一種3-氟代丙酮酸的制備工藝

季國炎，季盛，季國堯

（紹興市東湖高科股份有限公司，浙江紹興312000）

氟化工

一種3-氟代丙酮酸的制備工藝

季國炎，季盛，季國堯

（紹興市東湖高科股份有限公司，浙江紹興312000）

設(shè)計了一種合成3-氟代丙酮酸的方法，以草酸二乙酯、氟代乙酸乙酯為原料，以NaH為強堿催化劑，發(fā)生Claisen酯縮合反應(yīng)，產(chǎn)物在濃鹽酸中水解，脫羧，蒸餾得到3-氟代丙酮酸。產(chǎn)物總收率為70%以上，純度可達99%以上。

氟代乙酸乙酯；Claisen酯縮合；氟代丙酮

3-氟代丙酮酸是一種白色的晶體，結(jié)構(gòu)與丙酮酸相似，由于氟原子體積與氫原子相當(dāng)，因此在生物體細胞會誤當(dāng)成丙酮酸識別，吸收，同時又由于氟原子的化學(xué)特性，賦予了氟代丙酮酸對生物體特殊的毒理活性[1]，因此在農(nóng)藥和醫(yī)藥方面有著廣泛的嘗試和應(yīng)用[2-3]。然后關(guān)于氟代丙酮酸的合成報道較少，報道中氟代丙酮酸大多為副反應(yīng)[4]，用昂貴的催化劑[5]，原子利用率低[6]，經(jīng)濟效益差[7]。

本文以草酸二乙酯、氟代乙酸乙酯為原料，以NaH為強堿催化劑，發(fā)生Claisen酯縮合反應(yīng)，產(chǎn)物在濃鹽酸中水解[8]，脫羧，蒸餾升華得到3-氟代丙酮酸。該合成方法原料易得，操作簡便，收率較高，有很好的應(yīng)用前景。

1 實驗部分

1.1 實驗原料

四氫呋喃，草酸二乙酯均為分析純，60%氫化鈉固體，濃鹽酸均為工業(yè)級。

1.2 實驗過程

在配有機械攪拌的1 L的四口圓底燒瓶中加入600 mL四氫呋喃、60%NaH固體（40.0 g，1.00 mol）、草酸二乙酯(140.0 g，0.95 mol），在室溫下用恒壓滴液漏斗慢慢滴加氟代乙酸乙酯（100.0 g，0.94 mol），滴加完畢，升溫回流反應(yīng)6 h。在2 L的燒杯中加入甲苯400 mL，冰150.0 g，濃鹽酸88 mL，待反應(yīng)完全后，降溫到0℃，將反應(yīng)液慢慢滴加到2 L的燒杯中，淬滅過量的NaH。分液，水層用甲苯（100 mL×3）萃取，合并有機相，旋蒸，精餾得到化合物I（168.6 g，0.82 mol），收率：86.9%，GC純度：99.9%。

在配有機械攪拌的500 mL四口瓶中加入化合物I（168.6 g，0.82 mol），9 mol/L濃鹽酸溶液100 mL，加熱回流4 h，待反應(yīng)完全后，蒸餾除水，得到褐色油狀粗產(chǎn)品，用升華法精制得到白色的3-氟代丙酮酸（72.6 g，0.68 mol），收率：83.5%，HPLC純度：99.9%。

2 結(jié)果與討論

2.1 2-氟-3-氧代琥珀酸二乙酯（化合物I）的合成

2.1.1 氟代乙酸乙酯與草酸二乙酯的摩爾比的選擇

氟代乙酸乙酯與草酸二乙酯的摩爾比對化合物I收率的影響見表1。

表1 氟代乙酸乙酯與草酸二乙酯的摩爾比對化合物I收率的影響

表1的數(shù)據(jù)表明，在催化劑和一定的實驗條件下，隨著氟代乙酸乙酯與草酸二乙酯的摩爾比的不斷增加，化合物I不斷增加，當(dāng)比例在1:1時，收率最高，為86.9%。

2.1.2 反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響

反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響見表2。

表2的數(shù)據(jù)顯示，在一定投料量、相同的反應(yīng)時間的條件下，隨著反應(yīng)溫度不斷升高，收率不斷增加，當(dāng)70℃（回流溫度）時收率最好，所以在反應(yīng)時，應(yīng)把反應(yīng)溫度控制在回流溫度。

2.2 氟代丙酮酸的合成

2.2.1 鹽酸濃度對3-氟代丙酮酸收率的影響

鹽酸濃度對3-氟代丙酮酸收率的影響見表3。

表3 鹽酸濃度對3-氟代丙酮酸轉(zhuǎn)化時間的影響

表3的數(shù)據(jù)顯示，在一定投料量、相同的溫度下，隨著鹽酸濃度的增加，收率不斷增加，當(dāng)鹽酸濃度為9 mol/L，收率最高，所以在反應(yīng)時，應(yīng)把鹽酸濃度控制在9 mol/L以上。

2.2.2 酸解溫度對3-氟代丙酮酸收率的影響

酸解溫度對3-氟代丙酮酸收率的影響見表4。

表4的數(shù)據(jù)顯示，在一定投料量、相同的鹽酸濃度下，隨著酸解溫度的增加，收率不斷增加，當(dāng)酸解溫度為100℃，收率最高，所以在反應(yīng)時，應(yīng)把酸解溫度控制在100℃（回流溫度）。

表4 酸解溫度對3-氟代丙酮酸轉(zhuǎn)化時間的影響

3 結(jié)論

本實驗中，合成3-氟代丙酮酸的最佳工藝條件為：把氟代乙酸乙酯與草酸二乙酯的比例控制在1∶1左右，60%NaH固體與草酸二乙酯等當(dāng)量，反應(yīng)溫度控制在70℃。酸解過程中鹽酸的濃度控制在9 mol/L,酸解溫度控制在100℃。3-氟代丙酮酸的總收率為70%以上。該合成方法原料易得，操作方便，收率較高，有很好的應(yīng)用前景。

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Preparation Process for 3-Fluoro-pyruvate

JIGuo-yan,JISheng,JIGuo-yao
（Shaoxing Donghu Gaoke Co.,Ltd.,Shaoxing,Zhejiang 312000,China）

A method for the synthesis of 3-fluoro-pyruvate was studied，diethyl acetate and ethyl fluoroacetate as raw materials and NaH asa strong base catalyst，occurring the Claisen ester condensation reaction，then hydrolyzed and decarboxylated in concentrated hydrochloric acid，distillated to get 3-fluoro pyruvate.The total yield of was 70%or more,the purity was up to 99%or more.

ethylfluoroacetate；Claisen ester condensation；fluoroacetone

1006-4184（2017）8-0001-02

2017-05-27

季國炎（1960-），男，碩士，工程師，高級經(jīng)濟師,主要從事農(nóng)藥研發(fā)工作。E-mail:jisheng@el-ht.com。