33治療4周 525.56±214.32 522.04±174.36治療8周 518.42±198.53 533.08±165.17治療12周 522.43±191.78△ 589.52±178.21*

3.4 2組SCOPA-AUT評分有效率比較

治療 4周治療組總有效率為66.67%，對照組為51.52%，治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05）；治療8周，治療組、對照組總有效率分別為 76.67%、49.18%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；治療 12周，治療組總有效率為85.00%，對照組為52.46%，治療組療效優(yōu)于對照組（P＜0.01）。見表4。

表4 2組PD患者不同時點SCOPA-AUT療效比較（例）

3.5 2組SCOPA-AUT各系統(tǒng)癥狀療效比較

治療后2組便秘、流涎、夜尿多、多汗比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療組的平均秩次分別為52.22、38.70、57.48、29.15，對照組分別為69.64、82.93、64.46、20.36，表明這4個方面治療組療效優(yōu)于對照組。見表5。

表5 2組PD患者治療后SCOPA-AUT各系統(tǒng)癥狀療效比較（例）

3.6 2組帕金森病睡眠量表評分比較

與治療前比較，對照組各時點PDSS評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療組治療8、12周PDSS評分明顯升高（P＜0.05）。治療組治療 4、8、12周PDSS評分明顯高于對照組（P＜0.05，P＜0.01）。見表6。

表6 2組PD患者不同時點PDSS評分比較（±s，分）

表6 2組PD患者不同時點PDSS評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組相同時點比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

時點 治療組（60例） 對照組（61例）治療前 97.13±23.71 93.48±32.56治療4周 107.78±21.48△ 89.62±34.43治療8周 111.39±24.83*△△ 87.75±31.26治療12周 114.23±20.36*△△ 86.44±30.38

3.7 2組治療前后帕金森病睡眠量表評分差值比較

對PDSS量表的15項測試問題進行逐項分析，2組前后PDSS分項差值比較，治療組明顯優(yōu)于對照組，在延長入睡時間及減少夜尿癥、噩夢、幻覺方面療效顯著（P＜0.05）。見表7。

表7 PD患者PDSS各因子評分差值2組比較（±s，分）

表7 PD患者PDSS各因子評分差值2組比較（±s，分）

項目 治療組 對照組 t值 P值入睡時間延長 1 . 3 4 ± 1 . 4 4 0 . 3 6 ± 1 . 5 7 2 . 7 4 1 0 . 0 0 6維持睡眠困難 1 . 2 1 ± 1 . 4 8 0 . 2 4 ± 1 . 5 0 1 . 0 5 3 0 . 3 3 1夜尿癥 2 . 1 4 ± 1 . 6 7 0 . 8 4 ± 1 . 3 8 2 . 4 9 1 0 . 0 0 7運動障礙 0 . 7 8 ± 1 . 6 6 0 . 0 6 ± 2 . 1 1 1 . 3 2 5 0 . 1 5 8肢體疼痛 0 . 8 0 ± 1 . 6 1 0 . 6 3 ± 1 . 6 7 0 . 5 4 3 0 . 6 5 5幻覺 1 . 4 5 ± 1 . 8 5 0 . 1 4 ± 1 . 3 9 2 . 3 0 2 0 . 0 3 6痙攣 0 . 5 4 ± 1 . 8 3 0 . 3 4 ± 2 . 4 5 0 . 4 0 7 0 . 8 7 7手足不安 0 . 3 6 ± 1 . 1 5 0 . 3 4 ± 1 . 5 6 0 . 2 6 4 0 . 7 9 1噩夢 1 . 6 1 ± 1 . 2 3 0 . 2 4 ± 2 . 1 2 2 . 4 3 2 0 . 0 2 6肢體麻木 1 . 0 2 ± 1 . 1 5 0 . 4 0 ± 1 . 7 5 1 . 4 5 1 0 . 1 4 4白天過度疲勞 0 . 9 1 ± 1 . 1 3 1 . 0 3 ± 1 . 5 2 -0 . 0 9 0 0 . 8 9 2發(fā)作性睡眠 0 . 8 1 ± 1 . 5 8 -0 . 2 3 ± 2 . 0 5 1 . 9 0 2 0 . 0 6 4震顫 0 . 9 5 ± 1 . 0 2 0 . 4 2 ± 1 . 9 6 1 . 2 2 4 0 . 3 0 1焦慮 0 . 8 3 ± 2 . 2 4 0 . 3 0 ± 2 . 0 4 0 . 9 5 1 0 . 3 5 4自我睡眠質(zhì)量評價 1 . 0 1 ± 0 . 9 2 0 . 5 1 ± 1 . 1 1 1 . 3 8 0 0 . 1 8 4 P D S S總分 1 2 . 5 5 ± 4 . 4 6 5 . 5 8 ± 3 . 6 8 5 . 1 6 1 0 . 0 0 0

