中醫(yī)藥基于治療性血管新生干預(yù)缺血性腦卒中研究進展

孟勝喜 霍清萍

摘要：缺血性腦卒中是危害中老年人健康的主要疾病之一，促進血管新生對該病的治療具有重要意義。近年來，中醫(yī)藥基于治療性血管新生干預(yù)缺血性腦卒中取得了較大進展，藥理及臨床研究均表明中醫(yī)藥可促進血管新生，從而改善腦缺血及神經(jīng)功能。本文對該領(lǐng)域現(xiàn)況作一綜述，為臨床治療缺血性腦卒中提供參考。

關(guān)鍵詞：治療性血管新生；缺血性腦卒中；新策略；藥理；機制；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.09.036

中圖分類號：R277.733.3；R255.2 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）09-0132-05

Research Progress in Ischemic Stroke Treated by TCM Based on Therapeutic Angiogenesis Intervention MENG Sheng-xi， HUO Qing-ping （TCM Department， The Sixth Peoples Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University， Shanghai 200233， China）

Abstract： Ischemic stroke is one of the main diseases which harm the health of the elderly. To promote angiogenesis is of great significance for treating ischemic stroke. In recent years， treatment by TCM based on therapeutic angiogenesis intervention for ischemic stroke has achieved great development. Pharmacological and clinical studies have shown that TCM can promote angiogenesis， thereby improving cerebral ischemia and neurological function. This article reviewed the current situation in this field and provided references for clinical treatment of ischemic stroke.

Key words： therapeutic angiogenesis； ischemic stroke； new strategies； pharmacology； mechanism； review

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）又稱腦梗死，是腦血管疾病的常見類型，屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇。腦卒中是危害中老年人身體健康的主要疾病之一，其中87%為IS[1]。IS是導(dǎo)致全球人口死亡和殘疾的主要疾病之一，但目前尚無非常有效的治療方法。

血管新生是在已有血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，經(jīng)過血管內(nèi)皮細胞增殖、游走、芽生，血管分裂及分支而進一步形成新的毛細血管網(wǎng)，從而使其功能和局部需要相適應(yīng)的生物學(xué)過程[2]。Kumar D等[3]首創(chuàng)治療性血管新生理論，在缺血缺氧等情況下以治療手段促進血管新生，發(fā)揮修復(fù)血管損傷作用，通過血管新生和血管重塑來增加供血，改善缺血缺氧損傷[4]。治療性血管新生可通過給予外源性基因、蛋白或其他藥物等途徑促進血管生成，包括血管生成和血管發(fā)生，前者為從已有的血管或部分原始血管以出芽方式形成新毛細血管，后者為原位直接分化形成原始毛細血管網(wǎng)[5]。

IS是一個復(fù)雜、多環(huán)節(jié)的病理生理變化過程。發(fā)

基金項目：上海市科委中醫(yī)類引導(dǎo)項目（15401933300）；上海市衛(wèi)計委項目（ZYSNXO-YL-YSZK013）

通訊作者：霍清萍，E-mail：huoqingping005@163.com

病后促血管新生的生長因子可有效促進缺血半暗帶內(nèi)皮細胞、膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元存活，刺激巨噬細胞數(shù)目增加，移除受損嚴(yán)重的缺血核心組織。促進血管新生的狀態(tài)可為神經(jīng)干細胞的發(fā)生和歸巢建立血管微環(huán)境；缺血半暗帶區(qū)域的血管密度增加與IS患者生存時間呈正相關(guān)[6-7]。在IS急性期，血管新生的過程及新生的血管可減輕缺血半暗帶的損傷，在IS亞急性期及慢性期則促進神經(jīng)功能恢復(fù)。因此，促進血管新生對治療IS具有重要的意義。

目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過治療性血管新生的方法干預(yù)IS存在一定局限性，如副作用、載體有效選擇、基因轉(zhuǎn)移途徑和安全性問題等。中醫(yī)藥具有多途徑、多層次、多靶點等作用特點，在基于治療性血管新生的方法干預(yù)IS方面已經(jīng)表現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢，成為治療該病的新策略，茲就該領(lǐng)域研究進展綜述如下。