4 討論

研究發(fā)現(xiàn)，NMS嚴重影響PD患者的健康相關生活質(zhì)量，其中自主神經(jīng)功能障礙、精神障礙和睡眠障礙較為常見[1]。自主神經(jīng)功能障礙對患者生活質(zhì)量的影響甚至超過了運動癥狀[14]。目前國內(nèi)外針對PD患者NMS僅有針對具體癥狀的對癥治療，缺乏足夠的研究證據(jù)。作為目前治療PD的主要藥物左旋多巴，對NMS癥狀療效甚微，且左旋多巴會加重患者的自主神經(jīng)功能障礙，如惡心、便秘、直立性低血壓等[15]，大劑量應用左旋多巴制劑會導致失眠或誘導睡眠障礙發(fā)作[16-17]。尋找能夠預防和延緩NMS有效的治療方法成為迫切需要。

上海市已故名老中醫(yī)胡建華教授認為本病病機為本虛標實，本虛為肝腎虧損，臟腑功能失調(diào)；標實為風火痰瘀毒互結，蘊塞腦竅，故以滋補肝腎、通絡解毒法為PD的治療法則。我們根據(jù)胡老的臨床經(jīng)驗，在長期的臨床實踐中以滋補肝腎、通絡解毒立法，創(chuàng)建滋腎平顫方，方中熟地黃、枸杞子、桑寄生、白芍、天麻、僵蠶、莪術、制天南星、全蝎、蜈蚣共奏滋補肝腎、搜風解毒、通絡散結之功。前期臨床研究發(fā)現(xiàn)，滋補肝腎、通絡解毒法治療PD療效明顯，且能減輕左旋多巴制劑的不良反應[18-20]。

本研究采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照試驗設計，觀察滋腎平顫顆粒治療PD患者NMS的臨床療效。本研究顯示，治療后2組PD患者運動障礙功能評分改善差異無統(tǒng)計學意義，但中西藥合用可明顯減少左旋多巴制劑的使用劑量，我們認為這對于緩解PD患者的NMS，減少自主神經(jīng)功能障礙的發(fā)生，改善PD睡眠質(zhì)量，延緩病情進展具有積極意義。滋腎平顫顆?？梢悦黠@改善PD患者自主神經(jīng)功能障礙，治療4周起即優(yōu)于對照組，在便秘、流涎、夜尿多和多汗4個方面療效顯著。總之，滋腎平顫顆粒能有效提高患者的睡眠質(zhì)量，在延長入睡時間及減少夜尿癥、噩夢、幻覺方面療效顯著。

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Clinical Study on Treatment of Non-motor Symptoms of Parkinson Disease by Zishen Pingchan Granules

YUAN Xiao-lei, YE Qing, YUAN Can-xing, ZHOU Jie (Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of Zishen Pingchan Granules in treating non-motor symptoms (NMS) of Parkinson disease (PD). Methods A randomized, double-blind, placebo-controlled trial was used. 124 patients with PD were randomly divided into the treatment group (n=62) and the control group (n=62). Patients not yet taking Western medicine were suspended the application of Western medicine, receiving direct TCM treatment. Patients who had already taken Western medicine were added TCM on the basis of original medicine dosage and method. The treatment group was given Zishen Pingchan Granules, while the control group was treated with placebo granule, once a bag, twice a day. The treatment lasted for 12 weeks. The clinical efficacy was assessed by using unified PD rating scale (UPDRSⅡ–Ⅲ), the scale for outcomes in PD for autonomic symptoms (SCOPA-AUT), Parkinson disease sleep scale (PDSS) and dosage of levodopa. Results The UPDRSⅡ and UPDRS Ⅲscores of the treatment group and the control group after 4, 8, and 12 week of treatment had no difference at each time point compared with before treatment (P＞0.05). There was no statistical significance in scores of UPDRSⅡ and UPDRSⅢ after treatment (P＞0.05). Efficacy of SCOPA-AUT in treatment group after treatment was significantly better than the control group; There was statistical significance in constipation, salivation, nocturia and sweating in SCOPA-AUT between the two groups after treatment (P＜0.05). Compared with before treatment, PDSS scores in treatment group after 8 and 12 weeks of treatment increased significantly (P＜0.05). After 4, 8, and 12 weeks of treatment, PDSS scores in treatment group were much higher than control group (P＜0.01). By comparing PDSS scorein the two groups before and after treatment, it showed that treatment group had better efficacy in extending the time to sleep, reducing nocturia, nightmares, and hallucinations (P＜0.05). After 12 weeks of treatment, dosage of levodopa in control group increased significantly, which treatment group was much lower than the control group (P＜0.05). Conclusion Zishen Pingchan Granules can improve the autonomic dysfunctionin and sleep quality of PD patients, and can significantly reduce the dosage of levodopa.

Zishen Pingchan Granules; Parkinson disease; randomized double-blind trial; non-motor symptoms; dosage of levodopa

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.09.007

R277.725

A

1005-5304(2017)09-0025-05

2017-01-09）

（

2017-02-26；編輯：季巍?。?/p>

上海市科委重大項目（15401970100）；國家自然科學基金面上項目（81673726）；國家中醫(yī)臨床基地龍醫(yī)學者-育苗計劃（LYTD-34）;上海市科委中醫(yī)引導項目（17401934600）

葉青，E-mail：yeqing1982889@163.com