1 中醫(yī)藥與治療性血管新生

中醫(yī)學(xué)認為，血管屬于“脈”“絡(luò)脈”等范疇。“壅遏營氣，令無所避，是謂脈”，“脈為血之府”，“經(jīng)脈者，受血而營之”，“孫絡(luò)外溢，則經(jīng)有留血也”，“經(jīng)脈十二者，伏行于分肉之間，深而不見……諸脈之浮而常見者，皆絡(luò)脈也”，“諸絡(luò)脈皆不能經(jīng)大節(jié)之間，必行絕道而出，入復(fù)合于皮中，其會皆見于外”。在內(nèi)涵上，絡(luò)脈與微血管極為相似，血絡(luò)的分級與微血管也有諸多相同之處[8]。結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)方面，血管生成是微血管通過出芽等方式形成新的微血管的過程。絡(luò)脈滲灌血氣，營陰陽以濡筋骨、利關(guān)節(jié)，經(jīng)脈的功能（如行血氣、營陰陽、內(nèi)灌臟腑、外濡腠理）也主要通過絡(luò)脈來實現(xiàn)，這與新生血管功能相吻合。絡(luò)脈和血管有高度的統(tǒng)一性，絡(luò)脈生成包含了血管生成[9]。

中醫(yī)學(xué)無“治療性血管新生”名稱，但有諸多“生脈”的記載。中醫(yī)學(xué)認為，脈的柔韌、舒縮、生成及血液的暢行與五臟的功能均有關(guān)系，以腎氣為本，并依賴后天水谷精氣的濡養(yǎng)。氣血互根、脈為血府，經(jīng)是脈的通路；“脈者，資使之腎間動氣，資生胃中谷氣，貫出于十二經(jīng)脈”。故調(diào)整五臟陰陽氣血，益氣通脈使之平衡協(xié)調(diào)，可促進血脈的生成，從而達到生脈之效。此外，溫陽、活血、養(yǎng)陰等均可生脈?！把獨庹?，喜溫而惡寒，寒則澀不能流，溫則消而去之”，即“溫陽通脈”；“活血，通心絡(luò)”，“活血生脈”，這表明活血方藥具有通脈和生脈的作用，即具有“溫陽”“活血生脈”“補氣活血”等作用的中藥對新的血管生成和建立側(cè)支循環(huán)可起到促進作用[10]。從氣血理論可知氣血密切相關(guān)，補氣可以活血，行氣可以通脈，因此益氣活血等中藥具有“生脈”作用，即促血管生成作用。這為中醫(yī)藥促治療性血管生成提供了理論依據(jù)。

2 基于治療性血管新生干預(yù)缺血性腦卒中

近年來，國內(nèi)外學(xué)者采用現(xiàn)代研究方法和手段，運用中醫(yī)藥基于治療性血管新生干預(yù)IS，對其藥效作用及作用機制進行了大量研究，取得較多研究成果。

2.1 中藥復(fù)方及中成藥

運用中藥復(fù)方、中成藥基于治療性血管新生干預(yù)IS的研究相對較多。結(jié)果表明，中藥復(fù)方如補陽還五湯（補陽還五湯精簡方、補陽還五湯加味、加味補陽還五湯）、血府逐瘀湯、當(dāng)歸補血湯、自擬益氣活血通絡(luò)方、桃紅四物湯、丹龍醒腦方、活血化瘀方、通陽活血方、祛瘀生新方、石菖蒲配伍冰片等，中成藥如通心絡(luò)、復(fù)方丹參片、丹紅注射液、丹參注射液、腦絡(luò)欣通凍干粉、芪丹通脈片、祛痰化瘀通脈顆粒等可促進缺血后血管新生，或促進腦梗死后神經(jīng)功能恢復(fù)，改善神經(jīng)功能缺失癥狀等，其作用機制不盡相同。具體見表1。

2.2 單味藥

目前，該領(lǐng)域研究主要集中在補氣藥、理氣藥、補血藥和活血藥，如黃芪、溫郁金、當(dāng)歸、丹參、川芎、三七、紅花等。這與中醫(yī)學(xué)理論相符，通過現(xiàn)代研究方法證實，該類藥物確實可促血管新生，對IS具有較好的療效，藥效作用及作用機制見表1。

2.3 中藥有效組分（成分）

深入研究中藥有效組分（成分）對分析和揭示中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，促進中藥研究的標(biāo)準(zhǔn)化、國際化等方面具有重要意義。研究表明，中藥有效組分（成分）如黃芪多糖、人參總皂苷（人參皂苷）、洋川芎內(nèi)酯1、川芎嗪、丹參多酚酸鹽、丹參酮IIA、丹酚酸 B、丹參素衍生物、三七花總皂苷、阿魏酸與黃芪甲苷、川芎嗪與黃芪甲苷等均可促進血管新生，對IS具有較好的療效。具體藥效作用及作用機制見表1。

3 展望

近年來，血管新生是醫(yī)學(xué)及生物學(xué)等領(lǐng)域的研究熱點和重點，治療性血管新生已成為中醫(yī)藥治療缺血性腦卒中的重要途徑之一。中醫(yī)藥基于治療性血管新生防治IS方面已做了大量研究，得到較快發(fā)展，但尚未全面揭示其藥效作用及作用機制。目前對影響血管新生的生物因子的研究，主要集中在VEGF、bFGF等，對其他因子研究相對較少。對血管新生抑制因子作用機制的研究尚不完善。另外，在中醫(yī)藥基于治療性血管新生干預(yù)IS過程中，是否會對機體產(chǎn)生不良反應(yīng)以及不良反應(yīng)發(fā)生情況目前鮮有報道。

中藥可以從多方面、多環(huán)節(jié)間接或直接地促進血管生成，提高腦血流量，改善神經(jīng)功能。隨著中藥在治療性血管新生方面的作用及其機制的深入研究，中醫(yī)藥基于治療性血管新生干預(yù)IS勢必成為未來研究的新策略和新方向。

參考文獻：

[1] TSIVGOULIS G， KATSANOS A H， ARTHUR A， et al. Endovascular vs medical management of acute ischemic stroke[J]. Neurology，2016， 86（24）：2315-2316.

[2] GHAJAR C M， BLEVINS K S， HUQHES C C， et al. Mesenchymal stem cells enhance angiogenesis in mechanicallyviable prevascularized tissues via early matrix metalloproteinase upregulation[J]. Tissue Eng，2006，12（10）：2875-2888.

[3] KUMAR D， BRANCH B G， PATTILLO C B， et al. Chronic sodium nitrite therapy augments ischemia-induced angiogenesis and arteriogenesis[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（21）：7540- 7545.

[4] PASCOTTO M， LEONG-POI H， KAUFMANN B， et al. Assessment of ischemia-induced microvaacular remodeling using contraat enhanced ultrasound vascular anatomic mapping[J]. J Am Soc Lchocardiogr，2007，20（9）：1100-1108.

[5] WITTKO-SCHNEIDER I M， SCHNEIDER F T， PLATE K H. Cerebral angiogenesis during development：who is conducting the orchestra？[J]. Methods Mol Biol，2014，1135：3-20.

[6] PETRAGLIA A L， MARKY A H， WALKER C， et al. Activated protein C is neuroprotective and mediates new blood vessel formation and neurogenesis after controlled cortical impact[J]. Neurosurgery， 2010，66（1）：165-171.

[7] KRUPINSKI J， KALUZA J， KUMAR P， et al. Role of angiogenesis in patients with cerebral ischemic stroke[J]. Stroke，1994，25（9）：1794-1798.

[8] 史常永.絡(luò)病論與微循環(huán)[J].中國醫(yī)藥學(xué)報，1992，7（5）：11-14，65.

[9] 張三印，陳鋼，黃秀深，等.血管生成的中醫(yī)理論初探[J].中醫(yī)雜志， 2007，48（9）：773-775.

[10] 王宇，王治瑜.治療性血管生成與中醫(yī)藥[J].陜西中醫(yī)，2004，25（4）：379-380.

[11] SHEN J， ZHU Y， YU H， et al. Buyang Huanwu decoction increases angiopoietin-1 expression and promotes angiogenesis and functional outcome after focal cerebral ischemia[J]. J Zhejiang Univ Sci B，2014，15（3）：272-280.

[12] 劉柏炎，蔡光先，劉維，等.補陽還五湯對大鼠局灶性腦缺血后血管內(nèi)皮生長因子及其受體Flk1的影響[J].中草藥，2007，38（3）：394-397.

[13] 劉錕，李坤，董國華，等.補陽還五湯對外周血內(nèi)皮祖細胞數(shù)量和功能的影響[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，15（6）：1044-1049.

[14] 佘顏，王宇紅，邵樂，等.補陽還五湯精簡方對大鼠腦缺血后血管新生及Nrf2/HO-1信號途徑的影響[J].中國藥理學(xué)通報，2016，32（1）：123- 128.

[15] 宋蕾，王慧莉，宋世雄.補陽還五湯加味對缺血性腦卒中患者血TGF-β1、VEGF的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，19（2）：38-39.

[16] 秦保鋒，郭詠梅，朱旭瑩，等.加味補陽還五湯對缺血性腦卒中患者血清VEGF的影響[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012，26（5）：45-47.

[17] 張立，楊佳蕾，艾妮.自擬益氣活血通絡(luò)方對急性腦梗死患者血清hs-CRP、S100-β、VEGF及神經(jīng)功能影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016， 25（17）：1861-1863.

[18] 王淑英，陳奕芝，方若鳴，等.石菖蒲配伍冰片對高脂血癥大鼠內(nèi)皮素和降鈣素基因相關(guān)肽的影響[J].實用中醫(yī)藥雜志，2003，19（12）：619- 620.

[19] 王淑英，吳啟端，李翎，等.石菖蒲配伍冰片對缺血再灌注腦損傷大鼠內(nèi)皮素的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2003，14（4）：199-200.

[20] 董海燕，楊建剛，肖志強，等.4種中藥和3個方劑促血管新生作用及有效組分的研究[J].中藥材，2013，36（8）：1297-1300.

[21] 許曉玲，蔡飛，林凡，等.血府逐瘀湯促血管新生中EphB4/ephrinB2信號通路的作用研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2016，22（3）：362-364.

[22] 高冬，焦雨歡，武一曼，等.血府逐瘀湯誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細胞參與缺血區(qū)血管新生的實驗研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32（2）：224-228.

[23] 謝瑞芳，林評蘭，王瑛，等.不同配伍比例當(dāng)歸補血湯化學(xué)成分及促血管新生作用比較[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2016，23（6）：83-87.

[24] 張秋雁，朱偉，徐瑾瑜，等.丹龍醒腦方對腦缺血再灌注大鼠血管新生及對Ang-1 蛋白表達的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2016，22（1）：139-142.

[25] 張秋雁，徐瑾瑜，梁昊，等.丹龍醒腦方對腦缺血再灌注大鼠血管新生及堿性成纖維細胞生長因子表達的影響[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報，2016，22（4）：20-23.

[26] 趙外榮，范竹鳴，陳昕琳，等.基于斑馬魚和EA.hy926細胞模型評價活血化瘀方的促血管新生作用[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2016，30（1）：40-44.

[27] 周忠焱，趙外榮，范竹鳴，等.通陽活血方在內(nèi)皮細胞及斑馬魚模型上促血管新生作用及其機制的研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2015，33（12）：2868-2870.

[28] 金遠林，王海燕，邱幸凡，等.祛瘀生新法對腦梗死大鼠治療性血管新生作用及機制研究[J].中國中醫(yī)急癥，2006，15（6）：632-633，638.

[29] 常麗萍，魏聰，賈振華，等.通心絡(luò)對缺血性腦卒中大鼠微血管新生及血流灌注狀態(tài)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32（12）：1667- 1670.

[30] 王文健，傅曉東，陳偉華，等.通心絡(luò)促血管生成作用的實驗研究[J].疑難病雜志，2003，2（1）：2-4.

[31] 劉軍.通心絡(luò)對急性腦梗死大鼠血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2及腦微血管變化的影響[J].中國藥業(yè)，2015，24（24）：94-96.

[32] 楊業(yè)新，葉連珍，何剛，等.通心絡(luò)膠囊對大鼠局灶性腦梗死后微血管新生的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，28（2）：182-184.

[33] 覃仁安，張超群，余小平，等.復(fù)方丹參片對急性腦缺血大鼠藥理作用的探討[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9（9）：1092-1094.

[34] 李文玉，董斌春，王路，等.丹紅注射液對腦梗死患者外周血中血管內(nèi)皮生長因子的影響[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2014，31（3）：251-254.

[35] 趙寧，陸琳，楊萬章，等.丹參注射液對急性腦梗死大鼠腦組織VEGF表達的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013，11（5）：584-586.

[36] 譚輝，王鍵，尹婷婷，等.腦絡(luò)欣通方對腦缺血大鼠血管再生及局部腦血流量的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2015，21（22）：21-25.

[37] 衣慧，王俊超，司靜文，等.芪丹通脈片對心肌梗死大鼠缺血心肌血管新生及HIF-1α、VEGF表達的影響[J].中國中醫(yī)急癥，2013，22（5）：689-692，695.

[38] 朱盛，楊斌，劉建勛，等.祛痰化瘀通脈顆粒對急性心肌缺血大鼠血管新生的影響及機制研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（8）：2290-2293.

[39] 俞鵬，陳建東，陳曉虎.黃芪注射液對體外血管新生的影響[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，15（2）：253-256.

[40] 孟華，朱妙章，郭軍，等.中藥當(dāng)歸、川芎、丹參提取液促血管生成作用的實驗研究[J].中藥材，2006，29（6）：574-576.

[41] 張哲睿，黎晌，王佑華，等.三七及三七花總皂苷對斑馬魚模型促血管新生作用的研究[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013，27（1）：45-49.

[42] 李玲，王斌.藏紅花對大鼠心肌缺血再灌注后心肌組織中缺氧誘導(dǎo)因子-1α血管內(nèi)皮生長因子表達的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33（22）：5656-5657.

[43] 錢海兵，王毅，黃國鈞.溫郁金水提物對卒中后抑郁大鼠行為及血管新生的影響[J].時珍國醫(yī)國藥，2012，23（7）：1709-1711.

[44] 樊煉，高衛(wèi)衛(wèi)，潘立群，等.黃芪多糖修飾膠原促血管新生的實驗研究[J].江蘇中醫(yī)藥，2010，42（6）：68-70.

[45] 彭程飛，王艷春，汪潔，等.人參皂苷 Rg1 通過缺氧誘導(dǎo)因子1α促進血管內(nèi)皮生長因子旁分泌[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2014，14（4）：617- 620.

[46] 魏英，余麗梅，王鈺瑩，等.人參總皂苷促進血管新生改善急性心肌梗死大鼠心功能[J].中國藥理學(xué)通報，2016，32（4）：559-564.

[47] 王碩，馮怡，王源，等.洋川芎內(nèi)酯I通過PIGF通路誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞血管生成[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2011，18（3）：211-214.

[48] 陶星，童沐，劉雯，等.川芎嗪對雞胚絨毛尿囊膜血管生成影響的實驗研究[J].山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，13（1）：25-27.

[49] 徐杰，范維琥.丹參多酚酸鹽對人血管內(nèi)皮細胞遷移的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2003，1（3）：211-214.

[50] XU W， YANG J， WU L M. Cardio protective effects of tanshinone ⅡA on myocardial ischemia injury in rats[J]. Pharmazie，2009， 64（5）：332-337.

[51] 陳衡霞，許立，許波華.丹酚酸B對心肌缺血大鼠缺血心肌血管新生的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18（20）：180-183.

[52] 崔國禎，徐燕玲，孫安露，等.丹參素衍生物對斑馬魚促血管新生作用的研究[J].中國藥理學(xué)通報，2016，32（6）：795-800.

[53] 張大方，韓旭，李玉梅，等.川芎嗪與黃芪甲苷不同濃度配伍對血管新生的影響[J].吉林師范大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版，2016，37（2）：111-114.

（收稿日期：2016-06-17；編輯：向宇雁）